Arginina hidroximetilbutirato

Arginina Hidroximetilbutirato (Complejo HMB/Arginina)

1. Identidad y Caracterización Química

1.1 Nomenclatura e Identidad Química

La arginina hidroximetilbutirato — también designada formalmente como 3-hidroxi-3-metilbutirato-L-arginina — es una sal formada por la conjugación del metabolito de la leucina β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB) con el aminoácido L-arginina. El término químico sal de aminoácido de HMB, por ejemplo HMB-L-Arginina, se refiere al 3-hidroxi-3-metilbutirato-L-arginina, con un peso molecular de 292.33. Esta forma de sal representa un posible vehículo de administración para ambos compuestos activos de manera simultánea. En la práctica, sin embargo, los dos ingredientes — HMB y L-arginina — se coadministran con mayor frecuencia como componentes separados dentro de la misma formulación de suplemento, en lugar de como el compuesto de sal discreto.

El constituyente HMB tiene varios sinónimos en la literatura científica y regulatoria: ácido β-hidroxi-β-metilbutírico, β-hidroxiisovalerato, 3-hidroxi-3-metilbutirato y, en algunos textos más antiguos, precursor de β-hidroxi-β-metilglutarato-CoA. El HMB es un ácido orgánico de cinco carbonos sintetizado de forma endógena como metabolito derivado de la leucina — un aminoácido de cadena ramificada (BCAA) — a través de su vía catabólica.

1.2 Fuente Natural y Biosíntesis Endógena

El HMB se sintetiza en el cuerpo humano a través del metabolismo de la L-leucina, un aminoácido de cadena ramificada. En individuos sanos, aproximadamente el 60% de la L-leucina dietética se metaboliza después de varias horas, y alrededor del 5% (rango de 2–10%) de la L-leucina dietética se convierte en HMB.

La vía biosintética comienza en el músculo esquelético. La síntesis endógena de HMB implica la conversión de leucina a α-cetoisocaproato, principalmente en el músculo esquelético, en una reacción catalizada por la enzima aminotransferasa de BCAA. El α-cetoisocaproato resultante se convierte luego en HMB en el hígado por la enzima cetoisocaproato dioxigenasa. Una vía mitocondrial paralela dirige el α-KIC hacia la vía de la deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada (BCKAD), generando isovaleril-CoA en lugar de HMB; en condiciones normales, aproximadamente el 5% del metabolismo de la leucina conduce a la síntesis endógena de HMB, mientras que la mayoría del KIC se convierte en isovaleril-CoA.

El HMB también está presente en cantidades traza en ciertos alimentos. El HMB se encuentra en pequeñas cantidades en alimentos como la toronja, la alfalfa y el bagre. Dado que solo una pequeña fracción del precursor metabólico del HMB, la L-leucina, se metaboliza a HMB, las concentraciones farmacológicamente activas del compuesto en el plasma sanguíneo y el músculo solo pueden lograrse mediante la suplementación directa con HMB.

La L-arginina, el constituyente asociado, es un aminoácido semiesencial, condicionalmente esencial. La arginina puede ser fabricada de forma independiente por el cuerpo humano y no necesita obtenerse directamente a través de la ingesta dietética. La arginina desempeña un papel significativo en la cicatrización, la división celular, la función inmunitaria, la eliminación del amoniaco del cuerpo y la liberación de hormonas.

1.3 Formas y Preparaciones Comunes

El HMB suplementario está disponible comercialmente en dos formas principales de sal o ácido. El HMB se vende como suplemento dietético de venta libre en forma de ácido libre, ácido β-hidroxi-β-metilbutírico (HMB-FA), y como sal cálcica monohidratada de la base conjugada, β-hidroxi-β-metilbutirato de calcio monohidratado (HMB-Ca, CaHMB). Todos los estudios publicados hasta 2011 utilizaron la sal de calcio del HMB (HMB-Ca). Aunque la mayoría de los estudios clínicos sobre HMB han evaluado los efectos del HMB-Ca, el HMB-FA podría ofrecer una opción de administración de HMB más eficiente.

Los estudios que comparan directamente la farmacocinética de las dos formas han arrojado resultados mixtos: la administración de HMB mediante gel de ácido libre produce un pico más rápido y elevado en la concentración plasmática de HMB, así como una concentración sostenida igualmente prolongada en comparación con el CaHMB administrado en cápsula. Sin embargo, un estudio comparativo más reciente llegó a una conclusión diferente, encontrando una biodisponibilidad superior para la forma de sal de calcio en su muestra humana.

En formulaciones clínicas de múltiples ingredientes que combinan HMB con arginina — y con frecuencia también glutamina — la presentación comercial típica es un sobre de polvo oral disuelto en agua. Un producto estudiado comercialmente (Juven^®, Abbott) y formulaciones relacionadas como Heallagen^® y Abound^® se han utilizado en ensayos clínicos. Abound™ (Abbott, Estados Unidos) es un suplemento nutricional especializado que contiene l-glutamina, l-arginina, ácido cítrico y HMB de calcio.

