Artesunato: Una referencia integral
1. Identidad: Nombre químico, fuente natural y formas comunes
Identidad química y botánica
El artesunato es una molécula pequeña, un derivado hidrofílico de la artemisinina — una lactona sesquiterpénica trioxánica con puente peróxido. Es un derivado de la artemisinina; la artemisinina en sí se extrae de la planta Artemisia annua. El artesunato corresponde al compuesto hemisuccinato de dihidroartemisinina y sus sales, especialmente su sal sódica. También conocido como dihidroartemisinina-12-α-succinato, el artesunato es un compuesto antimalárico potente y semisintético derivado de su compuesto original, la artemisinina, mediante una reacción de dos pasos que involucra reducción y esterificación utilizando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) y anhídrido succínico, respectivamente.
El artesunato tiene una fórmula química de C24H39O8 y un peso molecular de 455.56 g/mol. Su número CAS es 88495-63-0 (para la forma de ácido libre). El compuesto original, la artemisinina, es un sesquiterpeno altamente oxigenado que contiene una estructura de anillo 1,2,4-trioxano única, responsable de la actividad antimalárica de este producto natural. El farmacóforo esencial de endoperóxido es común a la artemisinina y a todos sus derivados; el grupo en la posición C-10 es único para cada derivado individual y determina su solubilidad en agua y en lípidos, y por lo tanto algunas de sus propiedades farmacocinéticas.
El artesunato es un derivado hidrosoluble de la artemisinina, lo que lo distingue del artemeter lipofílico y otros derivados. El artesunato tiene la ventaja de un grupo hidrofílico sobre otras artemisininas, lo que lo convierte en un fármaco más potente.
Fuente natural: Artemisia annua
Artemisia annua L. es una de las famosas medicinas tradicionales chinas conocida comúnmente como "Qing Hao". Se ha utilizado en China durante más de 2,000 años para tratar muchos trastornos. La artemisinina de origen natural generalmente se extrae de hojas secas de A. annua, también conocida como ajenjo dulce, una planta de la familia Asteraceae. Originaria de las regiones templadas de Asia, particularmente China, actualmente se cultiva en todo el mundo por sus usos medicinales. El contenido de artemisinina varía según la especie y la parte de la planta, pero generalmente es inferior al 2%, con las hojas presentando la mayor concentración.
Se ha extraído una gran variedad de compuestos de A. annua, como sesquiterpenoides, flavonoides, cumarinas, lípidos, fenólicos, purinas, esteroides, triterpenoides, alifáticos y artemisinina. El artesunato en sí no se encuentra preformado en la planta; se produce de manera semisintética a partir de artemisinina extraída. Al extraer de la planta, el rendimiento de artemisinina es muy bajo, de ahí la necesidad de vías sintéticas o semisintéticas para su producción a escala industrial.
Formas y preparaciones comunes
El artesunato es un derivado semisintético de la artemisinina cuya solubilidad en agua facilita la absorción y proporciona una ventaja sobre otras artemisininas, ya que puede formularse como preparaciones orales, rectales, intramusculares e intravenosas. Estos compuestos derivados químicamente se han formulado para su administración oral, rectal y parenteral como fármaco. Para la administración parenteral de estos derivados, se utilizan ampliamente las sales sódicas de artesunato.
- Inyección intravenosa (IV): La formulación principal para la malaria grave, administrada en bolo lento. El artesunato, un derivado de la artemisinina, es altamente eficaz en el tratamiento de la malaria grave ya que es el único derivado de la artemisinina que puede administrarse por vía intravenosa.
- Inyección intramuscular (IM): Se utiliza cuando el acceso IV no es posible; el hemisuccinato de artesunato, hidrosoluble, puede administrarse por vía intravenosa y se absorbe de manera confiable y rápida tras la inyección intramuscular.
- Tabletas orales: Se utilizan para la malaria no complicada y en investigaciones clínicas de otras afecciones, incluidos ensayos oncológicos donde se han estudiado dosis de 200 mg/día.
- Supositorios rectales: Se utilizan particularmente para el tratamiento previo a la derivación en entornos de campo con recursos limitados; se han estudiado formulaciones de dosis como supositorios de 50 mg y 200 mg.
