IngredientesEl ingrediente que aparece en las etiquetas de los suplementos como 6,17-ceto etiocoleva-3-ol (también expresado como "6,17-ceto-etiocolev-3-ol tetrahidropiranol") y 3,17-cetoetiocol-trieno son nombres comerciales no estandarizados y de propiedad exclusiva para dos compuestos esteroideos distintos que se reconocen mejor por sus identidades químicas sistemáticas. Comprender esta práctica de etiquetado es esencial antes de que pueda proceder cualquier evaluación científica.
El uso de terminología no estandarizada para identificar estos ingredientes en productos suplementarios ha sido ampliamente criticado como una táctica confusa. Estos ingredientes en realidad se conocen mejor por sus nombres sistemáticos: 3-hidroxi-4-androsten-6,17-diona (abreviado comúnmente como 3-OHAT, y usado en forma de suplemento como éter tetrahidropiranílico) y 1,4,6-androstatrien-3,17-diona (abreviado comúnmente como ATD).
El ATD tiene muchos nombres en los suplementos deportivos, entre ellos: 1,4,6-etiollocan-diona, 3,17-ceto-etiocol-trieno, androst-1,4,6-trien-3,17-diona, y muchos otros. Todos estos hacen referencia al CAS# 633-35-2.
El 3-beta-hidroxiandrost-4-en-6,17-diona ("3-OHAT") y el androst-4-en-3,6,17-triona (AT) son compuestos no androgénicos. El 3-OHAT es en sí mismo un compuesto estrechamente relacionado con el androst-4-en-3,6,17-triona (conocido como 6-OXO), que lleva el CAS# 2243-06-3. Es importante señalar que estos dos nombres comerciales de propiedad exclusiva —"6,17-ceto etiocoleva-3-ol" y "3,17-cetoetiocol-trieno"— aparecen con frecuencia juntos en la misma formulación de suplemento, como ocurría en el producto Novedex XT (Gaspari Nutrition).
El 3-OHAT, o 3-beta-hidroxiandrost-4-en-6,17-diona, es un compuesto esteroideo perteneciente a la familia de los androstanos. Es un metabolito 3β-reducido de origen natural del 4-androsten-3,6,17-triona (6-OXO), que se forma rápidamente a partir del 6-OXO en presencia de NADPH mediante una enzima presente en microsomas placentarios humanos distinta de la aromatasa. En productos suplementarios, con frecuencia se administraba en forma de éter tetrahidropiranílico (THP) —una modificación química del grupo hidroxilo en C-3 destinada a mejorar la biodisponibilidad oral. Los estudios han demostrado que el ATD es más potente que el 3-OHAT o el AT.
La 1,4,6-androstatrien-3,17-diona (ATD) es un potente inhibidor irreversible de la aromatasa que inhibe la biosíntesis de estrógenos al unirse de forma permanente e inactivar la aromatasa en el tejido adiposo y periférico. Su fórmula molecular es C19H22O2, y su CID en PubChem es 104880. El ATD actúa como un sustrato suicida al unirse de forma irreversible a la enzima aromatasa y detener su actividad.
La nomenclatura comercial "etiocoleva" y "etiocol" se basa en el nombre raíz etiocolanolona, una clase más amplia de esteroides 5β-androstano endógenos. La etiocolanolona, también conocida como 5β-androsterona o 3α-hidroxi-5β-androstan-17-ona, es un esteroide etiocolano (5β-androstano) además de un 17-cetosteroide endógeno que se produce a partir del metabolismo de la testosterona. El ATD y el 3-OHAT comparten una estructura base de androstano con la etiocolanolona, pero son químicamente distintos en su grado de insaturación y en la posición de los grupos cetona. La etiocolanolona es un metabolito androgénicamente inactivo de la testosterona y la androstenediona.
La etiocolanolona es un 17-cetosteroide endógeno que se produce a partir del metabolismo de la testosterona. La etiocolanolona es un metabolito de la DHEA que se excreta en la orina. Se produce a partir de la androstenediona y la vía metabólica de la 5-beta-reductasa.
