IngredientesLos ácidos alfa son derivados acilfloroglucinólicos prenilados que se encuentran en las glándulas resinosas de lupulina de la planta de lúpulo (Humulus lupulus), y actúan como la fuente principal de amargor, sabor y conservación antimicrobiana en la cerveza a través de su isomerización durante el proceso de elaboración. El lúpulo (Humulus lupulus) es una planta con flores perteneciente a la familia Cannabaceae, conocida principalmente por su uso en la elaboración de cerveza, donde las flores femeninas (conos) de la planta se agregan para aportar amargor, sabor y aroma. La planta es una liana herbácea perenne nativa de Eurasia, Europa y Estados Unidos. Las plantas femeninas producen estróbilos, que son estructuras reproductivas en forma de cono.
Los ácidos alfa (ácidos α) son una clase de compuestos químicos de importancia principal para la producción de cerveza. Se encuentran en las glándulas resinosas de las flores de la planta de lúpulo y son la fuente del amargor del lúpulo. La "calificación" de ácido alfa en los productos comerciales de lúpulo está estandarizada: la "calificación" de ácido alfa en el lúpulo indica la cantidad de ácido alfa como porcentaje del peso total del lúpulo.
La humulona (ácido α-lupúlico), un tipo de ácido orgánico vinílogo, es un compuesto químico de sabor amargo que se encuentra en la resina del lúpulo maduro (Humulus lupulus). La humulona es un miembro predominante de la clase de compuestos conocidos como ácidos alfa, que en conjunto le dan a la cerveza lupulada su característico sabor amargo. En términos estructurales, la humulona es un derivado del floroglucinol con tres cadenas laterales isoprenoides. Dos cadenas laterales son grupos prenilo y una es un grupo isovalerilo. La acidez de los grupos enol del anillo, que da origen a su designación como ácido, radica en su relación viníloga con los grupos funcionales carbonilo del anillo y de la cadena lateral.
Con la fórmula molecular C₂₁H₃₀O₅ y una masa molar de 362,46 g/mol, la humulona es un compuesto ópticamente activo, específicamente el enantiómero R-(−), caracterizado por un punto de fusión de 64,5 °C y un pKa de 5,0. La humulona presenta baja solubilidad en agua, aproximadamente 6 mg/L a 25 °C y pH neutro, pero es altamente soluble en etanol y en soluciones alcalinas debido a su capacidad de formar sales.
La nomenclatura "ácido alfa" es un término de clasificación más que un descriptor estructural directo. El término "alfa" hace referencia a una clase de compuestos del lúpulo que incluye humulona, adhumulona y cohumulona. Es probable que los ácidos alfa hayan recibido ese nombre para distinguirlos de los ácidos beta (como la lupulona) y de otros componentes del lúpulo. El origen exacto de la nomenclatura "alfa" en la industria cervecera no está del todo claro, pero se ha convertido en un término estándar de la industria para referirse a estos compuestos que aportan amargor.
Los ácidos alfa comunes incluyen humulona, adhumulona, cohumulona, posthumulona y prehumulona. La humulona actúa como el principal ácido α del lúpulo, con homólogos como la cohumulona que difieren por la sustitución de la cadena lateral isovalerilo por un grupo propanoilo más corto (sustituido con etilo), mientras que la adhumulona presenta una cadena 2-metilbutanoílo; estas variaciones explican la diversidad de perfiles de ácidos amargos del lúpulo.
Los niveles de adhumulona en el lúpulo suelen ser constantes, representando el 15 % del contenido total de ácidos alfa en todas las variedades, mientras que los niveles de cohumulona y humulona varían (20 %-50 %) según la variedad. La pre- y posthumulona son componentes minoritarios.