La sal propia de HMB-L-arginina representa una opción de formulación adicional. Las posibles sales alternativas de aminoácidos de HMB incluyen el uso de todos los aminoácidos y dipéptidos esenciales y no esenciales en forma L, forma D y forma DL, como HMB-Glicilarginina, HMB-Alanilarginina y HMB-Alanilglutamina.

1.4 Descubrimiento e Historia Intelectual

El origen metabólico del HMB se caracterizó por primera vez en 1988, cuando Nissen y colaboradores investigaron el metabolismo de la leucina, identificando al HMB como un producto de escisión derivado del ácido α-cetoisocaproico (α-KIC), con aproximadamente el 5% de la leucina dietética sometida a conversión en HMB. Los efectos del HMB sobre el músculo esquelético humano fueron descubiertos por primera vez por Steven L. Nissen en la Universidad Estatal de Iowa a mediados de la década de 1990. Nissen fundó una empresa llamada Metabolic Technologies, Inc. (MTI) alrededor de la época de su descubrimiento, la cual adquirió posteriormente seis patentes relacionadas con el HMB que la compañía ha utilizado para otorgar licencias del derecho a fabricar e incorporar HMB en suplementos dietéticos.

2. Uso Tradicional e Histórico

El HMB, como molécula definida identificada mediante la química analítica moderna, no tiene historia etnobotánica ni médica tradicional documentada previa a la era moderna como compuesto aislado. No se conocía como entidad discreta en ninguna tradición médica antigua o de la primera época moderna. De manera similar, la combinación específica de arginina-HMB o la sal de HMB-L-arginina no tiene uso tradicional que preceda a la bioquímica nutricional moderna.

Sin embargo, el HMB existe de forma endógena en todos los mamíferos que consumen proteínas que contienen leucina, lo que significa que prácticamente toda tradición dietética que involucra la ingesta de proteínas ha implicado una exposición de bajo nivel y no reconocida al HMB como metabolito. Los alimentos con mayor concentración de precursores de HMB — proteínas con alto contenido de leucina, como la carne, el pescado, los lácteos y las legumbres — han figurado desde hace mucho tiempo en las dietas tradicionales a nivel mundial, pero esto no constituye un uso intencional del HMB.

La L-arginina, de forma individual, ha sido reconocida como constituyente de la proteína dietética desde la identificación formal de los aminoácidos en el siglo XIX; su uso suplementario en la medicina clínica y la nutrición deportiva data de la segunda mitad del siglo XX. La combinación deliberada de HMB con arginina como suplemento nutricional terapéutico surgió de investigaciones realizadas en las décadas de 1990 y principios de 2000, en el contexto del desgaste asociado al VIH/SIDA y la caquexia por cáncer, como se detalla más adelante.

3. Constituyentes Clave y Mecanismos de Acción

3.1 HMB: Mecanismos Propuestos

El HMB ejerce sus efectos biológicos a través de múltiples vías propuestas, parcialmente superpuestas. La literatura científica identifica tres mecanismos primarios:

3.1.1 Estimulación de la Vía de Señalización mTOR (Mecanismo Anabólico)

El HMB estimula la síntesis de proteínas a través de mTOR, una proteína cinasa que tiene un papel central en el control de la eficiencia de la traducción del ARNm. La activación de esta vía promueve la síntesis de proteínas mediante la fosforilación de objetivos secundarios como la cinasa p70S6 y 4E-BP1. Los efectos ergogénicos de la suplementación con HMB se relacionan con la mejora de la integridad del sarcolema, la inhibición de la degradación de proteínas (vía de la ubiquitina), la disminución de la apoptosis celular, el aumento de la síntesis de proteínas (vía mTOR), la estimulación del eje hormona de crecimiento/factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (GH/IGF-1) y la mejora de la proliferación y diferenciación de las células madre musculares.

3.1.2 Inhibición del Sistema Ubiquitina-Proteasoma (Mecanismo Anticatabólico)

En general, se considera que los mecanismos de acción del HMB operan a través de su capacidad para estabilizar el sarcolema y/o atenuar las vías proteolíticas. El papel del HMB en la estabilización del sarcolema se conoce como la Hipótesis de la Síntesis de Colesterol (CSH), mientras que sus efectos antagónicos sobre las vías proteolíticas parecen operar a través de la vía dependiente de la ubiquitina-proteasoma (vía Ub). La evidencia de estudios sobre cáncer caquéctico sugiere que el HMB podría inhibir la vía proteolítica de la ubiquitina-proteasoma responsable de la degradación específica de proteínas intracelulares. Las investigaciones preclínicas también han demostrado atenuación a través del sistema de autofagia-lisosoma. La degradación de proteína muscular se reduce mediante el HMB a través de dos vías principales de degradación de proteínas, el sistema ubiquitina-proteasoma y el sistema de autofagia-lisosoma.