El artesunato es el único análogo de artemisinina que puede administrarse por vía intravenosa, y las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomiendan el artesunato intravenoso como terapia de primera línea para la malaria grave.
2. Uso tradicional e histórico
Medicina herbal china antigua
La hierba Artemisia annua se ha utilizado durante muchos siglos en la medicina tradicional china como tratamiento para la fiebre y la malaria. El uso medicinal de la hierba china qinghao aparece en varios textos estándar de la Materia Médica china como tratamiento para enfermedades febriles. La hierba se recomendaba específicamente para las fiebres en el Zhou Hou Bei Ji Fang (El manual de recetas para emergencias), escrito por Ge Heng y publicado en el año 341 d.C. La descripción más detallada aparece en el Compendio de Materia Médica — Ben Cao Gang Mu, compilado en 1596, y todavía se imprime en China en la actualidad.
En China, Artemisia annua se usa tradicionalmente para el tratamiento de la fiebre (especialmente la malaria) y las hemorroides. La planta se preparaba dejando en remojo o cociendo las partes aéreas frescas o secas en agua para usarla como remedio para reducir la fiebre. También se utiliza en la elaboración de coronas aromáticas, como saborizante de licores como el vermut, y como fuente de aceites esenciales para la industria del perfume.
Redescubrimiento moderno y desarrollo del artesunato
La científica china la profesora Youyou Tu y su equipo aislaron por primera vez la artemisinina en 1972 a partir de la planta Artemisia annua, conocida como "Qinghao" en la medicina herbal china durante más de dos milenios y utilizada comúnmente para tratar la fiebre. Tu y sus colegas buscaron en textos médicos chinos antiguos referencias a hierbas y recetas que pudieran haberse usado para combatir síntomas similares a los de la malaria, como fiebre, escalofríos y dolor de cabeza. Examinaron sistemáticamente textos bien documentados y revisaron más de 2,000 preparaciones de hierbas tradicionales chinas, de las cuales identificaron 380 extractos de hierbas y los probaron en ratones infectados con parásitos de la malaria.
Mediante un esfuerzo colaborativo denominado colectivamente "Proyecto 523", los chinos prepararon dihidroartemisinina (DHA), artemeter y artesunato en la década de 1970. Debido a su rápido inicio de acción, alta eficacia y baja toxicidad, el artesunato fue aprobado como nuevo fármaco antimalárico por el Ministerio de Salud chino en 1987. Fue descubierto en 1972 por Tu Youyou, quien compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015 por este descubrimiento.
El artesunato en sí es un derivado semisintético moderno; no tiene un uso tradicional separado de la planta original A. annua. Su linaje tradicional deriva enteramente del qinghao (ajenjo dulce), cuyo uso como febrífugo abarca más de dos milenios. El compuesto aislado y semisintetizado, el artesunato, representa el refinamiento farmacéutico de ese conocimiento tradicional.
3. Constituyentes clave y compuestos activos
Farmacóforo estructural
El puente 1,2,4-endoperóxido de las artemisininas es responsable de la actividad antimalárica del fármaco. Químicamente, la artemisinina es una lactona sesquiterpénica que posee la estructura 1,2,4-trioxano farmacológicamente significativa, con un puente peróxido que es activamente responsable de su mecanismo de acción. Todos los derivados, incluido el artesunato, conservan este grupo endoperóxido crítico. La artemisinina no se disuelve en aceite ni en agua; por lo tanto, para aumentar su eficacia, se utiliza como compuesto original para sus derivados semisintéticos, que se han modificado en la posición C-10 para producir dihidroartemisinina, artemeter, arteeter y artesunato.
Metabolito activo: Dihidroartemisinina (DHA)
En el organismo, tanto la artemisinina como el artesunato se convierten en dihidroartemisinina (DHA, también llamada artesol), que es la sustancia activa esquizonticida real. La artemisinina y el artesunato pueden considerarse, por lo tanto, profármacos de la dihidroartemisinina. El artesunato se hidroliza rápidamente a dihidroartemisinina, que es el metabolito esquizonticida más activo. Se metabolizan rápidamente mediante metabolismo oxidativo rápido, escisión hidrolítica y glucuronidación.
