Isotiocianato de bencilo (BITC): una referencia integral
1. Identidad y caracterización química
Nombres químicos y estructura
El isotiocianato de bencilo (comúnmente abreviado BITC) es un miembro de la clase de compuestos organosulfurados isotiocianatos (ITC). Es un isotiocianato que se encuentra en plantas de la familia de la mostaza. Su nombre sistemático IUPAC es (isotiocianatometil)benceno; también se le conoce en la literatura y en el comercio como aceite de mostaza bencílico, α-isotiocianatotolueno, benzylsenfoel (en alemán), y por el número de registro CAS 622-78-6. Su fórmula molecular es C₈H₇NS, con un peso molecular de aproximadamente 149.2 g/mol.
Es un líquido incoloro a amarillo pálido con un punto de ebullición de 242–243 °C y un olor característico similar al berro. Al 1.0%, el olor se ha descrito como vegetal, similar a la col y el rábano, verde con un carácter terroso, sulfuroso y a moho que recuerda a las hojas de mostaza; al 0.5 ppm, el sabor es verde, vegetal, similar a la col, al kimchi, al rábano y al wasabi, y produce una fuerte sensación trigeminal de entumecimiento y aspereza en la lengua.
Precursor: glucotropaeolina
El BITC no existe en forma libre en el tejido vegetal intacto. La glucotropaeolina (glucosinolato de bencilo) es un glucosinolato que se encuentra en las verduras crucíferas, particularmente en el berro de jardín; mediante actividad enzimática, se transforma en isotiocianato de bencilo, que contribuye al sabor característico de estas brasicáceas. La glucotropaeolina se biosintetiza a partir del aminoácido fenilalanina a través de una vía de múltiples pasos. El compuesto fue reportado por primera vez en 1899, tras su aislamiento a partir de Tropaeolum majus, una especie de capuchina. Actualmente se sabe que la glucotropaeolina ocurre ampliamente en otras familias de brasicáceas, incluidas Caricaceae, Phytolaccaceae, Resedaceae, Salvadoraceae y Tovariaceae.
2. Fuentes naturales y orígenes botánicos
Una variedad de isotiocianatos orgánicos, incluido el isotiocianato de bencilo, se presentan como metabolitos secundarios en las plantas, especialmente en especies de la familia Brassicaceae. Las fuentes clave identificadas en la literatura revisada por pares incluyen:
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Tropaeolum majus (capuchina / mastuerzo indio): La especie del orden Brassicales capuchina (Tropaeolum majus) se caracteriza especialmente por concentraciones elevadas del glucosinolato de bencilo aromático predominante (1000 mg/100 g de materia fresca). El glucosinolato de bencilo es un metabolito presente en todas las partes de la planta T. majus, especialmente en las semillas.
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Salvadora persica (miswak / árbol pilu): El principal componente antibacteriano tanto de los extractos de raíz como de los volátiles de S. persica fue el isotiocianato de bencilo.
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Carica papaya (papaya): El BITC se puede encontrar en Alliaria petiolata, en el aceite de pilu y en las semillas de papaya, donde es el principal producto de la degradación de la glucotropaeolina por la enzima mirosinasa.
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Berro de jardín (Lepidium sativum): El berro de agua es una fuente rica de gluconasturtiina (el precursor del isotiocianato de fenetilo), mientras que el berro de jardín es rico en glucotropaeolina, el precursor del isotiocianato de bencilo.
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Otras verduras crucíferas: El isotiocianato de bencilo se presenta de forma natural en las semillas de papaya, la moringa y las verduras crucíferas. También se encuentra de forma natural en el berro de agua, la capuchina, la papaya y la endivia.