3.1.3 La Hipótesis de la Síntesis de Colesterol (Estabilización de Membrana)

El HMB se metaboliza intracelularmente a HMG-CoA. El HMG-CoA se escinde luego en acetil-CoA y acetoacetato mediante la HMG-CoA liasa, o se utiliza en la producción de colesterol a través de la vía del mevalonato. Una hipótesis general es que el HMB se metaboliza a HMG-CoA en tejidos como el músculo, el tejido mamario y ciertas células inmunitarias, y se utiliza para la síntesis de novo de colesterol. Bajo estrés catabólico o crecimiento celular rápido, la síntesis endógena de colesterol puede convertirse en el paso limitante, y se propone que la provisión de HMG-CoA citosólico por parte del HMB apoya la integridad del sarcolema.

3.1.4 Eje GH/IGF-1

Se ha demostrado que la suplementación con HMB en varias especies animales no humanas aumenta la concentración sérica de la hormona de crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) mediante un mecanismo desconocido, lo que a su vez promueve la síntesis de proteínas mediante un aumento de la fosforilación de mTOR. Con base en evidencia clínica limitada en humanos, el HMB suplementario parece aumentar la secreción de hormona de crecimiento e IGF-1 en respuesta al ejercicio de resistencia.

En cuanto al mecanismo anticatabólico específicamente, es importante señalar que, hasta 2016, la cascada de señalización que media la reducción inducida por el HMB en la degradación de proteínas musculares no ha sido identificada en humanos vivos, aunque está bien establecido que atenúa la proteólisis en humanos in vivo.

3.2 L-Arginina: Mecanismos Relevantes para la Combinación

La arginina ejerce sus efectos positivos sobre el sistema cardiovascular a través de la producción de óxido nítrico, que aumenta el flujo sanguíneo y mejora el daño vascular. La arginina es necesaria para promover el balance nitrogenado, la proliferación celular, la función de los linfocitos T y la acumulación de colágeno. También se convierte en óxido nítrico, conocido por sus propiedades vasodilatadoras y angiogénicas.

3.3 Fundamento de la Sinergia

La ingesta oral de HMB, arginina y glutamina podría mejorar la pérdida muscular al estimular la síntesis de proteínas y disminuir la degradación de proteínas, al mismo tiempo que reduce la inflamación. El β-hidroxi-β-metilbutirato es un metabolito activo del aminoácido leucina que podría mejorar el recambio de proteínas musculares. La arginina podría actuar en sinergia con el HMB para atenuar la pérdida muscular. Dentro de las formulaciones de triple componente, aunque se ha demostrado que cada componente del suplemento ralentiza la proteólisis muscular, el HMB, el metabolito natural del aminoácido esencial leucina, se considera el ingrediente más activo de la mezcla y ha demostrado estimular la síntesis de proteínas, prevenir la proteólisis y mejorar el balance nitrogenado en pacientes en estado crítico.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Desgaste Asociado al VIH/SIDA

Entre todas las aplicaciones clínicas de la combinación HMB/arginina, la evidencia más sólida y temprana provino del contexto del desgaste por VIH/SIDA. Tomar HMB por vía oral, junto con los aminoácidos arginina y glutamina, parece aumentar el peso corporal y la masa corporal magra en personas con SIDA cuando se usa durante 8 semanas.

Un ensayo clave (Clark et al., 2000) — un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo — examinó a pacientes VIH positivos con SIDA establecido. El estudio evaluó si el HMB junto con la glutamina y la arginina, compuestos previamente demostrados que ralentizan la proteólisis muscular, podían alterar sinérgicamente el curso del desgaste muscular en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) establecido. Los resultados mostraron aumentos significativos en la masa corporal magra en el grupo activo.

Un análisis combinado posterior de seguridad y eficacia (Rathmacher et al., 2004, JPEN, PMID: 15080599) examinó la combinación triple en tres estudios doble ciego. Tres estudios doble ciego examinaron la seguridad de la combinación de HMB, arginina y glutamina sobre la química sanguínea, la hematología, el perfil emocional y los eventos adversos. El estudio 1 se realizó en hombres adultos sanos (n = 34), el estudio 2 en pacientes con VIH y pérdida de peso asociada al SIDA (n = 43), y el estudio 3 en pacientes con cáncer y desgaste (n = 32). Los voluntarios fueron asignados a un placebo o a una mezcla de 3 g de HMB, 14 g de arginina y 14 g de glutamina al día. Estos resultados mostraron que el HMB, la arginina y la glutamina pueden utilizarse de forma segura para tratar el desgaste muscular asociado al SIDA y al cáncer.