4. Mecanismos de acción
Mecanismo antimalárico: generación de radicales libres mediada por hierro
El grupo activo de la artemisinina es una lactona sesquiterpénica que contiene un puente endoperóxido cuya ruptura en presencia de hierro ferroso, mediante una reacción tipo Fenton, resulta en la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) como radicales hidroxilo, aniones superóxido y radicales libres centrados en carbono. El hierro hemo intraparasitario, adquirido como resultado de la digestión de hemoglobina por parte del parásito, reacciona con el puente endoperóxido (grupo activo) de la artemisinina y media la producción de radicales libres.
Las ROS inhiben la supervivencia de los parásitos de la malaria atacando y destruyendo lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. El artesunato induce rupturas de doble cadena en el ADN de P. falciparum de manera fisiológicamente relevante, dependiente de la dosis y del tiempo, acompañada de un aumento en el nivel intracelular de ROS en los parásitos. El manitol, un eliminador de ROS, revirtió el efecto citotóxico del artesunato y redujo el daño al ADN, y se descubrió que la modulación de los niveles de glutatión (GSH) afecta las ROS y el daño al ADN inducidos por el artesunato.
Se ha reportado que la artemisinina se acumula en lípidos neutros, induciendo daño oxidativo. La inhibición de la polimerización del hemo conduce a la acumulación de hemo, lo que también induce la generación de ROS. Este beneficio que salva vidas del artesunato para la malaria grave deriva de su capacidad rápida para matar al parásito en todas sus etapas de vida, a diferencia de la quinina, que es más lenta y específica de la etapa, afectando principalmente la etapa sanguínea madura.
Mecanismos anticancerígenos
El artesunato ejerce sus efectos anticancerígenos a través de múltiples vías, incluyendo la muerte celular programada mediada por ROS, la inducción de ferroptosis, la disfunción mitocondrial, la inhibición de la proliferación y la interrupción de redes de señalización clave como las cascadas NF-κB, STAT3 y Wnt/β-catenina. Además de la actividad antimalárica, el artesunato tiene potenciales efectos anticancerígenos; los mecanismos propuestos incluyen la inducción de apoptosis, la inhibición de la angiogénesis, la inhibición de la activación del factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α) y el daño directo al ADN.
El artesunato promueve la apoptosis celular al desencadenar la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y aumentar la expresión de la proteína proapoptótica Bim. La regulación mediada por el receptor de transferrina 1 (TFRC) de la homeostasis del hierro intracelular también desempeña un papel esencial en la diferenciación de células de LMA inducida por el artesunato.
Mecanismos inmunomoduladores
El artesunato tiene un efecto inmunomodulador sobre diversas células inmunitarias y citocinas del sistema inmunológico, pero muestra diferentes efectos reguladores en diferentes estados inmunitarios. El artesunato inhibe la respuesta inmunitaria hiperactiva en enfermedades autoinmunes, mientras que potencia el efecto de eliminación en otros estados inmunitarios. La evidencia emergente sugiere que el artesunato posee un efecto inmunomodulador durante las respuestas inmunitarias innata y adaptativa de manera dependiente del tipo celular y del contexto.
La artemisinina y sus derivados inhiben numerosas vías de señalización acopladas a receptores y, en última instancia, dan como resultado la supresión del factor de transcripción nuclear κB (NF-κB), regulando así citocinas, quimiocinas y receptores inmunitarios. El artesunato puede inhibir las células B patológicas que generan autoanticuerpos.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Malaria grave (Plasmodium falciparum)
Estatus regulatorio y solidez de la evidencia: Muy sólida; múltiples ECA de Fase III de gran tamaño; recomendación de primera línea de la OMS.
Las fuentes primarias de evidencia que respaldan la eficacia y seguridad del artesunato para el tratamiento de pacientes con malaria grave fueron dos ensayos fundamentales, multicéntricos, abiertos y de Fase 3: el Ensayo del Sudeste Asiático de Quinina y Artesunato para la Malaria (SEAQUAMAT) y el Ensayo Africano de Quinina y Artesunato para la Malaria (AQUAMAT).