El sabor amargo de la cerveza se debe en gran parte a la presencia de isohumulonas (también conocidas como ácidos iso-alfa), que se generan a partir de las humulonas (también conocidas como ácidos alfa) presentes en las glándulas de lupulina de los conos del lúpulo. Aunque las humulonas en sí mismas no son particularmente amargas y son poco solubles, se convierten en isohumulonas de sabor amargo y más solubles mediante una reacción de isomerización que ocurre durante el proceso de hervido del mosto en la elaboración.
La velocidad de isomerización de los ácidos alfa a ácidos iso-alfa (los compuestos que aportan sabor amargo a la cerveza) se determinó en un rango de temperaturas (90-130 °C) para caracterizar la velocidad a la que se forman los ácidos iso-alfa durante el hervido en la caldera. Estos "ácidos alfa" sobreviven al proceso de hervido, aunque se producen numerosos derivados oxidados. Los ácidos iso-alfa son considerablemente más solubles que la humulona en los niveles de pH que se presentan típicamente durante el proceso de elaboración.
Más allá de los ácidos iso-alfa (IAA) formados durante la elaboración, se han desarrollado varios derivados químicamente reducidos para uso en investigación y como suplementos: los ácidos rho iso-alfa (RIAA) pueden producirse mediante la reducción con borohidruro de sodio del carbonilo C6 de los ácidos iso-alfa, que a su vez se producen a partir de la isomerización de la humulona. Los ácidos tetrahidro-iso-alfa (THIAA o "Tetra") representan otra clase de derivados. Los ácidos tetrahidro-iso-alfa, comúnmente llamados THIAA o Tetra, son ácidos del lúpulo modificados extraídos del lúpulo (Humulus lupulus L.) que se utilizan con frecuencia en la industria cervecera, principalmente para aportar amargor y estabilidad de la espuma a la cerveza.
Los estróbilos de Humulus lupulus tienen un largo uso medicinal tradicional en Europa, en forma de té de hierbas, infusiones, sustancia herbal en polvo o extractos alcohólicos para el alivio del insomnio, la excitabilidad y, específicamente, la inquietud asociada con la tensión nerviosa, el dolor de cabeza o la indigestión. Los estróbilos secos, los extractos y las tinturas se usan con fines medicinales, y el lúpulo también está disponible en muchas otras formas, incluidas bebidas, comprimidos, cápsulas, cremas y geles. En la industria de los suplementos, las fracciones enriquecidas en ácido alfa y los extractos de lúpulo isomerizados (estandarizados en cuanto al contenido de ácido iso-alfa, expresado como porcentaje) son las formas más comunes utilizadas en investigaciones clínicas.
Humulus lupulus L., comúnmente conocido como lúpulo, se ha utilizado como planta medicinal, con una historia de uso que se remonta a la época romana. Antes de su uso en la industria cervecera, el lúpulo se aplicaba tradicionalmente con fines medicinales, principalmente para el tratamiento de trastornos del sueño, para la activación de las funciones gástricas y como remedio estomacal, antibacteriano y antifúngico.
El uso del lúpulo como sedante suave surgió de la observación de síntomas de fatiga, cansancio y somnolencia en los recolectores de lúpulo, aparentemente debido a la absorción de resina durante la cosecha o el procesamiento del lúpulo. Las propiedades tranquilizantes y favorecedoras del sueño de H. lupulus fueron citadas en antiguos manuales de Farmacología y Farmacognosia (Fluckiger y Hanbury, 1879; Maisch, 1892; Schleif y Galludet, 1907; Greenish, 1909; Culbreth, 1927; Gathercoal y Wirth, 1936), así como en textos modernos de fitoterapia.
Más allá de su papel en la elaboración de cerveza, el lúpulo se ha empleado durante mucho tiempo en la medicina tradicional para aliviar diversas dolencias, especialmente el insomnio, la excitabilidad y la inquietud asociada con la tensión nerviosa. Además, el lúpulo se ha utilizado para tratar dolores de cabeza y molestias digestivas, lo que lo convierte en un remedio versátil en la medicina popular. La Comisión E alemana aprobó el uso del lúpulo para alteraciones del estado de ánimo, como la inquietud y la ansiedad, así como para las alteraciones del sueño.