Evaluación de la evidencia: Evidencia de calidad moderada proveniente de ensayos controlados aleatorizados de tamaño pequeño a mediano. Las limitaciones incluyen tamaños de muestra reducidos y, en la mayoría de los casos, terapia antirretroviral concurrente, que actúa como variable de confusión.

4.2 Caquexia por Cáncer

Existe evidencia convincente de que la suplementación con HMB podría ser útil en condiciones clínicas de desgaste muscular, incluyendo SIDA, cáncer, reposo en cama y periodos de déficit calórico.

Investigaciones tempranas (May et al., 2002, Am J Surg) mostraron que tomar HMB por vía oral, junto con los aminoácidos arginina y glutamina, parece aumentar el peso corporal y la masa corporal magra en personas con caquexia relacionada con cáncer cuando se usa durante 24 semanas.

El estudio formal de fase III más grande fue el ensayo RTOG 0122 (Berk et al., 2008, PMID: 18293016), un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Cuatrocientos setenta y dos pacientes con cáncer avanzado y pérdida de peso entre el 2% y el 10% fueron aleatorizados a recibir una mezcla de beta-hidroxi beta-metil butirato, glutamina y arginina, o una mezcla de control isonitrogenada e isocalórica, tomada dos veces al día durante 8 semanas. La masa corporal magra se estimó mediante bioimpedancia y mediciones de pliegues cutáneos. Se utilizó pletismografía corporal cuando estuvo disponible. Solo el 37% de los pacientes completaron el tratamiento del protocolo. Con base en los resultados del análisis del área bajo la curva (AUC), los pacientes que recibieron HMB/Arg/Gln mostraron una fuerte tendencia hacia una mayor masa corporal magra (LBM) a lo largo del estudio, según lo medido tanto por bioimpedancia (p = 0.08) como por mediciones de pliegues cutáneos (p = 0.08). Este ensayo no pudo evaluar adecuadamente la capacidad del beta-hidroxi-beta-metilbutirato, la glutamina y la arginina para revertir o prevenir el desgaste de la masa corporal magra en pacientes con cáncer.

El ensayo de fase II NOURISH (Pascoe et al., 2021, BMC Cancer, PMID: 34247580) evaluó posteriormente el HMB/Arg/Gln en pacientes con cáncer de pulmón avanzado. NOURISH fue un ensayo prospectivo de fase II, controlado, aleatorizado, de dos brazos, abierto y multicéntrico, que comparó la caquexia en pacientes que recibieron HMB/Arg/Gln con la de aquellos que no lo recibieron. Todos los pacientes recibieron control nutricional estructurado, ejercicio y control de síntomas. Realizado en cinco centros del Reino Unido, eran elegibles para participar en el ensayo los pacientes mayores de 18 años con diagnóstico reciente de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado, capaces de tomar nutrición oral, con un estado funcional de 0 a 2 y una esperanza de vida superior a 4 meses.

Evaluación de la evidencia: Mixta. Estudios más pequeños y tempranos sugirieron beneficio en la masa corporal magra. El ensayo de fase III más grande (RTOG 0122) fue estadísticamente no concluyente, principalmente debido a una tasa de abandono muy alta. El ensayo NOURISH fue de fase II y diseñado principalmente para evaluar la factibilidad. La evidencia sigue siendo insuficiente para establecer un beneficio clínico confirmado en la caquexia por cáncer.

4.3 Sarcopenia y Pérdida Muscular en el Envejecimiento

Se realizaron estudios para determinar si una mezcla de nutrientes específicos — arginina y lisina, que apoyan la síntesis de proteínas, y HMB, que puede ralentizar la degradación de proteínas — podría atenuar la pérdida gradual de músculo que ocurre en las personas mayores, mejorando así la fuerza y la funcionalidad.

Flakoll et al. (2004, Nutrition, PMID: 15105032), un estudio doble ciego realizado en dos sitios, incluyó a mujeres con una edad media de 76.7 años. Las mujeres fueron aleatorizadas a un grupo placebo (n = 23) o a un grupo de tratamiento experimental (2 g de beta-hidroxi-beta-metilbutirato, 5 g de arginina y 1.5 g de lisina al día; n = 27). Después de 12 semanas, hubo una mejora del 17% en la prueba de funcionalidad "levántate y anda" en el grupo experimental (-2.3 ± 0.5 s), pero sin cambios en el grupo placebo (0.0 ± 0.5 s; P = 0.002). Estos estudios indicaron que la suplementación diaria de HMB, arginina y lisina durante 12 semanas altera positivamente las mediciones de funcionalidad, fuerza, masa libre de grasa y síntesis de proteínas, lo que sugiere que la estrategia de nutrición dirigida tiene la capacidad de afectar la salud muscular en mujeres mayores.

