bilobalide

Otros Nombres

(1S,4R,7R,8S,9R,11S)-9-tert-butyl-7,9-dihydroxy-3,5,12-trioxatetracyclo[6.6.0.01,11.04,8]tetradecane-2,6,13-trione(3aS,5aR,8R,8aS,9R,10aS)-8,9-Dihydroxy-9-(2-methyl-2-propanyl)dihydro-9H-furo[2,3-b]furo[3',2':2,3]cyclopenta[1,2-c]furan-2,4,7(3H,8H)-trione(5aR,8R,8aS,9R,10aS)-9-tert-Butyl-8,9-dihydroxydihydro-9H-furo[2,3-b]furo[3',2':2,3]cyclopenta[1,2-c]furan-2,4,7(3H,8H)-trione4H,5aH,9H-Furo[2,3-b]furo[3',2':2,3]cyclopenta[1,2-c]furan-2,4,7(3H,8H)-trione, 9-(1,1-dimethylethyl)dihydro-8,9-dihydroxy-, (3aS,5aR,8R,8aS,9R,10aS)-BILOBALIDBilobalide Asesquiterpene trilactone from Ginkgo bilobaterpenic trilactoneterpenoid trilactone

Sinopsis

Bilobalide: Un Artículo de Referencia Integral

1. Identidad y Carácter Químico

1.1 Nombres y Clasificación

El bilobalide es un trilactona terpénica biológicamente activa presente en Ginkgo biloba. Se clasifica como un sesquiterpenoide. Como sesquiterpenoide, posee un esqueleto de 15 carbonos. Desde un punto de vista estructural, el esqueleto molecular del bilobalide consiste en 15 átomos de carbono organizados en cuatro anillos de cinco miembros —un anillo carbonado de cinco miembros y tres anillos lactónicos de cinco miembros—, mutuamente condensados, con un grupo terbutilo (poco común en productos naturales) conectado a estos anillos.

Los ginkgólidos y el bilobalide son trilactonas terpénicas poco comunes aisladas de Ginkgo biloba que poseen propiedades farmacológicas interesantes. El bilobalide presenta una densidad estructural elevada (1,63 mcbits/Å³) y actúa como antagonista en los receptores GABA_A. La alta densidad de información del bilobalide lo distingue de otros esqueletos moleculares y podría caracterizar de manera más general el espacio químico de los productos naturales.

1.2 Biosíntesis y Origen

El bilobalide se deriva del geranilgeranil pirofosfato (GGPP), que se forma por la adición de farnesil pirofosfato (FPP) a una unidad de isopentenil pirofosfato (IPP) para formar un sesquiterpeno C15. Su ruta exacta de síntesis a partir del farnesil pirofosfato aún se desconoce, aunque el bilobalide y los ginkgólidos comparten vías biosintéticas similares, y se cree que el bilobalide se forma por degradación parcial del ginkgólido.

El árbol de ginkgo (Ginkgo biloba) se considera un fósil viviente debido a su historia de 200 millones de años bajo estasis morfológica; su resiliencia se atribuye en parte a su conjunto único de metabolitos especializados, en particular los ginkgólidos y el bilobalide, que son trilactonas terpénicas químicamente complejas. Investigadores que emplearon un enfoque de minería guiado por clústeres de genes combinado con análisis de coexpresión han revelado los pasos primarios en la biosíntesis de ginkgólidos, mostrando que cinco citocromos P450 multifuncionales con actividades catalíticas atípicas generan el grupo terbutilo y uno de los anillos lactónicos, característico de todos los terpenoides trilactónicos de G. biloba.

1.3 Fuente Natural y Distribución en la Planta

El bilobalide es un constituyente principal de los terpenoides que se encuentran en las hojas de ginkgo y también existe en cantidades menores en las raíces. El extracto estandarizado de ginkgo biloba (GBE) contiene trilactonas terpénicas —ginkgólidos A, B, C, J y bilobalide— en una concentración combinada de 5,4–6,6%, con los ginkgólidos A, B y C constituyendo juntos 2,8–3,4% y el bilobalide 2,6–3,2% del extracto, junto con una fracción flavonoide que representa 22–27% del extracto.