El lúpulo se ha utilizado desde hace mucho tiempo como sedante y ayuda para el sueño en bebidas. Además, las almohadas suaves rellenas de lúpulo han sido populares. Originalmente, se calentaban y duraban unos tres días antes de ser reemplazadas. Esta preparación de "almohada de lúpulo" era particularmente extendida en la medicina popular europea.
Hacia finales del siglo XIX, el lúpulo se usaba comúnmente en la medicina convencional en Estados Unidos para tratar el insomnio y como amargo para aliviar molestias digestivas. A principios del siglo XX, se registra que los médicos eclécticos en Estados Unidos usaban el lúpulo como hipnótico, específicamente para el insomnio causado por la preocupación o la debilidad nerviosa. En Norteamérica, varias tribus nativas americanas descubrieron de forma independiente las propiedades medicinales del Humulus para la indigestión, como sedante y ayuda para el sueño, y para aliviar el dolor de muelas.
Los brotes o conos de Humulus lupulus se utilizan en la etnomedicina iraní como sedante. Otros ejemplos etnobotánicos incluyen tratamientos contra la lepra, el dolor de muelas, la fiebre, los problemas gástricos y la ansiedad, así como su uso como conservante, desodorante y forraje para el ganado.
Los usos tradicionales relacionados con la digestión fueron prominentes. Calmar el estómago y promover una digestión saludable han sido de los usos históricos más fuertes de esta hierba. Los herbolarios también recomendaban el té de lúpulo como sedante suave y remedio para el insomnio, particularmente para quienes padecían insomnio causado por malestar estomacal. A veces se usaba una almohada rellena de lúpulo para favorecer el sueño.
Las chalconas derivadas del lúpulo (xantohumol), los prenilflavonoides (isoxantohumol, 8-prenilnaringenina) y los ácidos amargos (iso-)α y (iso-)β ((iso)humulona e (iso)lupulona) se encuentran entre los compuestos bioactivos que explican diversos modos de acción en la prevención o el tratamiento potencial de numerosas enfermedades (relacionadas con el estilo de vida). Entre estos, los ácidos alfa y sus derivados isomerizados y reducidos han atraído la mayor atención farmacológica sistemática.
Se descubrió que la actividad sedante del Humulus podía atribuirse a los ácidos alfa y beta amargos y a su aceite esencial. El más activo de los tres grupos de componentes fueron los ácidos alfa; sin embargo, los ácidos beta y el aceite esencial claramente contribuyeron a la actividad sedante de los extractos lipofílicos de H. lupulus.
Los ácidos iso-alfa —principalmente isohumulona, isocohumulona e isoadhumulona— son los derivados investigados con mayor extensión desde el punto de vista biológico. Los ácidos iso-α más comunes son la isohumulona cis y trans. El principal componente amargante de la cerveza, los ácidos iso-α del lúpulo, se han caracterizado como ácidos débiles que actúan como ionóforos y deterioran la función de las células microbianas en condiciones ácidas como las presentes en la cerveza.
Se sabe que los ácidos amargos isomerizados (isoadhumulona, isocohumulona e isohumulona) del lúpulo, utilizados en el proceso de elaboración de cerveza, inhiben miembros de la superfamilia de las aldo-ceto reductasas. La aldo-ceto reductasa 1B10 (AKR1B10) está sobreexpresada en varios tipos de cáncer y se ha informado que promueve la carcinogénesis. La inhibición de AKR1B10 parece ser un medio atractivo para tratar específicamente las neoplasias dependientes de RAS.
La reducción química adicional de los ácidos iso-alfa da lugar a los ácidos rho iso-alfa (RIAA) y a los ácidos tetrahidro iso-alfa (THIAA), ambos investigados específicamente por sus aplicaciones antiinflamatorias y metabólicas. Estos derivados conservan la estructura central del anillo, pero con funcionalidad carbonilo o de cadena lateral modificada, lo que altera su perfil de actividad biológica en relación con los ácidos alfa e iso-alfa originales.