SEAQUAMAT (2005): El SEAQUAMAT se realizó en Asia con 1,461 pacientes. En ambos ensayos, el artesunato se asoció con una reducción significativa y sustancial de la mortalidad en comparación con la quinina — una reducción relativa del 34.7% en las muertes en el SEAQUAMAT. El SEAQUAMAT fue un estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto que comparó el artesunato con la quinina, mostrando que el artesunato parenteral se asoció con una reducción del 35% en el riesgo de mortalidad en comparación con la quinina, y actualmente es el tratamiento recomendado por la OMS para la malaria grave y complicada en áreas de baja transmisión y en el segundo y tercer trimestre del embarazo, con casi todo el beneficio reportado en aquellos con recuentos altos de parásitos.
AQUAMAT (2010): El Ensayo Africano de Quinina y Artesunato para la Malaria (AQUAMAT) comparó el tratamiento parenteral con artesunato o quinina en niños africanos con malaria grave. Se trató de un ensayo multicéntrico y abierto realizado entre el 3 de octubre de 2005 y el 14 de julio de 2010. El AQUAMAT se llevó a cabo en África con 5,425 niños. En el AQUAMAT, el artesunato se asoció con una reducción relativa del 22.5% en las muertes en comparación con la quinina. Este gran ensayo multicéntrico demuestra que el artesunato reduce sustancialmente la mortalidad general de los niños africanos diagnosticados con malaria grave.
La tasa de mortalidad entre los pacientes tratados con quinina fue del 22% y del 10.9% en los estudios SEAQUAMAT y AQUAMAT, respectivamente; para el artesunato fue del 15% y del 8.5%, una reducción significativa del 35% y del 22.5%, respectivamente. Estos hallazgos resultaron en un cambio de la terapia antimalárica de primera línea recomendada por la OMS para la malaria grave en todos los entornos endémicos. El artesunato inyectable fue aprobado por la FDA en mayo de 2020 y se encuentra disponible comercialmente en los Estados Unidos.
En un ensayo clínico realizado en Tailandia con 113 pacientes con malaria falciparum clínicamente grave, el artesunato tuvo una tasa de mortalidad menor que la quinina (12% frente a 22%). El nivel plasmático de lactato, la puntuación en la Escala de Coma de Glasgow y el nivel de bilirrubina sérica total resultaron ser factores de riesgo independientes de muerte. Durante la terapia con artesunato, menos pacientes desarrollaron hipoglucemia que con quinina (10% frente a 28%, p = 0.03).
5.2 Malaria no complicada y terapias combinadas basadas en artemisinina (TCA)
Solidez de la evidencia: Muy sólida; las TCA son el estándar de atención de la OMS.
Las terapias combinadas basadas en artemisinina (TCA) se han convertido en el tratamiento estándar en todo el mundo para la malaria por P. falciparum, así como para la malaria causada por otras especies de Plasmodium. Dicha terapia combinada basada en artemisinina se recomienda para el tratamiento de la malaria no complicada causada por el parásito Plasmodium falciparum. El artesunato se combina comúnmente con lumefantrina, amodiaquina o sulfadoxina-pirimetamina, entre otros, en estas combinaciones.
Existe la aparición de resistencia a la artemisinina en Plasmodium falciparum, y la evidencia sugiere que se debe principalmente a mutaciones en la proteína Kelch13 de P. falciparum. El monitoreo de la resistencia, particularmente en el sudeste asiático, representa un desafío continuo de salud pública.
5.3 Aplicaciones anticancerígenas
Solidez de la evidencia: Predominantemente preclínica (in vitro y en animales); datos clínicos humanos limitados, preliminares e inconclusos. No es un tratamiento aprobado contra el cáncer.
Debido a sus propiedades anticancerígenas demostradas, el artesunato ha ganado creciente atención como candidato prometedor para aplicaciones oncológicas. Una revisión sistemática proporciona una evaluación integral del potencial terapéutico del artesunato, examinando su eficacia anticancerígena, los mecanismos moleculares subyacentes, su capacidad sinérgica y su toxicidad farmacológica.
La evidencia de estudios in vitro e in vivo confirma la amplia eficacia del artesunato contra una variedad de neoplasias malignas, incluidos cánceres hematológicos como el linfoma, la leucemia mieloide aguda y el mieloma múltiple, así como diversos tumores sólidos como los de pulmón, páncreas, colorrectal, hepatocelular, mama y ovario. Sin embargo, estos hallazgos son en gran medida preclínicos.