El 6-OXO / androst-4-en-3,6,17-triona, el compuesto original a partir del cual se deriva el 3-OHAT, se describe en parte de la literatura científica como de origen natural. Sin embargo, el ATD (1,4,6-androstatrien-3,17-diona) es un compuesto sintético —no se produce de forma natural en el cuerpo humano ni en cantidades significativas en las plantas. El ATD estuvo presente en algunos suplementos de venta libre para culturismo hasta 2009, así como en soluciones tópicas de ATD que actúan por vía transdérmica. El producto fue desarrollado y comercializado en el mercado de suplementos dietéticos por Bruce Kneller, quien posee una patente de los Estados Unidos (#7,939,517) para el uso del compuesto y compuestos relacionados, y por Gaspari Nutrition.
El 6-OXO, disponible comercialmente como suplemento nutricional, se vende como inhibidor de la aromatasa y contiene androst-4-en-3,6,17-triona como su ingrediente activo. Este esteroide anabólico es una sustancia prohibida en el deporte.
Estos compuestos aparecieron en el mercado de suplementos dietéticos a principios y mediados de la década de 2000, principalmente en el contexto de productos potenciadores de testosterona y de terapia post-ciclo (PCT). Las formas de administración comunes incluían:
En muchas formulaciones de suplementos revisadas por investigadores, estos compuestos se incluyeron como parte de mezclas de múltiples ingredientes. Por ejemplo, un producto (Wicked PCT, de Anabolic Androgenic Research) listaba 6,17 ceto etiocoleva-3-ol 3,17-cetoetiocol-trieno a 225 mg en una matriz "anti-aromatasa Estro-PLEXX" junto con trans-resveratrol y 6-bromoandrostenediona.
Debe señalarse claramente que el ATD (1,4,6-androstatrien-3,17-diona) y el 3-OHAT son compuestos esteroideos sintéticos sin uso tradicional premoderno documentado. Su desarrollo se fundamenta enteramente en la investigación farmacéutica y bioquímica del siglo XX, no en tradiciones de medicina etnobotánica o herbal.
La clase más amplia de las etiocolanolonas ha sido conocida en bioquímica desde principios y mediados del siglo XX. La etiocolanolona causa fiebre, inmunoestimulación y leucocitosis, y se ha utilizado para evaluar la función de la corteza suprarrenal, el rendimiento de la médula ósea y, en enfermedades neoplásicas, para estimular el sistema inmunitario. También se sabe que la etiocolanolona es un neuroesteroide androstano inhibitorio, que actúa como modulador alostérico positivo del receptor GABAA, y posee efectos anticonvulsivos. Este interés farmacológico precedió y fue independiente del uso posterior de compuestos estructuralmente relacionados por parte de la industria de suplementos como inhibidores de la aromatasa.
El ATD como inhibidor de la aromatasa fue descrito originalmente en la literatura científica a finales de la década de 1970 y principios de la de 1980, principalmente en el contexto de investigación de laboratorio y animal. En estudios tempranos, se demostró que la 1,4,6-androstatrien-3,17-diona (ATD) causaba una pérdida dependiente del tiempo de la actividad de la aromatasa en microsomas ováricos de rata in vitro. In vivo, una inyección de ATD causó inhibición de la aromatasa ovárica y redujo la secreción de estrógenos en ratas preparadas durante al menos 24 horas después de la inyección. El compuesto ingresó al mercado de suplementos dietéticos para consumidores solo a principios de la década de 2000.
El mecanismo central tanto del ATD como del 3-OHAT es la inhibición de la enzima aromatasa (CYP19A1). La enzima aromatasa cataliza la aromatización de andrógenos endógenos en estrógenos. Inhibir la actividad de la enzima generalmente conduce a una disminución en los niveles de estrógenos circulantes y a un aumento en los niveles de andrógenos circulantes. Los compuestos químicos que inhiben la enzima aromatasa presentan numerosas aplicaciones terapéuticas potenciales.
El ATD es un potente inhibidor irreversible de la aromatasa que inhibe la biosíntesis de estrógenos al unirse de forma permanente e inactivar la aromatasa en el tejido adiposo y periférico. Este mecanismo lo clasifica como un sustrato suicida o inhibidor basado en mecanismo. El ATD actúa como un sustrato suicida al unirse de forma irreversible a la enzima aromatasa y detener su actividad.