Las tres clases estudiadas de ácidos amargos del lúpulo (ácidos alfa, ácidos beta y ácidos iso-alfa) bloquearon la producción de la citocina IL-6 inducida por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF), e inhibieron la transactivación de los factores de transcripción proinflamatorios factor nuclear kappa B (NF-κB), proteína activadora 1 (AP-1) y proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB). En este sentido, los compuestos de anillo de seis miembros (ácidos alfa y beta) mostraron una potencia equivalente, mientras que los ácidos iso-alfa de anillo de cinco miembros solo fueron eficaces a concentraciones más altas.
Se ha demostrado previamente que los compuestos de ácido tetrahidro iso-alfa inhiben la abundancia de PGE2, TNF-α, IL-6, óxido nítrico y COX-2 estimulados por LPS, así como la vía de NF-κB. El RIAA inhibió selectivamente la vía de NF-κB sin afectar la fosforilación de ERK1/2, p38 y JNK en células RAW 264.7 estimuladas con LPS. El RIAA también inhibió la actividad de la cinasa GSK-3α/β y la fosforilación de la β-catenina dependiente de GSK-3β en células RAW 264.7.
Se informó recientemente que las isohumulonas activaron los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) α y γ in vitro y modularon el metabolismo de la glucosa y los lípidos in vivo. Se ha propuesto que los ácidos iso-alfa del lúpulo aumentan la oxidación de ácidos grasos hepáticos y normalizan la hipertrofia de los adipocitos mediante la coactivación de PPARα y PPARγ.
En ratones machos C57BL/6N, el extracto de lúpulo isomerizado (IHE), que contiene principalmente isohumulonas, aumentó el peso hepático y redujo los niveles plasmáticos de triglicéridos y ácidos grasos libres. El análisis de microarreglos mostró que el IHE regulaba al alza de forma dependiente de la dosis la expresión de genes hepáticos implicados en la ω-oxidación microsomal y la β-oxidación peroxisomal y mitocondrial. Estos efectos fueron comunes en ambos sexos y muy similares a los observados con el agonista de PPARα fenofibrato. Además, estos efectos no se observaron en ratones deficientes en PPARα.
La humulona es objeto de investigación básica mediante estudios in vitro para determinar si posee propiedades biológicas, como una posible actividad sobre el receptor GABAA o efectos antibacterianos. Se ha demostrado que los extractos de los ácidos alfa amargos presentes en H. lupulus disminuyen la actividad nocturna, actuando como ayuda para el sueño, en ciertas concentraciones.
Al abordar los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos antibacterianos del lúpulo, los investigadores plantearon la hipótesis de que la membrana celular bacteriana era el objetivo principal de los ingredientes biológicamente activos. Se demostró que la lupulona y la humulona interfieren con el sistema del fosfoenolpiruvato (PEP) de las bacterias grampositivas. En el contexto de la conservación de la cerveza, los ácidos iso-α del lúpulo se han caracterizado como ácidos débiles que actúan como ionóforos, deteriorando la función de las células microbianas en condiciones ácidas.
Dado que los extractos de lúpulo se utilizan como agentes saborizantes por sus propiedades amargas, se ha planteado la hipótesis de que los receptores del gusto amargo (Tas2r) podrían estar mediando sus efectos beneficiosos en las enfermedades metabólicas. Los estudios han demostrado que la exposición de células enteroendocrinas cultivadas a sustancias amargas puede estimular la liberación de hormonas, incluido el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Estos hallazgos han llevado a sugerir que la activación de los Tas2r podría ser beneficiosa en la diabetes. Los ácidos alfa, en particular la cohumulona, se encuentran entre los activadores más potentes de la señalización de Tas2R en las células enteroendocrinas intestinales.