Liberación enzimática a partir del tejido vegetal
Estos ITC forman parte de nuestra dieta diaria y se sintetizan en la planta a partir de glucosinolatos químicamente poco reactivos (β-tioglucósido-N-hidroxisulfatos) mediante una conversión enzimática que involucra a las enzimas mirosinasa. Cuando los tejidos vegetales se dañan, la enzima endógena mirosinasa (tioglucósido hidrolasa, EC 3.2.3.1), almacenada en los granos de mirosinasa de las células mirosínicas, se libera y se combina con los glucosinolatos para producir compuestos biológicamente activos, como nitrilos, tiocianatos, isotiocianatos, epitionitrilos y oxazolidina-2-tionas. Durante la cocción de las verduras crucíferas, la actividad de la mirosinasa y las proteínas específicas asociadas suelen destruirse a menos que se respeten tiempos de cocción estrictos; a pesar de la destrucción térmica de la actividad de la mirosinasa vegetal, el consumo de verduras Brassica cocidas aún da lugar a la formación de isotiocianatos y nitrilos bioactivos, que surgen del metabolismo de los glucosinolatos por parte de la microbiota intestinal humana.
Datos de ingesta dietética
Según el Estudio Prospectivo Europeo sobre Cáncer y Nutrición (EPIC, por sus siglas en inglés), el consumo promedio de glucosinolatos aromáticos como el glucosinolato de bencilo varía entre los países europeos: de 1.4 mg/día (hombres) a 0.74 mg/día (mujeres) en la población alemana, y de 4.46 mg/día (hombres) a 4.06 mg/día (mujeres) en la población española, lo que sugiere una ingesta regular, aunque de magnitud variable, de especies del orden Brassicales.
3. Uso tradicional e histórico
Salvadora persica (miswak) en las tradiciones islámicas y del este de África
En todo el mundo, se han utilizado 182 especies de plantas como fuente de palillos masticables, de las cuales las raíces del arbusto Salvadora persica son las más comunes; su uso sigue siendo generalizado en muchas partes del mundo, desde el este de África hasta el subcontinente asiático. Los palillos elaborados a partir de las raíces de S. persica, conocidos como palillos de miswak, se han utilizado durante siglos como método tradicional de limpieza dental. El miswak o siwak (Salvadora persica) es conocido desde tiempos remotos como cepillo de dientes natural para la higiene bucal; con base en la tradición heredada de la medicina profética, el uso del siwak está muy extendido en los países islámicos. Además de la eliminación mecánica de la placa dental y la estimulación del tejido gingival, informes tempranos indicaron que la raíz de S. persica ejerce actividad antimicrobiana. Actualmente está establecido que el BITC es el principal componente con actividad antimicrobiana responsable de estas propiedades.
Tropaeolum majus (capuchina) en la medicina herbal europea
Tropaeolum majus L., una planta herbácea comúnmente conocida como capuchina, pertenece a la familia Tropaeolaceae y es originaria de Perú; se introdujo por primera vez en Europa en el siglo XVI y luego se extendió a otras partes del mundo, incluidos países endémicos de malaria como Angola, Ruanda y Vietnam. T. majus fue seleccionada como candidata potencial para el desarrollo de fármacos antimicrobianos no solo por su amplia distribución, sino también por sus usos tradicionales contra infecciones bacterianas como la bronquitis, la sinusitis y las infecciones del tracto urinario, así como por sus actividades antifúngicas y antivirales. Una combinación de BITC, isotiocianato de alilo (AITC) e isotiocianato de feniletilo (PEITC) constituye los principios activos de ANGOCIN® Anti-Infekt N (Angocin; comprimidos recubiertos con película, Repha GmbH, Langenhagen, Alemania), un tratamiento para el manejo de enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio y urinario.
Semillas de papaya en la medicina tropical tradicional
Las semillas de papaya (Carica papaya) tienen una larga historia de uso en muchas regiones tropicales como remedio tradicional antihelmíntico y digestivo. El BITC fue identificado científicamente como el componente antihelmíntico principal o único en los extractos de semillas de papaya (Kermanshai et al., 2001, Phytochemistry 57:427–435). El isotiocianato de bencilo, el principal producto de degradación del glucosinolato de bencilo, está presente en todas las partes de Tropaeolum majus L. y tiene actividades antibacterianas y antiparasitarias.