El árbol huésped, Ginkgo biloba, es una gimnosperma china antigua conocida comúnmente como "Bai Guo" y es el principal miembro superviviente de la familia Ginkgoaceae, que apareció hace aproximadamente 250 millones de años, lo que le otorgó el epíteto de "fósil viviente."

1.4 Formas de Dosificación y Preparaciones Comunes

El bilobalide no se comercializa típicamente de forma aislada como suplemento independiente para uso humano. En cambio, se consume como parte de extractos estandarizados de hoja entera de Ginkgo biloba. Diversas preparaciones biológicas elaboradas a partir del extracto de Ginkgo biloba como materia prima se utilizan comúnmente en medicamentos, suplementos dietéticos, aditivos alimentarios, cosméticos y bebidas funcionales. El extracto más ampliamente estudiado es EGb 761, una preparación estandarizada patentada. Los constituyentes químicos de EGb 761 se evalúan de la siguiente manera: 22–27% de glucósidos flavónicos, 2,8–3,4% de ginkgólidos A, B y C, 2,6–3,2% de bilobalide, y menos de 5 ppm de ácido ginkgólico.

Productos concentrados y parcialmente purificados elaborados a partir de constituyentes de Ginkgo biloba se han comercializado ampliamente bajo diferentes nombres comerciales, para el tratamiento y manejo de deficiencias cognitivas, otros deterioros relacionados con la edad, y muchas otras enfermedades crónicas y agudas como patologías cardiovasculares y bronquiales. Estas preparaciones se presentan en forma de tabletas estandarizadas, tinturas, cápsulas y formulaciones intravenosas (esta última en contextos clínicos regulados fuera de los EE. UU.). Las preparaciones estudiadas en investigaciones farmacocinéticas de dosis única en humanos han incluido formulaciones como la tintura Geriaforce, tabletas de extracto de planta fresca y EGb 761, con diversos excipientes.

Las hojas de ginkgo se han usado durante mucho tiempo como marcadores de libros para proteger contra insectos que dañan las páginas, como los pececillos de plata y los piojos de libro, y la actividad insecticida de las hojas, raíces y tallos de Ginkgo biloba pudo haber proporcionado una ventaja evolutiva contra la depredación para preservar el linaje de la especie del Paleoceno temprano G. adiantoides.

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Medicina Tradicional China (MTC)

Ginkgo biloba se registró por primera vez como planta medicinal en la Materia Médica china Shen Nong Ben Cao Jing hace aproximadamente 2,000 años, y en ese momento solo se reportaba el uso medicinal de las semillas. Sus semillas se han utilizado como bocadillos y materiales médicos en la Medicina Tradicional China (MTC), mientras que durante el último siglo sus extractos de hoja surgieron como fuente de un creciente comercio farmacéutico relacionado con la salud cerebral en la medicina occidental. Los investigadores han revisado el texto chino del siglo XVI, el Ben Cao Gang Mu de Li Shi-Zhen, para investigar las prescripciones antiguas de semillas de ginkgo para infecciones cutáneas.

Los extractos de Ginkgo biloba se han utilizado con fines medicinales en la MTC durante miles de años para tratar problemas circulatorios, asma, vértigo, fatiga y tinnitus. Las hojas, conocidas como "Bai Guo Ye," se usaban tradicionalmente para mejorar la circulación sanguínea, apoyar la función pulmonar y mejorar la claridad cognitiva. Textos médicos chinos antiguos, incluido el Compendio de Materia Médica, describen las hojas de ginkgo para resolver la flema, apoyar la desintoxicación y tratar afecciones respiratorias. Las hojas a menudo se preparaban como decocciones o se combinaban con otras hierbas en fórmulas diseñadas para "abrir los orificios" de la mente, una descripción tradicional para mejorar la claridad mental y la memoria.

Es importante señalar que el bilobalide como compuesto aislado era desconocido para los practicantes tradicionales — toda la tradición se refiere a preparaciones de hojas y semillas de Ginkgo biloba que contienen bilobalide junto con flavonoides, ginkgólidos y muchos otros constituyentes. La identificación del bilobalide como una entidad química discreta y la investigación de sus propiedades individuales son productos de la ciencia moderna.