Evidencia sistemática más amplia sobre la suplementación con HMB (con y sin arginina) en adultos mayores se ha resumido en metaanálisis. Tanto el entrenamiento físico regular como la suplementación con HMB se muestran como tratamientos eficaces para retrasar o revertir la fragilidad y reducir el deterioro cognitivo en personas mayores. Sin embargo, en estudios en humanos, se observaron resultados positivos en la enfermedad pulmonar crónica, la fractura de cadera y en la caquexia relacionada con el SIDA y el cáncer, pero no en la caquexia reumatoide, la insuficiencia renal y el bypass gástrico. Desafortunadamente, estos estudios clínicos frecuentemente utilizaron suplementos mixtos que contenían diversos componentes, incluyendo glutamina, arginina, leucina, mayor contenido calórico o proteico, y vitaminas. Este problema de coformulación dificulta la atribución del beneficio a cualquier componente único — incluyendo específicamente el par HMB-arginina.

En cuanto a las poblaciones entrenadas versus no entrenadas, la evidencia sugiere un efecto diferencial: el HMB es particularmente eficaz en individuos no entrenados que se exponen a ejercicio extenuante y en individuos entrenados que se exponen a periodos de alto estrés físico. La baja eficacia del HMB en atletas de fuerza entrenados podría deberse a la supresión de la proteólisis inducida por la adaptación al entrenamiento, lo que podría atenuar los efectos del HMB.

Evaluación de la evidencia: Evidencia de calidad moderada proveniente de múltiples ECA que respaldan mejoras modestas en la masa corporal magra y los resultados funcionales en adultos mayores cuando el HMB se combina con arginina y/o lisina. La evidencia es más débil para poblaciones atléticas bien entrenadas.

4.4 Caquexia Reumatoide

La combinación triple de HMB/glutamina/arginina se evaluó en pacientes con artritis reumatoide (AR) en un ensayo controlado aleatorizado (Marcora et al., 2005, Clin Nutr, PMID: 15896432). Cuarenta pacientes con AR complementaron su dieta con HMB/GLN/ARG o con una mezcla equilibrada en nitrógeno y calorías de alanina, ácido glutámico, glicina y serina (placebo) durante 12 semanas. Los resultados mostraron que la suplementación dietética con HMB/GLN/ARG no fue superior al placebo en el tratamiento de la caquexia reumatoide (interacciones grupo × tiempo P > 0.05 para todos los resultados). La suplementación dietética con HMB/GLN/ARG se toleró mejor, pero no fue más eficaz para revertir la caquexia en pacientes con AR en comparación con la mezcla de otros aminoácidos no esenciales utilizada como placebo.

Evaluación de la evidencia: Un único ECA que no muestra beneficio significativo sobre el placebo en la caquexia reumatoide. La evidencia es insuficiente para respaldar su uso en esta condición.

4.5 Cicatrización de Heridas y Úlceras por Presión

Múltiples investigaciones clínicas han evaluado combinaciones de HMB/arginina/glutamina específicamente para la cicatrización de heridas, con particular atención a las úlceras por presión. El papel de la arginina en este contexto se relaciona con su conversión en óxido nítrico y su importancia para la síntesis de colágeno. Se informó inicialmente que el suplemento nutricional oral mejoraba la cicatrización de heridas mediante una mejor síntesis de proteínas y colágeno.

Wong et al. (2014, J Wound Care, PMID: 24810310) realizaron un ensayo controlado con placebo. El estudio comparó las tasas de cicatrización de úlceras por presión en pacientes complementados con una mezcla especializada de aminoácidos que contenía HMB, arginina y glutamina, junto con suplementos nutricionales orales estándar, frente a pacientes complementados con suplementos nutricionales orales y una mezcla placebo. Veintitrés pacientes hospitalizados con úlceras por presión en estadio II, III o IV fueron aleatorizados para recibir (A) una mezcla de HMB, arginina y glutamina dos veces al día junto con suplementos nutricionales orales (n = 11), o (B) atención nutricional estándar junto con suplementos nutricionales orales (n = 12) durante 2 semanas. La proporción de tejidos viables aumentó dentro de las 2 semanas en el grupo con suplementación de HMB, arginina y glutamina (p = 0.02). Las puntuaciones PUSH mostraron una mejora significativa dentro de la primera semana de suplementación en el grupo experimental (p = 0.013). Sin embargo, el área de la herida por sí sola no disminuyó significativamente a corto plazo en ninguno de los grupos.

Un estudio posterior que examinó la suplementación a largo plazo de HMB/Arg/Gln para úlceras por presión en adultos mayores sedentarios en centros de rehabilitación geriátrica reportó dosis de 1.3 g de HMB, 7.4 g de Arg, 7.4 g de Gln × 2/día; o 1.2 g de HMB, 7.0 g de Arg, 7.0 g de Gln × 2/día; o 1.5 g de HMB, 7.0 g de Arg, 7.0 g de Gln × 2/día (variando según la versión del protocolo).