Los estudios han demostrado que el ATD es más potente que el 3-OHAT o el AT. Específicamente, el ATD tiene una Ki de 0.18 micromolar (μM) y el AT (androst-4-en-3,6,17-triona) tiene una Ki de 0.43 μM.
El metabolismo del 4-androsten-3,6,17-triona (AT) y su unión irreversible a la aromatasa se estudiaron utilizando microsomas placentarios humanos. El AT se convirtió rápidamente en el metabolito 3β-reducido (3-OHAT) en presencia de NADPH tanto en condiciones aeróbicas como anaeróbicas, y esta conversión se evitó eficazmente con un inhibidor de la esteroide 5α-reductasa. El 3-OHAT se caracterizó como un inhibidor competitivo (Ki = 6.5 μM) e irreversible de la aromatasa. Se demostró que tanto el AT como el 3-OHAT marcados con ¹⁴C se unían de forma irreversible a la aromatasa, probablemente a través de un átomo de azufre de la enzima, de manera dependiente del tiempo en presencia de NADPH, acompañados de pérdidas dependientes del tiempo de la actividad enzimática.
Debido a que el ATD es un compuesto no androgénico, presenta menos efectos secundarios asociados con el uso de esteroides anabólico-androgénicos —al menos en comparación con inhibidores androgénicos de la aromatasa como la formestano. Sin embargo, el 3-OHAT y el AT pueden requerir dosificación frecuente y elevada debido a su potencia relativamente baja y a su rápida metabolización.
Al suprimir la actividad de la aromatasa, se teorizó que estos compuestos reducirían la conversión de testosterona a estradiol, permitiendo así que los niveles endógenos de testosterona y dihidrotestosterona (DHT) aumentaran. Se ha demostrado que los compuestos con la misma estructura (androst-4-en-3,6,17-triona) y con estructura muy similar (androst-5-en-4,7,17-triona) que el 6-OXO se unen de forma irreversible a la enzima aromatasa, causando así una disminución en la producción de estradiol. El uso de estos compuestos inhibidores de la aromatasa parece disminuir la aromatización y la síntesis subsiguiente de estradiol, lo que aparentemente aumenta tanto la testosterona como la relación testosterona libre-estradiol (T/E).
El cuerpo convierte parte de la hormona masculina testosterona en la hormona femenina estrógeno. El androstenetriona (6-OXO) bloquea esta conversión.
La aplicación principal reclamada de estos compuestos en el mercado de suplementos fue elevar los niveles endógenos de testosterona al inhibir la conversión mediada por la aromatasa a estrógeno. Dos estudios humanos publicados son los más directamente relevantes.
Estudio 1: Novedex XT (que contiene el éter THP de 3-OHAT + ATD) — Willoughby et al., 2007
Este estudio examinó los efectos de un suplemento nutricional inhibidor de la aromatasa sobre las hormonas esteroideas séricas, la composición corporal y los marcadores clínicos de seguridad, con dieciséis hombres jóvenes eugonadales que ingirieron Novedex XT™ o un placebo diariamente durante 8 semanas, seguido de un período de lavado de 3 semanas. Novedex XT produjo incrementos promedio de 283%, 625%, 566% y 438% para la testosterona total (P=0.001), la testosterona libre (P=0.001), la dihidrotestosterona (P=0.001) y la relación testosterona:estrógeno (P=0.001), respectivamente, mientras que la masa grasa disminuyó un 3.5% (P=0.026) durante la suplementación. No se observaron diferencias significativas en los marcadores clínicos de seguridad sanguíneos y urinarios ni en ninguna de las demás hormonas séricas (P>0.05).
El grupo de Novedex tuvo incrementos promedio de 283%, 625% y 566% para la testosterona total, la testosterona libre y la DHT (P<0.05), respectivamente, y los tres andrógenos regresaron a los niveles basales después del período de lavado de 3 semanas.
Los niveles de DHT y testosterona total en las semanas 4 y 8 estuvieron significativamente correlacionados entre sí, lo que sugiere un papel de Novedex XT en la regulación al alza de la enzima 5α-reductasa concomitante con el aumento significativo de la testosterona total. Es fundamental señalar que la dosis de Novedex XT utilizada en este estudio fue de 72 mg/día de la mezcla de propiedad exclusiva.