2.2 Uso en Japón y Corea

En Japón y Corea, el ginkgo también ha ocupado un lugar destacado en la medicina tradicional durante siglos; los monjes japoneses cultivaban árboles de ginkgo en jardines de templos, donde eran venerados por su belleza y su percibida importancia espiritual.

2.3 Transición a la Fitomedicina Occidental

Ginkgo biloba L. es la única especie que queda del que en su momento fue un gran orden, Ginkgoales; su posición botánica extraordinaria y otras propiedades peculiares han atraído la atención de científicos de diversas disciplinas, incluyendo botánicos, entomólogos, químicos de productos naturales y farmacólogos. Se han reportado estudios clínicos sobre el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con extracto de hoja de Ginkgo biloba L. (EGb) desde la década de 1980, y se han llevado a cabo numerosos estudios clínicos durante los 30 años siguientes.

3. Constituyentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción

3.1 El Bilobalide en el Contexto del Extracto Completo

El bilobalide es uno de varios constituyentes farmacológicamente importantes del extracto estandarizado de ginkgo. El extracto también contiene ginkgólidos A, B, C y J (trilactonas diterpénicas) y una fracción flavonoide principal. El extracto estandarizado de ginkgo biloba contiene aproximadamente 24% de glucósidos flavónicos (principalmente quercetina, kaempferol e isorhamnetina) y alrededor de 6% de lactonas terpénicas como sus principales componentes activos. La investigación se ha enfocado cada vez más en el bilobalide como agente bioactivo individual con efectos diferenciables.

3.2 Antagonismo del Receptor GABA_A

Uno de los mecanismos moleculares más consistentemente caracterizados del bilobalide es su antagonismo en los canales iónicos regulados por ligandos, particularmente los receptores GABA_A. Los estudios han establecido efectos equivalentes del (−)-bilobalide y el sesquiterpeno no convulsivo (−)-jiadifenolide sobre las corrientes inhibitorias independientes del potencial de acción en las sinapsis GABAérgicas, utilizando (+)-bilobalide como control negativo. Este antagonismo del receptor GABA_A tiene implicaciones tanto para sus propiedades neuroprotectoras como para su perfil de riesgo (ver sección de Seguridad). Se ha demostrado que el bilobalide incrementa significativamente la amplitud de los picos poblacionales hipocampales de manera dependiente de muscimol y disminuye la inhibición de pulsos pareados, en concordancia con esta acción farmacológica. Se ha demostrado que tanto el bilobalide como el ginkgólido B acortan el tiempo de sueño durante la narcosis inducida por barbital, y como constituyentes de Ginkgo biloba, igualmente activan el EEG, potencian los efectos proconvulsivos del pentilentetrazol (PTX) y desencadenan convulsiones en la epilepsia refractaria.

3.3 Preservación Mitocondrial y Síntesis de ATP

Estudios in vitro y ex vivo indican que el bilobalide tiene múltiples mecanismos de acción que pueden asociarse con la neuroprotección, incluyendo la preservación de la síntesis de ATP mitocondrial, la inhibición del daño apoptótico inducido por estaurosporina o por medio libre de suero, la supresión del deterioro de membrana inducido por hipoxia en el cerebro, y sus acciones de aumentar la expresión de la subunidad COX III de la citocromo c oxidasa codificada por el ADN mitocondrial y la subunidad ND1 de la NADH deshidrogenasa.

En modelos de isquemia, el tratamiento con bilobalide (10 mg/kg) antes de la oclusión transitoria de la arteria cerebral media (tMCAO) mejoró significativamente la capacidad respiratoria del complejo mitocondrial I cuando se midió ex vivo. Además, se utilizó la hinchazón mitocondrial inducida ex vivo por calcio para estimar la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial; los cambios inducidos por tMCAO se revirtieron completamente cuando los ratones habían recibido pretratamiento con bilobalide.

3.4 Reducción de la Liberación Excitotóxica de Glutamato

Según lo medido por microdiálisis en el cuerpo estriado isquémico, la perfusión local con bilobalide (10 µM) redujo la liberación de glutamato inducida por isquemia en un 70%, mientras que los niveles de glucosa no se vieron afectados. La neuroprotección por el bilobalide involucra un mecanismo en el cual el compuesto revierte los cambios inducidos por isquemia en las mitocondrias, lo que lleva a una reducción de la liberación de glutamato.