Se sabe que los ácidos amargos isomerizados (isoadhumulona, isocohumulona e isohumulona) del lúpulo inhiben miembros de la superfamilia de las aldo-ceto reductasas. La aldo-ceto reductasa 1B10 (AKR1B10) está sobreexpresada en varios tipos de cáncer y se ha informado que promueve la carcinogénesis. La inhibición de AKR1B10 parece ser un medio atractivo para tratar específicamente las neoplasias dependientes de RAS.
Se ha descubierto que los ácidos iso-α activan el receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR-γ), un objetivo terapéutico reconocido en la enfermedad de Alzheimer (EA), lo que resalta un posible papel de estos compuestos en la patogenia de la EA.
Esta es posiblemente el área con la acumulación más sistemática de evidencia, que abarca estudios celulares, modelos animales y ensayos en humanos.
Evidencia preclínica: los ratones diabéticos KK-Ay tratados con isohumulonas (isohumulona e isocohumulona) mostraron niveles reducidos de glucosa plasmática, triglicéridos y ácidos grasos libres (65,3 %, 62,6 % y 73,1 %, respectivamente, para la isohumulona); se encontraron reducciones similares tras el tratamiento con el fármaco tiazolidinediona pioglitazona. El tratamiento con isohumulona no produjo un aumento significativo de peso corporal, mientras que el tratamiento con pioglitazona sí aumentó el peso corporal (aumento del 10,6 % frente al grupo de control). Los ratones C57BL/6N alimentados con una dieta rica en grasas y tratados con isohumulonas mostraron una tolerancia a la glucosa mejorada y una resistencia a la insulina reducida. Además, estos animales mostraron un aumento de la oxidación de ácidos grasos hepáticos y una disminución del tamaño y un aumento de la apoptosis de sus adipocitos hipertróficos.
La ausencia de resistencia a la insulina en ratones HFD-META060 (ácido tetrahidro iso-alfa) en comparación con los ratones con dieta rica en grasas que desarrollaron una marcada resistencia a la insulina sugiere firmemente que los ácidos tetrahidro iso-alfa ejercen efectos beneficiosos sobre la glucosa plasmática, la inflamación y la resistencia a la insulina de manera independiente a la pérdida de peso corporal o a una menor acumulación de grasa corporal.
Evidencia clínica en humanos: un estudio piloto doble ciego, controlado con placebo, para estudiar el efecto de las isohumulonas en la diabetes sugirió que estas disminuyeron significativamente los niveles de glucosa en sangre y de hemoglobina A1c después de 8 semanas (en un 10,1 % y un 6,4 %, respectivamente, en comparación con la semana 0).
En un estudio de seguimiento con 94 sujetos, la ingesta de isohumulonas (extracto de lúpulo isomerizado) tuvo efectos beneficiosos en la diabetes y la obesidad. Los voluntarios con prediabetes recibieron placebo, 16 mg, 32 mg o 48 mg de isohumulonas durante 12 semanas. Después del tratamiento, la glucosa en ayunas disminuyó en los grupos de 32 mg y 48 mg después de 4 semanas, pero no cambió en el grupo placebo. La HbA1c también disminuyó significativamente después de 4 semanas en el grupo de 16 mg y después de 8 semanas en los grupos de 32 mg y 48 mg.
El bajo número de ensayos clínicos con bajo riesgo de sesgo se debe a la falta de ensayos que incluyan un gran número de sujetos. Por lo tanto, la evidencia general en humanos en este ámbito es preliminar y prometedora, pero aún no concluyente. La mayoría de los ensayos son pequeños y de corta duración.
La combinación de ácidos del lúpulo con agonistas selectivos de GRα, PPARα o PPARγ produjo una inhibición aditiva de la actividad de NF-κB tras el tratamiento con TNF, lo que podría abrir nuevas vías para estrategias antiinflamatorias combinadas con menos efectos secundarios. Además, la administración sistémica de ácidos amargos del lúpulo inhibió eficazmente la inflamación local aguda in vivo.