4. Compuestos activos clave y mecanismos de acción
Reactividad química
Una vez formados, los ITC reaccionan fácilmente con los grupos tiol y amina presentes en las biomoléculas; son capaces de modificar y, por lo tanto, regular proteínas y enzimas clave, lo que da lugar a respuestas celulares generalizadas, incluida la expresión de enzimas de fase II. Este carácter electrofílico —el grupo funcional isotiocianato (–N=C=S)— es fundamental para casi todas las actividades biológicas conocidas del BITC.
Inducción de enzimas de detoxificación de fase II (vía Nrf2/Keap1)
Los isotiocianatos son inductores potentes de las enzimas de fase II in vitro, y se ha demostrado que aumentan el metabolismo y la detoxificación de carcinógenos químicos in vitro y en modelos animales. Los productos de hidrólisis de los glucosinolatos, especialmente los isotiocianatos, son inductores potentes de las enzimas de detoxificación de fase II y, en consecuencia, confieren protección frente al estrés oxidativo y la inflamación crónica. Los prooxidantes o electrófilos, incluido el BITC, pueden interactuar directamente con residuos de cisteína presentes en Keap1, estimulando así la disociación de Nrf2; ambos eventos pueden facilitar la translocación nuclear de Nrf2, el cual se asocia posteriormente con la pequeña proteína Maf, formando un heterodímero que se une al elemento de respuesta antioxidante (ARE) o al elemento de respuesta a electrófilos (EpRE) para estimular las enzimas de detoxificación de fase II o las enzimas antioxidantes.
Específicamente en el caso del BITC, este induce enzimas de fase II, aumentando los niveles de hemo oxigenasa 1 (HO-1), glutatión y glutamato cisteína ligasa; también disminuye los niveles de ROS, la activación de NF-κB, la adhesión de monocitos y la expresión de ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina.
Generación de especies reactivas de oxígeno y efectos mitocondriales
La apoptosis inducida por BITC en células humanas de cáncer de mama se inicia por especies reactivas de oxígeno (ROS) debido a la inhibición del complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial. Estudios previos han demostrado que el BITC produce una gran cantidad de especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares y aumenta la liberación intracelular de Ca²⁺ desde el retículo endoplasmático (RE), lo que conduce a la activación del mecanismo apoptótico en las células tumorales.
Detención del ciclo celular y apoptosis
El BITC ejerce eficacia anticancerígena mediante la modulación de diversas vías de señalización implicadas en la apoptosis, la proliferación celular, la detención del ciclo celular, la metástasis, la angiogénesis y la autofagia. La detención en G2/M mediada por BITC se asoció con la regulación al alza del inhibidor de cinasas dependientes de ciclina p21(Waf1/Cip1) y la activación de la cinasa de punto de control 2, mientras que la expresión de otras proteínas reguladoras de G2/M, incluidas la ciclina B1, Cdc2 y la fosfatasa de división celular 25C (Cdc25C), se redujo en un 19, 51 y 70%, respectivamente, en comparación con el control.
Inhibición de NF-κB
El BITC provoca la detención del ciclo celular en la fase G2/M, la generación de especies reactivas de oxígeno y el agotamiento del glutatión; la actividad de Akt y la activación transcripcional de NF-κB se suprimieron, mientras que la proteína cinasa activada por mitógenos y la proteína activadora 1 (AP-1) se activaron.
Mecanismos antimicrobianos
La propiedad antibacteriana del isotiocianato de bencilo se debe a su estructura química, ya que posee propiedades tanto lipofílicas como electrofílicas que le permiten penetrar la membrana externa bacteriana y alterar la capacidad de las bacterias para mantener la integridad celular. La respuesta transcriptómica de C. jejuni al isotiocianato de bencilo mostró una regulación al alza de los genes de respuesta al choque térmico y un impacto en el metabolismo energético; este estudio demuestra que la exposición al BITC provoca una respuesta de choque térmico y una respuesta de estrés oxidativo, e indujo la expresión de genes implicados en la producción de energía y el transporte de electrones.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Quimioprevención del cáncer y actividad anticancerígena
Panorama general y base de evidencia
El BITC es uno de los isotiocianatos comunes presentes en verduras crucíferas como el brócoli, la col y el berro; los estudios preclínicos reportan su eficacia en la prevención y el tratamiento de varios tipos de cáncer; una revisión tuvo como objetivo reportar y discutir los hallazgos sobre las actividades anticancerígenas del BITC y sus modos de acción contra 14 tipos de cáncer. Un total de 75 publicaciones sobre las propiedades anticancerígenas del BITC se incluyeron en una revisión sistemática, y los autores concluyeron que se necesitan más estudios para validar su eficacia en humanos con miras a su mayor desarrollo y traducción en profilaxis o terapia. La evidencia hasta la fecha es predominantemente preclínica (modelos in vitro y animales); no se han identificado en la literatura disponible ensayos clínicos humanos completos a gran escala que evalúen específicamente la monoterapia con BITC para desenlaces oncológicos.