Un estudio independiente no encontró mejoría en la cicatrización de úlceras por presión en etapa avanzada después de 4 semanas de la fórmula de arginina/glutamina/HMB. El uso de una fórmula nutricional enriquecida con arginina, glutamina y HMB no mejora la cicatrización de las úlceras por presión en etapa avanzada después de 4 semanas.

Evaluación de la evidencia: Preliminar y mixta. Los tamaños de muestra pequeños, las duraciones cortas y las poblaciones de pacientes heterogéneas limitan las conclusiones. Algunos estudios sugieren un beneficio en la viabilidad del tejido de la herida en unas pocas semanas; otros no encuentran efecto significativo. Los resultados parecen depender del estadio y la duración.

4.6 Aplicaciones Perioperatorias y en Cirugía Cardíaca

Varios ensayos han evaluado la suplementación preoperatoria con HMB/arginina/glutamina en pacientes de cirugía cardíaca. Un ensayo controlado aleatorizado (PMID: 9375058) examinó a 70 pacientes. Se solicitó a los participantes que consumieran 2 sobres de una combinación de 7 g de l-arginina, 7 g de l-glutamina y 1.5 g de HMB al día, o placebo, durante 30 días antes de la operación. Se reportó que la suplementación con estos tres aminoácidos fue eficaz en la cicatrización de heridas, la prevención de la caquexia y el aumento de la masa muscular en individuos hipercatabólicos.

Un análisis secundario de un ensayo controlado aleatorizado se centró en los marcadores inflamatorios en pacientes mayores (≥65 años) sometidos a cirugía cardíaca electiva. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir suplementación con HMB (1200 mg de HMB, 7000 mg de l-glutamina y 7000 mg de L-arginina, dos veces al día) o atención de rutina durante al menos dos semanas antes de la cirugía. Se ha reportado que la coadministración de Gln y Arg puede disminuir la producción de citocinas proinflamatorias.

Evaluación de la evidencia: Evidencia clínica en etapa temprana. Los ensayos son generalmente pequeños, unicéntricos y de calidad metodológica variable. Ningún organismo de directrices importante recomienda actualmente esta combinación específica como atención perioperatoria estándar.

4.7 Rendimiento Atlético

Existe evidencia contradictoria sobre la utilidad del HMB para el entrenamiento con pesas. Algunas investigaciones sugieren que tomar HMB por vía oral, solo o junto con otros suplementos, podría aumentar la fuerza, mejorar la composición corporal y reducir el daño muscular cuando se utiliza durante el entrenamiento de resistencia o ejercicios intensos de resistencia. Sin embargo, otras investigaciones sugieren que el HMB no mejora estos resultados. El motivo de los resultados contradictorios no está del todo claro. Existe cierta evidencia de que el HMB podría ser más eficaz en personas que recién comienzan a entrenar que en atletas bien entrenados.

El metabolito de la leucina beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) se ha utilizado extensamente como ayuda ergogénica, particularmente entre culturistas y atletas de fuerza/potencia, quienes lo utilizan para promover el rendimiento durante el ejercicio y la hipertrofia del músculo esquelético. En atletas de resistencia y artes marciales, la suplementación con HMB reveló efectos positivos en variables específicas de capacidad aeróbica.

Evaluación de la evidencia: Débil a moderada, con heterogeneidad sustancial. La evidencia de beneficio en individuos no entrenados que realizan entrenamiento de resistencia es más sólida que en atletas bien entrenados, donde la mayoría de los estudios rigurosos muestran poco o ningún beneficio adicional significativo.

4.8 Marcadores de Riesgo Cardiovascular

Varios análisis han encontrado posibles efectos relacionados con los lípidos. El único cambio consistente en la química sanguínea en estudios en animales y humanos fue una disminución del colesterol LDL, que cambió un 7% (P < .01). El HMB parece ser seguro y podría mejorar varios marcadores de salud, incluyendo la presión arterial y el colesterol LDL. Estos hallazgos son preliminares y derivan principalmente de componentes observacionales más pequeños de ensayos de ejercicio y suplementación, en lugar de estudios dedicados a resultados cardiovasculares.

4.9 Efectos Hormonales

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2024 (PMC12224445) examinó los efectos hormonales del HMB en 15 ensayos controlados que incluían a 712 participantes. Los estudios evaluaron el impacto de la suplementación con HMB en resultados hormonales, incluyendo testosterona, cortisol, factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y hormona de crecimiento. Utilizando un modelo de efectos aleatorios, se calcularon las diferencias medias estandarizadas (DME) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95%, y se aplicó el marco GRADE.