Limitaciones: El estudio fue pequeño (n=16), se llevó a cabo en una población específica (hombres eugonadales entrenados en resistencia) e involucró una mezcla de propiedad exclusiva con múltiples ingredientes, lo que hace imposible atribuir los efectos observados individualmente al ATD o al 3-OHAT. La magnitud de los aumentos de testosterona (283–625%) es inusualmente grande y no ha sido replicada de forma independiente con ninguno de los dos compuestos por separado.
Estudio 2: 6-OXO / androst-4-en-3,6,17-triona — Rohle et al., 2007
Si bien el 6-OXO es el compuesto original a partir del cual se deriva el 3-OHAT, sus datos en humanos proporcionan un contexto mecanístico indirecto. El propósito de este estudio fue determinar los efectos del 6-OXO, un supuesto inhibidor nutricional de la aromatasa, de manera dependiente de la dosis sobre la composición corporal, los niveles hormonales séricos y los marcadores clínicos de seguridad en hombres entrenados en resistencia. Dieciséis hombres fueron suplementados con 300 mg o 600 mg de 6-OXO de manera doble ciego durante ocho semanas.
Comparado con los niveles basales, la testosterona libre experimentó incrementos generales del 90% con 300 mg de 6-OXO y del 84% con 600 mg, respectivamente (P<0.05). La DHT experimentó incrementos generales significativos del 192% y del 265% con 300 mg y 600 mg, respectivamente. La relación testosterona libre-estradiol (T/E) aumentó un 53% y un 67% con 300 mg y 600 mg de 6-OXO, respectivamente.
Para la estrona, los 300 mg produjeron un incremento general del 22%, mientras que los 600 mg causaron un incremento del 52%. La composición corporal no cambió con la suplementación (P>0.05) y los marcadores clínicos de seguridad no se vieron afectados negativamente con la ingesta de ninguna de las dos dosis del suplemento. Aunque ninguna de las dosis de 6-OXO parece tener efectos negativos sobre los marcadores de química clínica, la suplementación con una dosis diaria de 300 mg y 600 mg durante ocho semanas no inhibió completamente la actividad de la aromatasa, aunque aumentó significativamente la testosterona libre, la DHT y la relación T/E.
Al final del período de lavado de tres semanas, los niveles de estas hormonas (y de todas las demás) habían regresado a niveles normales.
Limitaciones: Este estudio también fue pequeño (n=16), sin cegamiento con respecto al grupo de dosis, y limitado a hombres entrenados en resistencia. El aumento paradójico en la estrona (un estrógeno) a pesar de la supuesta inhibición de la aromatasa planteó dudas sobre el grado real de supresión de los compuestos in vivo. No se observaron mejoras en la composición corporal, lo cual debilita las afirmaciones de un beneficio atlético práctico.
Se encontró que el ATD era eficaz para inhibir el apareamiento y la ovulación en la rata. El apareamiento no ocurrió mientras se continuara el tratamiento (hasta 13 días) en el 68% de las ratas. En el resto, el apareamiento y la ovulación se retrasaron al menos 4 días más allá del día esperado de proestro, con un promedio de 5.8 días. Cuando se continuó el tratamiento después del apareamiento, los sitios de implantación estaban ausentes al examinar a los animales en el día 8 de gestación, lo que indica que el ATD también podría ser efectivo poscoitalmente. Estos hallazgos no tienen paralelo directo en humanos y se realizaron únicamente en modelos animales.
Se demostró que el ATD causaba una pérdida dependiente del tiempo de la actividad de la aromatasa en microsomas ováricos de rata in vitro. In vivo, el ATD causó inhibición de la aromatasa ovárica y redujo la secreción de estrógenos en ratas preparadas durante al menos 24 horas después de la inyección. En ratas con tumores mamarios dependientes de hormonas inducidos por 7,12-dimetilbenz[a]antraceno, se produjo una regresión marcada con el tratamiento con ATD. Aunque la secreción de estrógenos no se redujo por debajo del nivel de diestro de los controles, las ratas permanecieron en anestro, lo que indica que se impidió el pico proestral de estrógeno. Los niveles de LH, FSH y prolactina también fueron basales, y la LH y la FSH no aumentaron después de la ovariectomía. Estos son únicamente hallazgos preclínicos; no se han publicado ensayos oncológicos en humanos utilizando ATD o 3-OHAT como suplementos dietéticos.