Cáncer de páncreas
Se ha demostrado que el BITC inhibe el cáncer de páncreas inducido químicamente en animales de experimentación; en un estudio, el tratamiento con BITC (10 µmol/L) causó una fosforilación marcada de H2A.x (2.6 veces) y daño permanente en las células humanas de cáncer de páncreas Capan-2. En 2006, se informó que los isotiocianatos, incluido el isotiocianato de bencilo, protegían contra la carcinogénesis pancreática in vitro. Estos hallazgos son exclusivamente preclínicos.
Cáncer de mama
El BITC, descrito como un agente quimiopreventivo dietético contra el cáncer, provoca apoptosis en las células humanas de cáncer de mama MDA-MB-231 y MCF-7, aunque el mecanismo de muerte celular no se comprendía completamente en el momento de dicho estudio. El tratamiento con BITC inhibe el complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial en las células de cáncer de mama, desencadenando la generación de ROS, que actúan en sentido ascendente respecto a la activación de JNK y p38 MAPK y a la translocación mitocondrial (activación) de Bax en la apoptosis inducida por BITC. Todos los estudios son in vitro o en modelos animales.
Cáncer de pulmón
El BITC inhibió el crecimiento de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) humano resistentes a gefitinib, induciendo apoptosis de manera dependiente de la dosis y activando la caspasa-3, sin efectos sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico ni sobre la expresión de la proteína de resistencia a múltiples fármacos. Estos resultados demostraron que el BITC superó la resistencia a gefitinib en células de cáncer de pulmón. Este es un hallazgo exclusivamente in vitro.
Cáncer oral
El BITC es un compuesto derivado de verduras crucíferas con propiedades anticancerígenas en células cancerosas humanas; en células de cáncer oral (OC2), el BITC inhibió el crecimiento, promovió la detención en fase G2/M y desencadenó apoptosis con una toxicidad mínima para las células normales. El BITC produjo rápidamente especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico, desencadenando daño oxidativo al ADN; el BITC disminuyó eficazmente el GSH intracelular y la relación GSH/GSSG. Un estudio separado en células de cáncer oral resistentes al cisplatino (células CAR) encontró que el BITC representa un candidato prometedor como tratamiento adyuvante en el cáncer oral, y podría ser un agente potencial para pacientes con cáncer oral resistente a fármacos en el futuro. Estos hallazgos siguen siendo preclínicos.
Cáncer de tiroides
El carcinoma anaplásico de tiroides (ATC) es el tipo más agresivo de cáncer de tiroides; el BITC es un compuesto natural que ha mostrado propiedades anticancerígenas prometedoras, y un estudio tuvo como objetivo evaluar el efecto antitumoral del BITC en el ATC, destacando las vías de señalización implicadas, mediante estudios in vitro e in vivo. Nuevamente, esto representa evidencia exclusivamente preclínica.
Melanoma
El BITC induce la detención en la fase G2/M y apoptosis en células humanas de melanoma A375.S2 a través de especies reactivas de oxígeno (ROS) y múltiples vías de señalización tanto dependientes de la mitocondria como mediadas por receptores de muerte. Este hallazgo es in vitro.