Evaluación de la evidencia: Preliminar. La revisión sistemática encontró cierta evidencia del efecto del HMB sobre la testosterona, pero la evidencia respecto al IGF-1, el cortisol y la hormona de crecimiento en humanos sigue siendo no concluyente. La mayoría de los datos hormonales se han derivado de estudios en animales o de pequeños ensayos en humanos.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

• Sistema Musculoesquelético: Síntesis de proteínas musculares, anticatabolismo, prevención de la sarcopenia, manejo de la caquexia — el ámbito más extensamente estudiado.
• Sistema Inmunitario: La combinación HMB/arginina/glutamina también podría mejorar el funcionamiento del sistema inmunitario en pacientes con enfermedad de desgaste; y la arginina es necesaria para la función de los linfocitos T.
• Tegumento y Cicatrización de Heridas: Regeneración de tejidos, síntesis de colágeno, cicatrización de úlceras por presión — a través de las vías de óxido nítrico y colágeno de la arginina y los efectos del HMB sobre el recambio de proteínas.
• Sistema Cardiovascular: Posible reducción del colesterol LDL, efectos sobre la presión arterial y vasodilatación mediada por óxido nítrico proveniente de la arginina.
• Sistema Endocrino: Evidencia preliminar que sugiere modulación del eje GH/IGF-1.
• Tracto Gastrointestinal y Anastomosis: Los estudios en animales han sugerido un posible beneficio en la cicatrización de anastomosis intestinales tras la cirugía, aunque los datos directos de ensayos clínicos en humanos son limitados.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Las siguientes dosis reflejan aquellas reportadas específicamente en investigaciones clínicas publicadas. Estas son descriptivas de los protocolos de estudio y no constituyen recomendaciones.

• Desgaste por VIH/SIDA (Rathmacher et al., 2004): Una mezcla de 3 g de HMB, 14 g de arginina y 14 g de glutamina al día.
• Mujeres mayores, función muscular (Flakoll et al., 2004): 2 g de beta-hidroxi-beta-metilbutirato, 5 g de arginina y 1.5 g de lisina al día.
• Cirugía cardíaca preoperatoria (ECA cardíaco): 2 sobres de Heallagen® (una combinación de 7 g de l-arginina, 7 g de l-glutamina y 1.5 g de HMB al día) diariamente durante 30 días antes de la operación.
• Cirugía cardíaca / análisis secundario antiinflamatorio: 1200 mg de HMB, 7000 mg de l-glutamina y 7000 mg de L-arginina, dos veces al día.
• Cicatrización de úlceras por presión (Wong et al., 2014): 7 g de Arginina, 7 g de Glutamina y 1.2 g de HMB dos veces al día.
• Cicatrización de úlceras por presión (retrospectivo geriátrico, varios protocolos): 1.3 g de HMB, 7.4 g de Arg, 7.4 g de Gln × 2/día; o 1.2 g de HMB, 7.0 g de Arg, 7.0 g de Gln × 2/día; o 1.5 g de HMB, 7.0 g de Arg, 7.0 g de Gln × 2/día.
• Dosificación general de HMB en estudios: La mayoría de los estudios han utilizado 3 gramos al día.
• Excreción urinaria de HMB: La cantidad de HMB excretada en la orina depende de la dosis. Para dosis bajas (1 g/día), la cantidad de HMB excretada es del 14%, mientras que para dosis altas (3 g/día), llega hasta el 29%.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

7.1 Perfil General de Seguridad del HMB

Varios estudios indicaron que no hay efectos adversos por la suplementación con HMB. Parece ser seguro cuando se toma durante varios meses, con dosis de 3–6 g en humanos. No tiene efectos adversos sobre la función de las enzimas hepáticas, el perfil lipídico, la función renal ni el sistema inmunitario.

Un estudio en hombres en edad universitaria no reportó cambios en las enzimas hepáticas, los lípidos, la función renal ni los marcadores del sistema inmunitario después de 8 semanas de suplementación con HMB. Aunque la mayoría de los estudios reportan efectos secundarios leves (por ejemplo, molestias gastrointestinales) con el HMB, otros estudios no han reportado efectos adversos.

Datos de seguridad preclínicos: en un estudio realizado en cumplimiento con las Buenas Prácticas de Laboratorio de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), las ratas que consumieron una dieta de hasta el 5% de HMB-Ca durante 91 días no presentaron efectos adversos con respecto a observaciones clínicas, hematología, química clínica ni pesos de órganos. Este estudio reportó niveles sin efecto adverso observado (NOAEL) de 3.49 y 4.16 g·kg·PC^-1 para ratas macho y hembra, respectivamente.

7.2 Seguridad de la Combinación Triple HMB/Arginina/Glutamina

El análisis de seguridad combinado de Rathmacher et al. (2004), a través de tres estudios doble ciego, encontró que, en los 3 estudios, la suplementación con HMB, arginina y glutamina no se asoció con ningún indicador adverso de salud. Los únicos cambios significativos observados fueron indicadores positivos del estado de salud. La suplementación con HMB, arginina y glutamina se asoció con una mejora en el perfil emocional (p = .05), una disminución en la sensación de debilidad (p = .03), y un aumento en los glóbulos rojos, la hemoglobina, el hematocrito, los linfocitos y los eosinófilos (p < .05) en comparación con los sujetos que recibieron placebo.