Clínicamente, el RIAA (1000 mg/día) produjo una reducción del 54 % en las puntuaciones globales del WOMAC en un ensayo abierto de 6 semanas en sujetos humanos con osteoartritis de rodilla. Este resultado, si bien alentador, proviene de un diseño de ensayo abierto (sin enmascaramiento), lo cual constituye una limitación importante al evaluar la eficacia.
El efecto inhibitorio del RIAA sobre los marcadores inflamatorios se evaluó midiendo el óxido nítrico en macrófagos estimulados con LPS, la actividad de TRAP mediada por RANKL en osteoclastos transformados y la expresión de MMP-13 mediada por TNF-α/IL-1β en células SW1353. A ratones con artritis inducida por colágeno se les administró RIAA durante 2 semanas, y se evaluaron los síntomas de inflamación articular, el índice artrítico y el daño articular. Los datos in vitro y en animales en esta área son convincentes, pero los ensayos controlados aleatorizados robustos en humanos que apunten específicamente a las fracciones de ácido alfa para la enfermedad articular inflamatoria son limitados.
El más activo de los tres grupos de componentes fueron los ácidos alfa; sin embargo, los ácidos beta y el aceite esencial claramente contribuyeron a la actividad sedante de los extractos lipofílicos de H. lupulus. En modelos experimentales, se redujo la actividad locomotora espontánea, aumentó el tiempo de sueño inducido por ketamina y se redujo la temperatura corporal. Estas acciones indican un efecto sedante sobre el SNC; sin embargo, no siempre se observó actividad ansiolítica.
Un estudio cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego utilizó dos períodos de intervención de 4 semanas (Humulus o placebo; dos cápsulas de 0,2 g una vez al día) separados por un período de intervalo de 2 semanas. Se realizaron mediciones antropométricas, evaluaciones y determinaciones de los niveles plasmáticos de cortisol matutino al inicio y al final de los períodos de tratamiento de 4 semanas. Los autores no encontraron cambios en el cortisol matutino, pero sí encontraron disminuciones significativas en las puntuaciones de ansiedad, depresión y estrés con Humulus en comparación con el placebo.
El lúpulo se investiga con frecuencia en combinación con la valeriana en lugar de como intervención aislada de ácido alfa. Las monografías de la Comisión E alemana y de la ESCOP avalan el uso de los estróbilos de lúpulo —que contienen ácidos alfa— para las alteraciones del sueño, más comúnmente en preparaciones combinadas. Las monografías de la Comisión E alemana recomendaban el uso de la planta en el tratamiento de "molestias durante la inquietud o ansiedad y alteraciones del sueño". La evidencia sobre los ácidos alfa aislados en ensayos de sueño en humanos es mucho más escasa que la relativa a las preparaciones de lúpulo entero o de lúpulo-valeriana.
Cermak et al. (2017) evaluaron la actividad antimicrobiana de los componentes purificados del lúpulo humulona, lupulona y xantohumol (XN) frente a bacterias anaerobias de la flora humana indígena, entre ellas Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens y Clostridium difficile. Los resultados demostraron que el XN presentó la mayor actividad antimicrobiana contra los tres microorganismos, seguido de los ácidos β y α.
Fahle et al. (2022) revisaron las actividades antibacterianas de la humulona, la lupulona y el XN, destacando un efecto sinérgico cuando se usan en combinación con fármacos antibióticos, no solo en bacterias grampositivas sino también gramnegativas. Los estudios revisados revelaron que la lupulona y el xantohumol efectivamente inhiben el crecimiento de bacterias grampositivas in vitro. De manera crítica, toda la evidencia antimicrobiana disponible hasta la fecha para los ácidos alfa específicamente es in vitro o preclínica; no se han identificado ensayos clínicos en humanos que evalúen los ácidos alfa para el tratamiento de enfermedades infecciosas en la literatura revisada por pares.