5.2 Actividad antimicrobiana
Actividad antibacteriana de amplio espectro
El BITC es un miembro de los ITC con un anillo de benceno en cara lateral y una cadena de hidrógeno corta; varios estudios han aportado evidencia de que el efecto bactericida del BITC es más fuerte que el de otros ITC frente a patógenos como cepas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Candida albicans y Aspergillus niger. En un estudio in vitro que examinó aislamientos de MRSA, el BITC a 440 µg/disco produjo zonas de inhibición (10.3 ± 0.6 mm frente a la cepa de referencia) contra todos los aislamientos de MRSA analizados, aunque la vancomicina a 30 µg/disco produjo zonas más grandes (15.7 ± 0.6 mm), lo que indica que la actividad antibacteriana del BITC frente a organismos resistentes a fármacos es real pero no supera la de los antibióticos establecidos a las concentraciones evaluadas.
Actividad frente a bacterias gramnegativas: modelo animal in vivo
El BITC exhibió una potente actividad antimicrobiana en condiciones in vitro; en un estudio comparativo en modelo murino del BITC frente al sulfato de gentamicina y el clorhidrato de ceftiofur contra la infección por Pseudomonas aeruginosa, los resultados mostraron que el BITC exhibió una actividad antimicrobiana comparable o superior y una menor infiltración de células inmunes murinas en comparación con el sulfato de gentamicina; además, el BITC no impuso toxicidad alguna a los tejidos cutáneos de la bolsa de aire. La mayoría de los estudios antibacterianos sobre el BITC se realizaron en condiciones in vitro. Este estudio in vivo en ratones es uno de los pocos estudios preclínicos en animales que evalúan la actividad antibacteriana del BITC en un modelo de infección viva.
Actividad antifúngica
El BITC ejerció efectos antifúngicos contra Aspergillus fumigatus dañando las membranas celulares, las mitocondrias, la adhesión y los biofilms de manera dependiente de la concentración; en un estudio in vivo (modelo murino), la carga fúngica y la respuesta inflamatoria, incluida la infiltración de células inflamatorias y la expresión de citocinas proinflamatorias, se redujeron en la queratitis por A. fumigatus tratada con BITC. Esto representa evidencia preclínica en animales.
Actividad frente a Campylobacter jejuni
El consumo de oxígeno se vio progresivamente afectado por el tratamiento con isotiocianato de bencilo, según reveló la respirometría de alta resolución, mientras que el contenido de ATP aumentó poco después de la exposición al isotiocianato de bencilo, lo que sugiere un cambio en el balance del metabolismo energético en C. jejuni. Esta es evidencia in vitro/mecanística.
5.3 Infecciones del tracto respiratorio y urinario: evidencia clínica en humanos
La aplicación clínicamente más desarrollada del BITC en humanos es como parte del producto herbal combinado estandarizado ANGOCIN® Anti-Infekt N (Repha GmbH, Alemania), en el que se combinan la capuchina (T. majus) y el rábano picante (Armoracia rusticana). Angocin contiene raíz de rábano picante (80 mg) y capuchina (200 mg), con proporciones respectivas de ITC de PEITC (12%), AITC (38%) y BITC (50%); el AITC y el PEITC provienen de la raíz de rábano picante, mientras que la capuchina es una fuente rica en BITC.
Combinados en el producto medicinal ANGOCIN® Anti-Infekt N, los dos componentes naturales demostraron efectos prometedores contra la bronquitis aguda; un estudio de fase IV, aleatorizado, de dos brazos, controlado con placebo y doble ciego, reveló el efecto favorecedor de la curación de los dos componentes vegetales en un estudio que incluyó a 384 pacientes, con 195 en el grupo de tratamiento y 189 en el grupo placebo, utilizando la "puntuación de gravedad de la bronquitis" (BSS) como criterio de valoración principal.
Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo demostró la eficacia y seguridad del producto medicinal herbal Angocin Anti-Infekt N en el tratamiento profiláctico de las infecciones urinarias crónicas recurrentes. En la capuchina, el isotiocianato de bencilo es el aceite de mostaza correspondiente. La eficacia de esta sustancia para reducir la inflamación se ha establecido tanto in vitro como en numerosos ensayos clínicos, principalmente debido a la presencia de ITC.