Cáncer colorrectal: Un ensayo unicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo asignó aleatoriamente a 23 pacientes programados para resección curativa de cáncer colorrectal confirmado por biopsia, para recibir de forma preoperatoria 14 dosis diarias de artesunato oral (200 mg) o placebo. Se observó apoptosis en >7% de las células en el 67% y el 55% de los pacientes en los grupos de artesunato y placebo, respectivamente. Durante un período de seguimiento medio de 42 meses, un solo paciente del grupo de artesunato desarrolló enfermedad recurrente, en comparación con seis pacientes del grupo placebo, aunque el tamaño de muestra pequeño limita la interpretación. Además de la evidencia preclínica en una variedad de cánceres, este ensayo aleatorizado y ciego recientemente completado en cáncer colorrectal ha proporcionado una señal positiva para futuras investigaciones clínicas. Usado en el período perioperatorio, el artesunato parece reducir la tasa de recurrencia de la enfermedad.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP): El artesunato se ha investigado clínicamente en combinación con cisplatino y vinorelbina en pacientes con CPCNP avanzado. En un estudio pequeño, tanto la tasa de control de la enfermedad como el tiempo hasta la progresión del tumor mejoraron significativamente en el grupo de artesunato y quimioterapia en comparación con el grupo de quimioterapia sola, sin diferencias significativas en la toxicidad. Este hallazgo es preliminar y debe confirmarse en ensayos controlados de mayor tamaño.
Neoplasia intraepitelial cervical (NIC): Se ha reportado que el artesunato es eficaz, seguro y bien tolerado para el tratamiento de la neoplasia intraepitelial cervical 2/3 (NIC2/3). Los ensayos clínicos de Fase I evaluaron los supositorios de artesunato como eficaces en el tratamiento de células infectadas por VPH, con efectos citotóxicos y efectos mínimos sobre las células sanas.
Potencial sinérgico: Se ha demostrado que el artesunato mejora la eficacia de agentes quimioterapéuticos convencionales como el cisplatino y la gemcitabina, además de reducir las toxicidades asociadas y superar la resistencia a los fármacos. Estos hallazgos siguen siendo, en gran medida, in vitro o en ensayos de fase temprana.
El artesunato muestra evidencia de efectos antimicrobianos, anticancerígenos, antiinflamatorios y antifibróticos en modelos preclínicos. Fuera de la malaria, los beneficios en ensayos clínicos han sido modestos, pero bien tolerados.
5.4 Enfermedades inmunológicas y autoinmunes
Solidez de la evidencia: Principalmente modelos animales preclínicos; datos en humanos muy limitados.
El artesunato exhibe una variedad de efectos farmacológicos, incluyendo propiedades antimaláricas, antivirales, antiinflamatorias, antitumorales e inmunomoduladoras. El fármaco antimalárico artesunato tiene efectos inmunosupresores sobre varias enfermedades autoinmunes, incluyendo el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide (AR) y la colitis.
Lupus eritematoso sistémico (LES): En un modelo de lupus eritematoso sistémico (LES), se descubrió que el artesunato reduce eficazmente los niveles de Tfh en el bazo de ratones con LES, aumenta los niveles de Tfr, mantiene la relación Tfr/Tfh, reduce la gravedad del LES y prolonga la supervivencia. El artesunato alivia los síntomas de la nefritis lúpica al disminuir la inflamación renal, inhibir la activación de células B y regular a la baja la principal citocina proinflamatoria MCP-1. Estos resultados provienen de modelos animales; actualmente falta evidencia clínica en humanos.
Artritis reumatoide: Los estudios han demostrado que el artesunato suprimió la producción de ROS mediante la activación de la señalización p62/Nrf2, inhibiendo así la migración y la invasión de los sinoviocitos similares a fibroblastos de pacientes con AR. El artesunato previno el desarrollo de artritis en ratones jóvenes K/BxN al inhibir la diferenciación de las células B del centro germinal y la producción de autoanticuerpos.