3.5 Actividad Antioxidante y Captación de Radicales Libres

Tanto el EGb 761 como el bilobalide son protectores contra la muerte neuronal inducida por isquemia in vivo y la muerte neuronal inducida por glutamato in vitro mediante mecanismos sinérgicos que involucran antiexcitotoxicidad, inhibición de la generación de radicales libres, captación de especies reactivas de oxígeno y regulación de la expresión de genes mitocondriales.

En modelos de astrocitos, la privación de oxígeno y glucosa con reoxigenación disminuyó la expresión de la superóxido dismutasa de manganeso (MnSOD) y deterioró la función mitocondrial, lo que aumentó aún más la producción de ROS en astrocitos primarios — un efecto para el cual se estudió la capacidad del bilobalide de mitigarlo mediante la sobreexpresión de MnSOD.

3.6 Señalización Antiinflamatoria

Los estudios han demostrado que el bilobalide posee una amplia gama de actividades farmacológicas, tales como actividades neuroprotectoras, antioxidantes, antiinflamatorias, antiisquémicas y protectoras cardiovasculares. Varios estudios han reportado que el bilobalide puede interferir con ciertas enfermedades regulando la autofagia; el bilobalide inhibe la neuroinflamación inducida por LPS y promueve la autofagia.

3.7 Perfil Farmacocinético

Los estudios farmacocinéticos indicaron que el bilobalide puede tener las características de absorción rápida, buena biodisponibilidad, amplia distribución y eliminación lenta. El bilobalide es un sesquiterpeno trilactónico natural de las hojas de Ginkgo biloba que tiene buena solubilidad en agua y se utiliza ampliamente en los campos alimentario y farmacéutico.

Los datos farmacocinéticos en humanos muestran que el bilobalide tiene una biodisponibilidad de aproximadamente 70% después de la ingesta oral de una dosis de 80–120 mg de extracto de hoja de ginkgo biloba, con una vida media de aproximadamente 3 horas. En esta forma, aproximadamente 30–50% del bilobalide se excreta sin cambios en la orina.

Después de la administración oral de 30, 55 y 100 mg/kg del extracto de ginkgo EGb 761 en estudios con animales, se encontró que la farmacocinética del bilobalide y los ginkgólidos A y B era lineal respecto a la dosis, con vidas medias de 2,2, 1,7 y 2,0 horas respectivamente, y el aclaramiento varió de 24,2 a 37,6 mL/min/kg. En otro estudio farmacocinético, las biodisponibilidades medias del ginkgólido A, el ginkgólido B y el bilobalide fueron de 80%, 88% y 79%, respectivamente, con vidas medias de 4,5, 10,6 y 3,2 horas, respectivamente.

Las lactonas terpénicas son biodisponibles por vía oral y se eliminan predominantemente por la vía renal. Las cantidades de compuestos activos (lactonas terpénicas) en los productos administrados en estudios farmacocinéticos de dosis única en humanos estaban en el rango de miligramos bajos por dosis.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Neuroprotección e Isquemia Cerebral

Evidencia preclínica (en animales e in vitro) — extensa; evidencia clínica — limitada e indirecta.

Los estudios in vivo han indicado que el bilobalide administrado sistémicamente, un constituyente sesquiterpénico trilactónico de los extractos de hoja de Ginkgo biloba, puede reducir el edema cerebral producido por trietilestaño, disminuir el volumen del infarto cortical en ciertos modelos de accidente cerebrovascular y reducir la isquemia cerebral.

Las propiedades neuroprotectoras del bilobalide se probaron en un modelo de accidente cerebrovascular en ratones; después de 24 horas de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO), el bilobalide redujo las áreas de infarto en la región central (cuerpo estriado) entre un 40–50% cuando se administró a 10 mg/kg una hora antes de la MCAO. La función sensoriomotora en ratones mejoró con el bilobalide, según lo demostraron las pruebas de esquina y de chimenea.

Los investigadores concluyeron que el bilobalide es un fuerte neuroprotector in vivo a dosis que podrían utilizarse terapéuticamente en humanos, y que el mecanismo de acción evidentemente implica la reducción de la liberación de glutamato, disminuyendo así la excitotoxicidad.