Limitación: Dado que el BITC se combina con AITC y PEITC en ANGOCIN®, la evidencia clínica en humanos no puede atribuirse exclusivamente al BITC. No se ha identificado en la literatura revisada por pares disponible ningún ensayo clínico en humanos que aísle al BITC como agente único para el tratamiento de infecciones.
5.4 Salud metabólica: efectos antidiabéticos y antiobesidad
Solo unos pocos estudios han vinculado a los isotiocianatos con la prevención de la diabetes tipo 2 (DT2); se demostró que la suplementación con sulforafano proveniente de brotes de brócoli reducía la insulina, los marcadores inflamatorios y los niveles de LDL en pacientes con DT2, aunque los mecanismos subyacentes a estos efectos no están claros. También se demostró que los extractos de Moringa ricos en 4(α-L-ramnosiloxi)-isotiocianato de bencilo (un análogo del BITC) presentaban propiedades antiobesidad y antidiabéticas, aumentando la señalización y la sensibilidad a la insulina. Un estudio publicado mostró el efecto restrictivo del BITC sobre la obesidad, el hígado graso y la resistencia a la insulina en modelos murinos de obesidad inducida por dieta. La evidencia específica sobre el BITC en esta área se limita actualmente a estudios celulares in vitro y modelos animales; no se identificaron ensayos completos en humanos para estos desenlaces.
5.5 Actividad antiparasitaria
El BITC, el principal producto de degradación del glucosinolato de bencilo, está presente en todas las partes de Tropaeolum majus L. y tiene actividades antibacterianas y antiparasitarias; hasta la fecha, no existe información sobre los efectos del BITC específicamente contra la malaria. Un estudio de 2024 publicado en Molecules evaluó la actividad antimalárica del BITC frente a cultivos de Plasmodium falciparum in vitro. Los investigadores utilizaron citometría de flujo para calcular el porcentaje de inhibición del crecimiento frente a cultivos no sincronizados de la cepa 3D7-GFP de P. falciparum, sensible a la cloroquina, validando extractos con al menos un 70% de inhibición del crecimiento mediante estimación de la CI50 frente a cultivos tanto de 3D7-GFP como de Dd2 (cepa resistente a la cloroquina). Se trata de un estudio in vitro en etapa temprana.
5.6 Salud dental y bucal
El uso tradicional, largamente establecido, del miswak (Salvadora persica) como ayuda para la higiene dental cuenta ahora con una base científica en el BITC como principal compuesto activo. Además de la eliminación mecánica de la placa dental y la estimulación del tejido gingival, hubo informes tempranos que indicaban que la raíz de S. persica ejerce actividad antimicrobiana. La identificación del BITC como el principal componente antimicrobiano activo fue confirmada mediante estudios de cromatografía de gases-espectrometría de masas (Sofrata et al., 2011, PLOS ONE). Existen datos clínicos que comparan el miswak con el cepillado dental estándar en la literatura sobre higiene bucal, pero estos se atribuyen a la preparación completa de la planta y no al BITC aislado.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el BITC
- Gastrointestinal / hepático: Inducción de enzimas de fase II a través de Nrf2 en células intestinales y hepáticas; estudiado en modelos animales de quimioprevención del cáncer.
- Sistemas inmunológico e inflamatorio: Reducción de la activación de NF-κB, de la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) y de la adhesión de monocitos.
- Oncología / biología del cáncer: Actividad preclínica documentada en tipos celulares de páncreas, mama, pulmón, cavidad oral, tiroides y melanoma, mediante mecanismos de apoptosis, detención del ciclo celular, antiangiogénesis y antimetástasis.
- Microbiología / enfermedades infecciosas: Actividad in vitro documentada y actividad in vivo limitada frente a bacterias grampositivas (MRSA), bacterias gramnegativas, hongos y parásitos. Uso clínico en humanos en combinación con otros ITC para infecciones respiratorias y urinarias.
- Salud bucal: Papel fundamental en la actividad antimicrobiana de los palillos masticables de Salvadora persica (miswak).