Enfermedad desmielinizante inflamatoria: La administración de artesunato atenuó los signos y síntomas clínicos de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) al prevenir la migración de células T patógenas hacia el sistema nervioso central. Este es un modelo animal de esclerosis múltiple; no existen datos en humanos.
5.5 Actividad antiviral
Solidez de la evidencia: Principalmente preclínica; datos clínicos muy limitados y generalmente inconclusos.
Estudios recientes han demostrado que el artesunato tiene amplias actividades biológicas más allá de la actividad antimalárica, que van desde efectos anticancerígenos, antivirales y el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunitarias hasta otras infecciones relacionadas con parásitos (por ejemplo, Schistosoma japonicum y toxoplasma) y efectos antifúngicos. Se ha demostrado actividad antiviral in vitro contra el citomegalovirus (CMV), los virus de la hepatitis B y C, y los virus del herpes, pero la traducción clínica ha sido limitada. Se ha demostrado que el fármaco antimalárico artesunato inhibe la replicación del citomegalovirus in vitro e in vivo (Antiviral Research, 2006).
5.6 Actividad antiparasitaria más allá de la malaria
El artesunato ha demostrado actividad contra otras infecciones parasitarias además de la malaria, incluyendo Schistosoma japonicum y toxoplasma. La evidencia preclínica y algunos datos clínicos tempranos respaldan su uso en la esquistosomiasis, aunque no es un tratamiento estándar para estas afecciones.
6. Farmacocinética: Absorción, distribución, metabolismo y eliminación
Perfil farmacocinético general
Dada la importancia terapéutica del artesunato y la necesidad de una dosificación adecuada, se ha realizado una investigación sustancial sobre la farmacocinética del artesunato y su metabolito activo, la dihidroartemisinina (DHA), tras la administración por vías intravenosa (IV), intramuscular (IM), oral o rectal.
Administración intravenosa
El artesunato intravenoso se asocia con concentraciones iniciales altas que posteriormente disminuyen rápidamente, con estimaciones típicas de vida media del artesunato de menos de 15 minutos. Las estimaciones de aclaramiento y volumen del artesunato promedian 2–3 L/kg/h y 0.1–0.3 L/kg, respectivamente. Las concentraciones de DHA alcanzan su pico dentro de los 25 minutos posteriores a la dosis, y la DHA se elimina con una vida media de 30–60 minutos. El aclaramiento y el volumen de la DHA promedian 0.5–1.5 L/kg/h y 0.5–1.0 L/kg, respectivamente.
Tras la inyección intravenosa, el fármaco original disminuye rápidamente y se convierte en dihidroartemisinina (DHA), con vidas medias de eliminación promedio generales que oscilan entre 0.15–0.23 horas para el artesunato y 1.23–1.63 horas para la DHA, pero la concentración máxima (Cmax) del artesunato es mucho mayor que la de la DHA, con un rango de 3.08–3.78 veces.
Administración intramuscular
En comparación con la administración IV, la administración IM produce picos más bajos, valores de vida media más prolongados y mayores volúmenes de distribución para el artesunato, así como picos retrasados para la DHA; otros parámetros son generalmente similares debido a la alta biodisponibilidad, evaluada por la exposición a la DHA, asociada con la administración IM de artesunato (>86%).
Administración oral
Se asocia una biodisponibilidad de DHA igualmente alta (>80%) con la administración oral. Tras la administración oral de artesunato, las concentraciones máximas se alcanzan dentro de una hora, y el artesunato se elimina con una vida media de 20–45 minutos. Los valores de Cmax de DHA se observan dentro de las dos horas posteriores a la dosis; los valores de vida media de la DHA promedian 0.5–1.5 horas. Los valores del AUC reportados para el artesunato suelen ser sustancialmente más bajos que los reportados para la DHA tras la administración oral.
Administración rectal
La administración rectal de artesunato produce resultados farmacocinéticos similares a los obtenidos con la administración oral, con la excepción de un Cmax de artesunato retrasado y una vida media del artesunato más prolongada.