En cultivos de neuronas cerebelosas de rata, la adición de bilobalide protegió de manera dependiente de la dosis contra la muerte neuronal excitotóxica inducida por glutamato, con una concentración efectiva (EC₅₀) de 5 µg/mL (12 µM) para el bilobalide y 100 µg/mL para el EGb 761.

Dado que múltiples modos de acción pueden aplicarse al bilobalide, podría ser útil en el desarrollo de terapias para trastornos que involucren isquemia cerebral y neurodegeneración. Sin embargo, debe enfatizarse que los datos de neuroprotección siguen siendo predominantemente preclínicos; faltan ensayos clínicos directos en humanos que aíslen la contribución del bilobalide, ya que los estudios en humanos normalmente utilizan el extracto EGb completo.

4.2 Función Cognitiva, Demencia y Enfermedad de Alzheimer

Evidencia clínica — controvertida y mixta; calidad de los estudios variable.

El bilobalide se estudia en el contexto del extracto completo de ginkgo (EGb 761) en ensayos clínicos en humanos sobre función cognitiva. No puede separarse de los demás componentes del extracto en estos ensayos, lo que limita las conclusiones específicas sobre el bilobalide.

Como dos componentes bioactivos importantes del extracto de Ginkgo biloba (GbE), se ha reportado que los ginkgólidos y el bilobalide muestran efectos neuroprotectores en la enfermedad de Alzheimer (EA) a través de múltiples mecanismos como antiexcitotoxicidad, actividad antiinflamatoria y actividad antioxidante.

La investigación sobre Ginkgo biloba ha estado en curso durante muchos años, mientras que el beneficio y los efectos adversos del extracto de Ginkgo biloba EGb 761 para el deterioro cognitivo y la demencia se han discutido de manera controvertida. Un metaanálisis de 2015 buscó en MEDLINE, EMBASE, Cochrane y otras bases de datos ensayos controlados aleatorizados elegibles; nueve ensayos cumplieron los criterios de inclusión, con ensayos de 22–26 semanas de duración que incluyeron 2,561 pacientes en total. Para el subgrupo de pacientes con síntomas neuropsiquiátricos, 240 mg/día de EGb 761 mejoraron la función cognitiva, las actividades de la vida diaria (AVD), la Impresión Clínica Global de Cambio (CGIC) y los síntomas neuropsiquiátricos con superioridad estadística en comparación con otros subgrupos; para el subgrupo de enfermedad de Alzheimer, los resultados principales fueron casi los mismos que en el grupo completo de pacientes, sin superioridad estadística.

Se han reportado estudios clínicos sobre el tratamiento de la EA con extracto de hoja de Ginkgo biloba L. desde la década de 1980, y se han llevado a cabo numerosos estudios clínicos durante los 30 años siguientes; sin embargo, los beneficios del EGb en el tratamiento de la EA siguen siendo controvertidos. Una revisión de 2019 concluyó que el EGb podría ser capaz de mejorar la función cognitiva en pacientes que sufren de demencia leve durante la administración a largo plazo (más de 24 semanas) y a una dosis adecuada (240 mg por día). Aunque unos pocos ensayos clínicos a gran escala disponibles sugieren que el EGb es relativamente eficaz para retrasar el avance de la demencia, varios otros ensayos mostraron resultados negativos.

El estado general de la evidencia clínica para los resultados cognitivos es, por lo tanto, mixto. Dado que el bilobalide siempre se estudia como componente del EGb 761 completo en ensayos en humanos, no es posible atribuir efectos específicos al bilobalide de forma aislada a partir de los datos clínicos disponibles.

4.3 Efectos Antiinflamatorios

Evidencia preclínica — moderada; evidencia clínica en humanos — ausente para el bilobalide aislado.

El bilobalide es un compuesto sesquiterpénico extraído de Ginkgo biloba L. que ha recibido un amplio interés debido a sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y neuroprotectoras; el bilobalide exhibe una vigorosa actividad antiinflamatoria, lo que lo presenta como un agente terapéutico potencial interesante para la osteoartritis (OA).