- Endocrino / metabólico: Evidencia preliminar en modelos animales sobre efectos en la obesidad, el hígado graso y la resistencia a la insulina. Evidencia in vitro de reducción de la expresión de genes gluconeogénicos en células humanas.
- Cardiovascular: Estudios han investigado la protección conferida por el BITC (junto con el sulforafano y el PEITC) frente a la adhesión de leucocitos al endotelio vascular inducida por LDL oxidada.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en la literatura
No existe una monografía de dosis oficial específica para el BITC aislado como suplemento dietético. Las dosis siguientes se han extraído directamente de estudios específicos, tal como fueron reportadas.
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Estudios celulares in vitro: Las concentraciones empleadas varían ampliamente; el BITC a 10 µmol/L causó una fosforilación marcada de H2A.x y daño permanente al ADN en células humanas de cáncer de páncreas Capan-2. El BITC a una concentración de 200 µM logró reducir significativamente la expresión de BCL-2 y aumentar la expresión de BAX en células de carcinoma anaplásico de tiroides.
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DL50 in vivo (preclínico): Se ha demostrado que el BITC es un potente agente antibacteriano de amplio espectro, y su DL50 aguda se determinó en 400 mg/kg a las 24 h y 350 mg/kg a las 48 h, respectivamente, en ratones machos Swiss Webster.
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ANGOCIN® Anti-Infekt N (producto combinado autorizado para uso en humanos): Un comprimido de ANGOCIN contiene 200 mg de capuchina y 80 mg de polvo de rábano picante. La proporción fija de liberación de los ITC activos en el producto final es BITC: AITC: PEITC de 50%: 37.9%: 12.1% (v/v). Este producto es una preparación combinada, por lo que la dosis de BITC solo por comprimido no se indica de forma independiente.
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Estudio de intervención con capuchina y microbiota intestinal humana: El BITC proveniente de la capuchina (Tropaeolum majus) se utiliza para el tratamiento de infecciones de las vías urinarias de drenaje y del tracto respiratorio superior; en un estudio, se examinó una intervención de 14 días con capuchina (3 g diarios, N = 30 mujeres sanas) en cuanto a su impacto sobre la composición normal de la microbiota intestinal.
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Mediciones farmacocinéticas en orina humana: Muestras de orina de cinco individuos sanos, tras el consumo de raíz de rábano picante y capuchina en proporciones equivalentes a las presentes en Angocin, mostraron concentraciones de BITC de entre 2.75 y 487.62 nM. Este amplio rango refleja la variabilidad interindividual en la absorción y el metabolismo.
8. Metabolismo y farmacocinética
Se formó el conjugado de cisteína correspondiente cuando los conjugados de glutatión (GSH) o cisteinilglicina del isotiocianato de bencilo se incubaron con homogenados de hígado o riñón de rata; cuando el conjugado de cisteína del isotiocianato de bencilo se incubó de manera similar en presencia de acetil-CoA, se formó el correspondiente conjugado de N-acetilcisteína (ácido mercaptúrico). El ácido mercaptúrico se excretó en la orina de ratas a las que se administró isotiocianato de bencilo o sus conjugados de GSH, cisteinilglicina o cisteína. Una dosis oral del conjugado de cisteína de [¹⁴C]isotiocianato de bencilo se absorbió y excretó rápidamente en ratas y perros; después de 3 días, las ratas habían excretado un promedio de 92.4% y 5.6% de la dosis en la orina y en las heces, respectivamente, y los perros habían excretado un promedio de 86.3% y 13.2%, respectivamente.
En humanos, la mayoría de los productos de degradación de glucosinolatos biológicamente activos se eliminan a través de la orina como derivados de ácido mercaptúrico, con una fracción menor exhalada en forma de ITC y nitrilos volátiles. Los ITC podrían unirse a las proteínas de forma parcial o irreversible, lo que podría reducir la biodisponibilidad de los glucosinolatos cuando se consumen junto con alimentos ricos en proteínas. La estructura química del glucosinolato de bencilo presente en la capuchina y del BITC correspondiente se ha caracterizado analíticamente, y se ha demostrado en detalle el metabolismo a través de la vía del ácido mercaptúrico en seres humanos.