El artesunato se hidroliza rápidamente in vivo a DHA, y esta conversión aporta la mayor parte de la actividad antimalárica. La dihidroartemisinina (DHA), un metabolito del artesunato, es un sustrato de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A9 o 2B7.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Malaria grave (IV)
La dosis recomendada de artesunato inyectable es de 2.4 mg/kg administrada por vía intravenosa a las 0 horas, 12 horas y 24 horas, y posteriormente, administrada una vez al día hasta que el paciente pueda tolerar la terapia antimalárica oral.
Farmacología clínica de Fase 1
Se evaluó la tolerabilidad y la farmacocinética del artesunato intravenoso tras dosis múltiples ascendentes de 2, 4 y 8 mg/kg al día durante tres días, con infusiones de 2 minutos, en 24 sujetos sanos divididos en tres grupos. Los resultados mostraron que no hubo aumentos dependientes de la dosis en ningún evento adverso. Las concentraciones del fármaco no mostraron acumulación ni disminución del fármaco durante los tres días de tratamiento.
Dosificación rectal (previa a la derivación)
En estudios de farmacocinética poblacional, los pacientes recibieron la aproximación más cercana a 10 mg/kg de artesunato intrarrectal como dosis única. Las formulaciones de dosis fueron supositorios de 50 mg y 200 mg.
Ensayos oncológicos orales
En un ensayo controlado aleatorizado de artesunato oral en cáncer colorrectal, los pacientes recibieron artesunato oral a 200 mg por día, o placebo, durante 14 días antes de la resección. En investigaciones oncológicas relacionadas, los pacientes fueron tratados con artesunato oral a una dosis de 200 mg por día durante 14 días antes de la resección quirúrgica.
Dosis máxima tolerada en oncología
Un estudio oncológico determinó que la dosis máxima tolerada podía llegar hasta 18 mg/kg utilizando un ciclo de administración de D1/D8 de 3 semanas (dosis total de 108 mg/kg), lo cual es superior a las dosis máximas recomendadas para tratar la malaria grave (IV: 4 mg/kg/dosis; rectal: 10 mg/kg). El 19% de los pacientes que recibieron 42 mg/kg desarrollaron neutropenia dentro de los 14 días durante ese estudio.
Duración de la terapia IV
El artesunato inyectable se utiliza como tratamiento inicial de la malaria grave tanto en adultos como en niños. Típicamente, las infusiones de artesunato se continúan durante 2 a 7 días, hasta que el paciente pueda tolerar la terapia antimalárica oral.
8. Sistemas corporales asociados con el artesunato
- Hematopoyético / Sangre: Sitio principal de acción antimalárica (eritrocitos parasitados); también implicado en efectos adversos hemolíticos y en la investigación de LMA.
- Sistema inmunológico: Modula las poblaciones de células B y T, la señalización de NF-κB, la producción de citocinas y las respuestas del centro germinal; estudiado en modelos de LES, AR y enfermedad inflamatoria intestinal.
- Cardiovascular: La acción parasitaria ocurre dentro de los glóbulos rojos que circulan por todo el sistema cardiovascular; se ha propuesto la inhibición de la angiogénesis como mecanismo anticancerígeno.
- Gastrointestinal / Hígado: La terapia con artesunato se asocia con elevaciones leves a moderadas de las aminotransferasas séricas durante el tratamiento, pero no se ha vinculado a casos de lesión hepática clínicamente evidente.
- Renal: Las reacciones adversas más comunes reportadas con el artesunato inyectable en ensayos clínicos de malaria grave incluyen insuficiencia renal aguda que requiere diálisis, hemoglobinuria e ictericia.
- Oncológico / Proliferación celular: Estudiado preclínicamente y en ensayos clínicos tempranos para numerosas neoplasias malignas sólidas y hematológicas, en gran parte a través de mecanismos dependientes de ROS y hierro.
- Neurológico: Estudios preclínicos sugieren que el artesunato protege contra el daño neural dentro de un rango de dosis bajas, pero dosis altas podrían ser neurotóxicas. Aún no se han observado beneficios cognitivos en ensayos pequeños para indicaciones distintas de la malaria.
9. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Tolerabilidad general
El artesunato intravenoso es un fármaco seguro y eficaz con eventos adversos poco frecuentes. Los regímenes basados en artesunato son menos propensos a causar vómitos y tinnitus que la quinina combinada con antibióticos antimaláricos. Se ha demostrado que el artesunato inyectable durante la malaria grave se asocia con una baja incidencia de eventos adversos, incluida la hemólisis tardía posterior a la administración de artemisinina (PADH, por sus siglas en inglés).