En un estudio de 2022 en un modelo de rata con osteoartritis postraumática, se investigó al bilobalide por sus efectos sobre los condrocitos a través de la vía de señalización AMPK/SIRT1/mTOR. Varios estudios han reportado que el bilobalide puede interferir con ciertas enfermedades regulando la autofagia. Estos hallazgos son preclínicos; no se han realizado ensayos controlados en humanos que examinen específicamente al bilobalide para afecciones inflamatorias.

4.4 Estrés Oxidativo y Protección de Astrocitos

Evidencia únicamente preclínica.

El bilobalide, un constituyente del extracto de Ginkgo biloba, es un agente neuroprotector con múltiples mecanismos de acción; los investigadores han investigado sus posibles efectos terapéuticos en el accidente cerebrovascular, examinando sus efectos en astrocitos primarios mediante el modelo de privación de oxígeno y glucosa con reoxigenación (OGD-R). Los resultados muestran que la OGD-R disminuyó la expresión de MnSOD y deterioró la función mitocondrial, lo que aumentó aún más la producción de ROS en astrocitos primarios — destacando el contexto celular en el que se estudia la actividad antioxidante mediada por el bilobalide. No existen datos directos de ensayos clínicos en humanos para este mecanismo específico.

4.5 Cardiovascular e Isquemia Cardíaca

Evidencia preclínica — limitada; evidencia clínica en humanos — ausente para el bilobalide aislado.

Entre las actividades farmacológicas documentadas del bilobalide se encuentra la actividad protectora cardiovascular. Los estudios en cardiomiocitos neonatales de rata han investigado los efectos antiisquémicos del bilobalide, incluyendo la participación de la vía de señalización del receptor del factor activador de plaquetas. Estos hallazgos son únicamente preclínicos, y el bilobalide aislado no se ha probado en ensayos clínicos cardiovasculares en humanos.

4.6 Enfermedad de Alzheimer — Patología Amiloide y Neuroinflamación

Evidencia preclínica — emergente; evidencia clínica en humanos — indirecta (solo a través de EGb 761).

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad degenerativa irreversible del sistema nervioso central con alteraciones histológicas características conocidas como placas amiloides y ovillos neurofibrilares; la agregación de placas y ovillos en el cerebro induce neurotoxicidad y disfunción sináptica, contribuyendo eventualmente a la muerte celular neuronal y a la neurodegeneración. Una revisión de 2022 indexada en PubMed propuso que se ha reportado que los ginkgólidos y el bilobalide muestran efectos neuroprotectores en la EA a través de múltiples mecanismos como antiexcitotoxicidad, actividad antiinflamatoria y actividad antioxidante.

Un estudio de biología celular de 2021 demostró que el bilobalide inhibe la inflamación y promueve la expresión de enzimas degradadoras de amiloide-β (Aβ) en astrocitos en modelos celulares de EA (PMC8528910). Estos son datos in vitro y en animales; ningún ensayo en humanos ha aislado el papel del bilobalide en la eliminación de amiloide.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con el Bilobalide

Sistema Nervioso Central: Neuroprotección contra lesiones isquémicas y excitotóxicas; modulación de la actividad de los receptores GABA_A y de glicina; soporte mitocondrial en neuronas y astrocitos; relevancia potencial para la neurodegeneración (enfermedad de Alzheimer, enfermedad cerebrovascular).
Sistema Cardiovascular: Los estudios sobre las actividades farmacológicas del bilobalide han demostrado actividades antiisquémicas y protectoras cardiovasculares.
Sistema Musculoesquelético: Efectos antiinflamatorios en modelos de cartílago y condrocitos relevantes para la osteoartritis; aún preclínico.
Sistema Inmunológico e Inflamatorio: Inhibición de la señalización neuroinflamatoria (por ejemplo, la neuroinflamación inducida por LPS); modulación de las vías de autofagia.
Defensa Antioxidante: Captación de especies reactivas de oxígeno; sobreexpresión de MnSOD; supresión de la peroxidación lipídica en tejidos neurales.