Varios estudios in vivo/in vitro y ensayos de intervención en humanos han demostrado los efectos beneficiosos de los ácidos iso-α sobre el aumento de peso, el metabolismo lipídico, la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la inflamación, actuando sobre diferentes objetivos. Todas estas actividades sugieren un posible papel del ácido amargo del lúpulo en la prevención del síndrome metabólico y sus enfermedades relacionadas.
Se ha demostrado que las isohumulonas activan las vías de PPARα, que regulan al alza los genes hepáticos de oxidación de ácidos grasos en modelos de roedores. Se ha informado que los sujetos con colesterol LDL elevado y síndrome metabólico se benefician de la suplementación con proteína de soja, fitosteroles, ácidos rho iso-alfa del lúpulo y proantocianidinas de Acacia nilotica. Este estudio utilizó un producto combinado, lo que dificulta atribuir los efectos hipolipemiantes específicamente a la fracción de ácido alfa.
Los compuestos vegetales secundarios derivados del lúpulo, como el xantohumol o los ácidos iso-α, pueden tener efectos beneficiosos sobre el desarrollo de enfermedades hepáticas de diversas etiologías. En el estudio específico en ratones que examinó el daño hepático inducido por el alcohol, ratones hembra C57Bl/6J pretratados durante 4 días con un extracto rico en ácidos iso-α (~30 % de ácidos iso-α del lúpulo, 0,75 mg/kg de peso corporal) recibieron un bolo de etanol o una solución isocalórica de maltodextrina. Los ácidos iso-α atenuaron notablemente el desarrollo del daño agudo inducido por el alcohol en ratones. Esto constituye evidencia obtenida únicamente en animales; no se ha verificado ningún ensayo controlado en humanos sobre los ácidos alfa y la enfermedad hepática en la literatura revisada por pares.
En años recientes, el lúpulo ha sido objeto de investigación en numerosas aplicaciones médicas, particularmente por sus efectos inhibitorios sobre la resorción ósea. Se informó que los ácidos rho iso-alfa del lúpulo, la berberina, la vitamina D3 y la vitamina K1 impactaron favorablemente en los biomarcadores de recambio óseo en mujeres posmenopáusicas en un ensayo de 14 semanas. Este también fue un estudio de producto combinado; no es posible aislar la contribución específica de los ácidos alfa a los efectos sobre el recambio óseo a partir de este diseño.
El lúpulo ha sido objeto de investigación sobre efectos paliativos en enfermedades neurobiológicas como la enfermedad de Alzheimer. Se ha descubierto que los ácidos iso-α activan PPAR-γ, un objetivo terapéutico reconocido en la enfermedad de Alzheimer, lo que resalta un posible papel de estos compuestos en la patogenia de la EA. Esta área permanece en etapa preclínica y mecanicista; no existen ensayos clínicos en humanos publicados que evalúen específicamente los ácidos alfa para la enfermedad de Alzheimer.
La AKR1B10 está sobreexpresada en varios tipos de cáncer y se ha informado que promueve la carcinogénesis. La inhibición de AKR1B10 parece ser un medio atractivo para tratar específicamente las neoplasias dependientes de RAS. Se descubrió que los análogos de humulona n-humulona, adhumulona y cohumulona inhiben selectivamente la AKR1B10 en ensayos in vitro. Toda la evidencia relacionada con el cáncer para los ácidos alfa del lúpulo sigue siendo preclínica (estudios en líneas celulares y en animales); no se han identificado ensayos clínicos oncológicos.