Hemólisis tardía posterior al artesunato (PADH)
La hemólisis posterior al tratamiento se caracteriza por una disminución de la hemoglobina con evidencia de laboratorio de hemólisis (como una disminución de la haptoglobina y un aumento de la lactato deshidrogenasa) que ocurre al menos 7 días después de iniciar el tratamiento con artesunato. Se han reportado casos de anemia hemolítica posterior al tratamiento lo suficientemente graves como para requerir transfusión. La PADH, el evento adverso reportado con mayor frecuencia asociado con el uso de artesunato intravenoso, sigue siendo poco frecuente y autolimitada en muchos casos. Sin embargo, algunos estudios han reportado hasta un 85% de casos de PADH que requieren transfusión; por lo tanto, se recomienda el monitoreo semanal de la hemoglobina y los marcadores hemolíticos (recuento de reticulocitos, haptoglobina, LDH y bilirrubina total) durante 4 semanas después de la dosis inicial.
Reacciones adversas de ensayos clínicos
Las reacciones adversas más comunes en el protocolo de acceso ampliado de los CDC fueron anemia (65%), aumento de transaminasas (27%), trombocitopenia (18%), hiperbilirrubinemia (14%), insuficiencia renal aguda (10%), leucocitosis (10%), síndrome de dificultad respiratoria aguda (8%), linfopenia (7%), neutropenia (5%), coagulación intravascular diseminada (3%), creatinina elevada (3%), neumonía (3%), edema pulmonar (3%) y diarrea (3%). Sin embargo, estas tasas reflejan en gran medida la gravedad de la enfermedad subyacente (malaria grave) más que el fármaco por sí solo.
En ensayos previos a la autorización, los eventos adversos graves incluyeron insuficiencia renal aguda (9%), hemólisis (7%) e ictericia (2.3%). El artesunato también puede causar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxia y síndrome de Stevens-Johnson.
El efecto adverso mejor reconocido de las artemisininas es que disminuyen el recuento de reticulocitos, lo cual generalmente no tiene relevancia clínica.
Hipersensibilidad
Se han reportado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia. El artesunato debe suspenderse si se presentan signos de hipersensibilidad grave. Las contraindicaciones conocidas incluyen una reacción alérgica grave previa al artesunato.
Interacciones farmacológicas
El ritonavir, la nevirapina o los inductores potentes de la UGT pueden reducir la eficacia del artesunato. Los inhibidores potentes de la UGT pueden aumentar las reacciones adversas asociadas a la DHA. No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica clínica con el artesunato.
Uso en el embarazo y en pediatría
El artesunato administrado por vía intravenosa causó daño fetal en ratas, pero se recomienda administrarlo a mujeres embarazadas debido al mayor daño para la madre y el niño que representa la malaria grave tratada de manera inadecuada. La amplia experiencia con artesunato oral y otros fármacos de la clase de las artemisininas en mujeres embarazadas no ha identificado un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos mayores, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales. La seguridad y la eficacia del artesunato inyectable para el tratamiento de la malaria grave se han establecido en pacientes pediátricos.
Nota sobre toxicología animal
Cuando se administra a humanos, solo se han observado algunos efectos secundarios y ninguna toxicidad significativa, aunque se ha presentado neurotoxicidad en animales. La neurotoxicidad observada en estudios en animales a dosis altas no se ha reproducido como un hallazgo clínicamente significativo en ensayos de tratamiento de la malaria en humanos hasta la fecha.
Sobredosis
La experiencia con sobredosis aguda de artesunato es limitada. Se ha documentado un caso en un niño de 5 años al que se le administró inadvertidamente artesunato rectal a una dosis de 88 mg/kg/día (aproximadamente 18 veces la dosis diaria máxima recomendada para el artesunato inyectable) durante 4 días; el artesunato inyectable no está aprobado para administración rectal. La sobredosis se asoció con pancitopenia, melena, convulsiones, fallo multiorgánico y muerte.
Referencias
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