6. Dosificación y Formas Reportadas en Estudios

El bilobalide no está disponible comercialmente como suplemento puro aislado en dosis estandarizadas para el público general. Típicamente se consume como componente del extracto estandarizado de hoja de ginkgo. Las siguientes dosis son las reportadas en la literatura científica citada:

El bilobalide tiene una biodisponibilidad de aproximadamente 70% tras la ingesta oral de una dosis de 80–120 mg de extracto de hoja de ginkgo biloba.
Las revisiones clínicas sugieren que el EGb podría ser capaz de mejorar la función cognitiva en pacientes con demencia leve durante la administración a largo plazo (más de 24 semanas) y a una dosis adecuada de 240 mg por día.
En modelos de accidente cerebrovascular en ratones, el bilobalide redujo las áreas de infarto en un 40–50% cuando se administró a 10 mg/kg una hora antes de la MCAO (dosis únicamente preclínica).
La perfusión local con bilobalide a 10 µM en estudios de microdiálisis redujo la liberación de glutamato inducida por isquemia en un 70% (dosis preclínica, in vivo).
En cultivos de neuronas cerebelosas de rata, la EC₅₀ para la protección contra la muerte neuronal excitotóxica inducida por glutamato fue de 5 µg/mL (12 µM) para el bilobalide (dosis in vitro).
Las cantidades de lactonas terpénicas activas (incluido el bilobalide) en las preparaciones utilizadas en estudios farmacocinéticos en humanos estaban en el rango de miligramos bajos por dosis.

Un estudio farmacocinético en humanos de 2010 caracterizó la biodisponibilidad y la farmacocinética del bilobalide, el ginkgólido A y el ginkgólido B tras la administración de tres preparaciones diferentes de Ginkgo biloba (tintura Geriaforce, nuevas tabletas de extracto de planta fresca de Ginkgo y EGb 761) en humanos, utilizando la metodología LC-ESI-MS. Se estableció un método sensible de LC-ESI-MS con extracción en fase sólida para la determinación de bilobalide, ginkgólido A y ginkgólido B en plasma humano; la biodisponibilidad y la farmacocinética de tres preparaciones diferentes de Ginkgo biloba L. se investigaron mediante un diseño de estudio farmacocinético de dosis única.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

7.1 Riesgo de Convulsiones y Antagonismo del Receptor GABA_A

La preocupación de seguridad más científicamente respaldada específica del mecanismo del bilobalide es su interacción con los sistemas de neurotransmisores inhibitorios. Se ha demostrado que tanto el bilobalide como el ginkgólido B acortan el tiempo de sueño durante la narcosis inducida por barbital, y como constituyentes de Ginkgo biloba, igualmente activan el EEG, potencian los efectos proconvulsivos del PTX y desencadenan convulsiones en la epilepsia refractaria.

En pacientes epilépticos o en pacientes propensos a convulsiones, los médicos deben tener precaución con la administración de ginkgo, ya que la toxina del ginkgo —que se encuentra principalmente en las semillas de ginkgo, pero que también está presente en las hojas de ginkgo— podría reducir el umbral convulsivo. Esta preocupación por la toxina es distinta del bilobalide en sí mismo, pero el antagonismo del receptor GABA_A del bilobalide contribuye de manera independiente al riesgo proconvulsivo en individuos susceptibles.

7.2 Riesgo de Sangrado e Interacciones con Antiagregantes Plaquetarios/Anticoagulantes

De 2,647 prescripciones analizadas en un estudio observacional retrospectivo, 342 mostraron interacciones farmacológicas, con una tasa de prevalencia del 12.94%; cabe destacar que el extracto de Ginkgo biloba interactúa frecuentemente con antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y antiinflamatorios no esteroideos, siendo el clopidogrel y la aspirina los que presentaron las tasas de prevalencia más altas, con un 2.61% cada uno. Entre los 747 pacientes analizados por trastornos hemorrágicos, 31 (4.15%) presentaron síntomas de sangrado.

7.3 Interacciones con Enzimas CYP

Dosis de EGb superiores a las recomendadas pueden provocar una inducción débil de la 5-hidroxilación del omeprazol mediada por CYP2C19 y una inhibición débil de la 1'-hidroxilación del midazolam mediada por CYP3A4. El omeprazol fue identificado como un fármaco de interacción frecuente (2.34%) de gravedad leve en los análisis de interacciones del extracto de ginkgo.

7.4 Estado Regulatorio

Los suplementos dietéticos como el Ginkgo biloba no requieren una aprobación previa extensa por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA); en múltiples ocasiones, los suplementos nutricionales pueden contener varios ingredientes, y puede ocurrir una discrepancia entre los ingredientes etiquetados y los reales o sus cantidades.