Se ha demostrado que la administración de extractos derivados del lúpulo reduce el peso corporal y la masa grasa y mejora la homeostasis de la glucosa en modelos de roedores. Un ensayo clínico publicado en el American Journal of Clinical Nutrition estudió si un extracto de lúpulo modula la secreción de hormonas peptídicas intestinales y la ingesta de energía en hombres de peso saludable, utilizando un diseño cruzado aleatorizado. Los hallazgos indicaron que la administración intraduodenal de extracto de lúpulo afectó la motilidad del tracto digestivo superior y la secreción hormonal, con señales preliminares de reducción de la ingesta de energía, aunque la evidencia sigue en etapa temprana.
Las siguientes dosis se citan directamente tal como se informan en las fuentes identificadas. No representan recomendaciones y deben entenderse estrictamente como parámetros de investigación.
Como componente alimentario histórico, el lúpulo tiene el estatus de "generalmente reconocido como seguro" (GRAS, por sus siglas en inglés) por la FDA; sin embargo, el uso de cantidades medicinales de lúpulo puede suponer más riesgo que los niveles habituales de exposición en el uso alimentario.
La toxicidad se evaluó en un estudio de toxicidad subcrónica oral en ratones de 21 días, en el que no se observaron efectos histopatológicos dependientes de la dosis. Se realizó un estudio de toxicidad subcrónica de los ácidos alfa del lúpulo en perros; si bien las dosis altas indujeron vómitos, los animales generalmente toleraron el compuesto. La DL50 para el extracto de lúpulo o las lupulonas administrados por vía oral en ratones es de aproximadamente 500 a 3500 mg/kg.
Los perros parecen ser algo sensibles a los compuestos del lúpulo. Se observó una reacción de hipertermia maligna en 5 perros que consumieron residuos de lúpulo hervido usados en la elaboración casera de cerveza.
Se evaluó el potencial de interacción farmacológica frente a seis CYP principales; de relevancia, el RIAA inhibió el CYP2C9. El CYP2C9 participa en el metabolismo de numerosos fármacos, incluida la warfarina, ciertos AINE y varios agentes antidiabéticos. Este hallazgo es farmacológicamente significativo y merece atención en entornos de investigación.
La seguridad cardiovascular se abordó mediante mediciones de PGI-M, en las que el RIAA (1000 mg) no redujo la PGI-M ni afectó la relación urinaria PGI-M/TXB2. Esto sugiere que, a diferencia de los AINE convencionales, el RIAA a esta dosis no pareció suprimir la protección cardiovascular mediada por la prostaciclina en los sujetos estudiados.
La seguridad gastrointestinal se evaluó mediante el biomarcador de calprotectina fecal en un estudio clínico en humanos de 14 días; el RIAA (900 mg/día) no produjo cambios en comparación con el naproxeno (1000 mg/día), que aumentó la calprotectina fecal en un 200 %. La calprotectina fecal es un marcador de inflamación intestinal; este hallazgo sugiere un perfil de seguridad gastrointestinal más favorable para el RIAA en comparación con el naproxeno a corto plazo.
La evaluación del riesgo de sesgo, basada en una lista de verificación adaptada del Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones, identificó que el bajo número de ensayos clínicos con bajo riesgo de sesgo se debe a la falta de ensayos que incluyan un gran número de sujetos. Varios estudios in vivo/in vitro y ensayos de intervención en humanos han demostrado los efectos beneficiosos de estas moléculas sobre el aumento de peso, el metabolismo lipídico, la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la inflamación, actuando sobre diferentes objetivos. Todas estas actividades sugieren un posible papel del ácido amargo del lúpulo en la prevención del síndrome metabólico y sus enfermedades relacionadas. Sin embargo, la mayoría de los ensayos en humanos son pequeños, de corta duración y, en ocasiones, sin enmascaramiento. Muchos hallazgos significativos provienen de modelos animales o sistemas in vitro, y su traducción al uso terapéutico en humanos requiere una confirmación adicional mediante ensayos controlados aleatorizados con un poder estadístico adecuado.
Condiciones de salud que Ácidos alfa puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Ácidos alfa puede ayudar a apoyar.
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