9. Consideraciones de seguridad e interacciones
Propiedades irritantes generales
El BITC es muy irritante para los tejidos en su forma aislada y concentrada. A las dosis obtenidas a partir del consumo dietético de verduras crucíferas, esto representa una preocupación práctica mínima, pero es de gran relevancia en preparaciones concentradas o en la exposición ocupacional al compuesto puro.
Toxicidad en la vejiga urinaria (preclínica)
Una señal de seguridad preclínica importante concierne al tracto urinario. Se sabe que el isotiocianato de alilo (AITC) es débilmente carcinogénico, mientras que se ha sugerido que el isotiocianato de bencilo (BITC) ejerce carcinogenicidad hacia la vejiga urinaria de la rata. En estudios de instilación intravesical en ratas, el BITC causó un daño tóxico más profundo que el AITC; entre los metabolitos del BITC, la citotoxicidad fue evidente con los conjugados intermedios de glutatión o cisteinilglicina, mientras que el ácido mercaptúrico, considerado el principal metabolito urinario final, ejerció poco efecto. Esta toxicidad se demostró mediante instilación intravesical directa en modelos de roedores a 2.8 mg/kg de peso corporal, una vía y dosis no representativas de la exposición dietética u oral suplementaria normal; sin embargo, el hallazgo ha llevado a los investigadores a señalar la necesidad de precaución en concentraciones suprafisiológicas.
Citotoxicidad renal (in vitro)
En estudios que utilizaron una línea celular tubular proximal renal normal (LLC-PK1 de cerdo), el BITC aumentó la muerte celular con un valor de CI₅₀ de aproximadamente 7 µM, mientras que el efecto citotóxico del BITC-NAC (su metabolito de ácido mercaptúrico) fue cinco veces más débil; se observó necrosis significativa acompañada de estrés oxidativo; y en presencia de 5 mM de glutatión (nivel comparable al fisiológico), la citotoxicidad tanto del BITC-NAC como del BITC se redujo significativamente. Este hallazgo sugiere que el estado del glutatión podría modular la citotoxicidad del BITC in vivo.
Unión a proteínas e interacciones con la biodisponibilidad
Los ITC podrían unirse a las proteínas de forma parcial o irreversible, lo que podría reducir la biodisponibilidad de los glucosinolatos cuando se consumen junto con alimentos ricos en proteínas. Se trata de una interacción farmacocinética relevante para escenarios de ingesta dietética.
Microbiota intestinal
A pesar de la destrucción térmica de la actividad de la mirosinasa vegetal durante la cocción, el consumo de verduras Brassica cocidas aún da lugar a la formación de isotiocianatos y nitrilos bioactivos, que surgen del metabolismo de los glucosinolatos por parte de la microbiota intestinal humana. Esto implica que la composición de la comunidad microbiana podría afectar la cantidad de BITC biodisponible a partir de fuentes dietéticas, y que el BITC, a su vez, podría influir en el microbioma intestinal, aunque los datos clínicos específicos sobre esta interacción requieren más investigación.
Interacción con la glucosamina (bioquímica)
El BITC, que posee actividad antitumoral como agente alquilante, reacciona con la D-glucosamina (comúnmente empleada en tratamientos orales contra la osteoartritis y la inflamación); los resultados químicos sugieren que los tratamientos clínicos con D-glucosamina podrían reducir los efectos beneficiosos asociados con dietas basadas en alimentos ricos en glucosinolatos. Se trata de una interacción potencial caracterizada bioquímicamente, pero que no ha sido confirmada en estudios farmacocinéticos en humanos.
Tolerancia y seguridad en productos autorizados para uso en humanos
Los dos ensayos clínicos más recientes que investigaron la eficacia y seguridad de la terapia con ANGOCIN® en la rinosinusitis aguda y la bronquitis aguda demostraron que el producto es seguro y bien tolerado. Estos hallazgos son específicos del producto combinado autorizado, y no del BITC aislado.
Referencias