7.5 Perfil de Toxicidad

El contacto con la semilla del ginkgo o su ingestión puede ser venenoso; puede causar una reacción alérgica cutánea grave, como la pustulosis exantemática generalizada aguda, y también convulsiones. Estos efectos se atribuyen principalmente a los ácidos ginkgólicos y a la 4-O-metilpiridoxina (ginkgotoxina) en lugar de directamente al bilobalide. Los efectos benignos del bilobalide en humanos —en contraste con los ginkgólidos— lo recomiendan como una molécula potencialmente segura en algunos contextos (como insecticida).

Una revisión exhaustiva de 2021 en Phytotherapy Research resume los avances en los estudios farmacológicos, farmacocinéticos, de toxicidad y de seguridad del bilobalide en la última década, con énfasis en sus actividades neuroprotectoras y antiinflamatorias, señalando las limitaciones de la investigación relevante y los aspectos que deberían fortalecerse en investigaciones futuras.

7.6 Interacciones con Warfarina y Anticoagulantes

El sangrado, las convulsiones y el síndrome de serotonina podrían ser consecuencias potenciales de la toxicidad del ginkgo. No existe un antídoto para el ginkgo; el tratamiento incluye la interrupción del ginkgo y el control adecuado de los síntomas según la manifestación de cada caso de intoxicación.

8. Resumen de la Fuerza de la Evidencia

Neuroprotección (isquemia/excitotoxicidad): Evidencia preclínica sólida en múltiples modelos animales e in vitro; falta evidencia clínica directa en humanos para el bilobalide aislado. Los datos en humanos se refieren únicamente a extractos completos de EGb, lo que hace imposible la atribución exclusiva al bilobalide.
Función cognitiva y demencia: La evidencia clínica para el EGb 761 es mixta y controvertida. Un metaanálisis de 2015 de nueve ECA (n = 2,561) mostró beneficios modestos en pacientes con síntomas neuropsiquiátricos a 240 mg/día durante 22–26 semanas, pero sin superioridad estadística para el subgrupo de enfermedad de Alzheimer. Se desconoce la contribución independiente del bilobalide.
Efectos antiinflamatorios: Datos preclínicos moderados en cultivos celulares y modelos animales; sin ensayos en humanos para el bilobalide aislado.
Protección cardiovascular: Hallazgos preclínicos preliminares; sin datos en humanos para el bilobalide aislado.
Actividad antioxidante: Bien caracterizada in vitro; corroboración limitada in vivo en humanos.
Antagonismo del receptor GABA_A: Establecido mecánicamente en experimentos de electrofisiología y farmacología; el riesgo proconvulsivo subyacente tiene relevancia clínica documentada para los extractos de ginkgo en general.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que bilobalide puede ayudar a apoyar.

Aprendizaje y claridad mentalCientífico
El bilobálido es un sesquiterpeno trilactónico de Ginkgo biloba y, junto con los ginkgólidos, constituye la fracción terpénica del extracto estandarizado EGb 761. Exhibe efectos neuroprotectores que incluyen la protección de la función mitocondrial, la modulación de los receptores de glutamato y actividad antiapoptótica. Se considera que su presencia es una contribuyente clave a los beneficios cognitivos del extracto estandarizado de ginkgo demostrados en ECAs.
MemoriaCientífico
El bilobálido es un trilactona sesquiterpénico que representa aproximadamente el 2.6–3.2% del extracto estandarizado de Ginkgo biloba, y contribuye a sus propiedades neuroprotectoras. Modula los receptores GABA-A, protege contra el daño neuronal inducido por isquemia y contribuye a los efectos cognitivos observados en los ensayos clínicos con EGb 761. La evidencia se deriva del contexto de los estudios realizados con el extracto estandarizado completo.
Energía mental y alertaCientífico
El bilobálido es uno de los componentes de las lactonas terpénicas del extracto de Ginkgo biloba (EGb 761) responsable de los efectos neuroprotectores y potenciadores de la cognición. Contribuye a la evidencia clínica bien establecida sobre el Ginkgo biloba en la atención y la agudeza mental.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que bilobalide puede ayudar a apoyar.

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