7.3 Elevación del Nitrógeno Ureico en Sangre

Un hallazgo clínicamente relevante observado en los análisis de seguridad es un efecto sobre los marcadores del metabolismo del nitrógeno. Los niveles de creatinina en sangre no cambiaron. Sin embargo, el nitrógeno ureico en sangre aumentó (p = .01) con la suplementación de HMB, arginina y glutamina, lo cual posiblemente se debió al nitrógeno adicional consumido o al hecho de que la ureagénesis se ve influida por la suplementación con arginina y glutamina. Este hallazgo no representa necesariamente un deterioro renal, pero debe interpretarse dentro del contexto clínico apropiado, particularmente en pacientes con enfermedad renal preexistente.

7.4 Función Renal y Hepática en Pacientes de Cirugía Cardíaca

No se registraron eventos adversos graves, como disfunción renal o hepática grave, en el grupo de HMB en el ensayo perioperatorio de cirugía cardíaca. La AST y la ALT, como indicadores de la función hepática, no mostraron diferencias significativas entre los grupos en ningún momento, y todos los valores permanecieron dentro del rango normal. Se observó una elevación transitoria del nitrógeno ureico en sangre antes de la cirugía en el grupo suplementado, pero esta se resolvió después de la operación.

7.5 Contraindicaciones Relacionadas con la Glutamina en la Combinación

Cuando la combinación HMB/arginina se administra junto con glutamina (una formulación frecuente), el componente de glutamina tiene contraindicaciones específicas. La suplementación con glutamina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática e insuficiencia renal crónica. Los niveles de amoniaco en sangre son motivo de preocupación si el paciente tiene enfermedad hepática. Los pacientes con insuficiencia renal crónica podrían tener un metabolismo alterado de la glutamina. Además, la glutamina podría estar contraindicada en pacientes que toman metotrexato, ya que la suplementación podría inhibir la depuración renal del medicamento, lo que resultaría en niveles plasmáticos elevados de este.

7.6 Vacíos en los Datos de Seguridad a Largo Plazo

Los investigadores no han estudiado la seguridad del uso a largo plazo del HMB en ensayos controlados rigurosos que se extiendan más allá de aproximadamente un año. La mayoría de los datos formales de seguridad provienen de estudios con una duración de semanas a meses.

7.7 Tolerabilidad

La combinación de HMB, arginina y glutamina ha sido, en general, bien tolerada en las poblaciones de ensayos clínicos. Estos resultados muestran que el HMB, la arginina y la glutamina pueden utilizarse de forma segura para tratar el desgaste muscular asociado al SIDA y al cáncer. Los efectos secundarios reportados con mayor frecuencia en algunos estudios incluyen síntomas gastrointestinales leves, como molestias estomacales. En casos raros, las personas pueden experimentar dolor de estómago, constipación o comezón mientras toman HMB.

8. Limitaciones de la Evidencia y Vacíos en la Investigación

El conjunto de literatura clínica sobre la arginina hidroximetilbutirato — y, de manera más amplia, sobre la cosuplementación de HMB/arginina — enfrenta varios desafíos metodológicos recurrentes:

• Formulaciones de múltiples ingredientes: Los estudios clínicos frecuentemente utilizaron suplementos mixtos que contenían diversos componentes, incluyendo glutamina, arginina, leucina, mayor contenido calórico o proteico, y vitaminas, lo que hace imposible aislar la contribución de cualquier componente individual.
• Tamaños de muestra pequeños: La mayoría de los estudios con resultados positivos involucraron a menos de 100 participantes, lo que limita el poder estadístico y la generalización.
• Altas tasas de abandono: En poblaciones con caquexia por cáncer, las altas tasas de abandono (por ejemplo, solo el 37% de finalización en el estudio RTOG 0122) han impedido una evaluación adecuada de las hipótesis de eficacia.
• Poblaciones variables: Atletas entrenados, adultos mayores no entrenados, pacientes en estado crítico y personas con estados patológicos específicos podrían responder de manera diferente, y agregar evidencia entre estas poblaciones resulta problemático.
• Duraciones cortas: Pocos ensayos se extienden más allá de 24 semanas, dejando sin respuesta preguntas sobre el mantenimiento a largo plazo de cualquier beneficio observado o sobre señales de seguridad de aparición tardía.
• Falta de confirmación mecanística en humanos: Muchos de los mecanismos propuestos se basan en gran medida en datos in vitro o en animales, con una traducción incompleta a la fisiología humana confirmada.

Referencias

• US Patent 6,812,249 — Process for preparing a 3-hydroxy-3-methylbutyrate amino acid salt and method of use
• Rathmacher JA et al. Supplementation with a combination of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB), arginine, and glutamine is safe and could improve hematological parameters. JPEN 2004; PMID: 15080599
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