El objetivo principal de un estudio fue examinar los efectos del inhibidor de la aromatasa 1,4,6-androstatrien-3,17-diona (ATD) sobre la desinhibición conductual exhibida por ratas macho adultas tratadas con una dosis alta de testosterona, utilizando ratas intactas para asemejar la situación clínica. La administración concurrente de ATD a 60 mg/kg/día por vía subcutánea disminuyó la desinhibición conductual en ratas tratadas con testosterona sin afectar el peso de los órganos sexuales accesorios, mientras que el comportamiento no se vio afectado significativamente en los animales tratados con placebo. Esta investigación se realizó en modelos de roedores; no se han publicado estudios conductuales en humanos sobre el ATD utilizado como suplemento.
La patente del ATD reclama numerosos usos potenciales, incluyendo el tratamiento del cáncer, el tratamiento de la ginecomastia, el tratamiento de problemas de crecimiento y desarrollo, y el tratamiento del abuso o mal uso de esteroides anabólicos. Muchos cánceres de mama tienen receptores de estrógeno y su crecimiento puede ser estimulado por el estrógeno, y el ATD podría proporcionar un medio más eficaz de inhibición de la aromatasa para combatir dichos cánceres. Los estrógenos tienen un papel esencial en la regulación de la maduración ósea y, de manera importante, en el cierre de las placas de crecimiento en ambos sexos, por lo que la invención podría usarse teóricamente en niños de baja estatura para aumentar la altura lineal terminal. Estas son afirmaciones de la patente, no resultados clínicos demostrados en sujetos humanos.
El objetivo principal tanto del ATD como del 3-OHAT es el sistema endocrino. La enzima aromatasa cataliza la aromatización de andrógenos endógenos en estrógenos; inhibir la actividad de la enzima generalmente conduce a una disminución en los niveles de estrógenos circulantes y a un aumento en los niveles de andrógenos circulantes. Los estudios en humanos con Novedex XT demostraron cambios estadísticamente significativos en la testosterona, la DHT y la relación testosterona:estrógeno, aunque la importancia clínica de estos cambios en hombres eugonadales sanos sigue sin estar clara.
Muchos inhibidores de la aromatasa causarán un aumento en los niveles endógenos de andrógenos, pero también causarán una disminución precipitada y posiblemente no deseada en los niveles endógenos de estrógeno cuando se usan en hombres. La inhibición de la aromatasa en hombres afecta el eje hipotálamo-pituitario-gonadal (HPG) porque el estradiol proporciona retroalimentación negativa a nivel del hipotálamo y la pituitaria. Reducir esta retroalimentación mediante la inhibición de la aromatasa puede aumentar la secreción de LH y FSH, impulsando la producción testicular de testosterona. Este mecanismo es la razón por la cual estos compuestos se comercializaron para la terapia post-ciclo (PCT) después del uso de esteroides anabólicos.
Ocho semanas de suplementación con 72 mg/día del inhibidor nutricional de la aromatasa Novedex XT no tuvieron efecto sobre la masa libre de grasa, pero fueron eficaces en producir una disminución modesta pero significativa del 3.5% en la masa grasa en comparación con el placebo. El compuesto relacionado 6-OXO, a 300 mg y 600 mg/día, tampoco mostró cambios en la composición corporal después de 8 semanas.
Se sabe que la etiocolanolona (un esteroide 5β-androstano endógeno relacionado) es un neuroesteroide androstano inhibitorio, que actúa como modulador alostérico positivo del receptor GABAA, y posee efectos anticonvulsivos. Esta propiedad no se ha reportado para el ATD o el 3-OHAT en estudios en humanos.
La etiocolanolona causa fiebre, inmunoestimulación y leucocitosis, y se utiliza para evaluar la función de la corteza suprarrenal, el rendimiento de la médula ósea y, en enfermedades neoplásicas, para estimular el sistema inmunitario. Estas propiedades se relacionan con la etiocolanolona propiamente dicha, no con el ATD o el 3-OHAT, para los cuales no existen datos inmunológicos en sujetos humanos.
Las siguientes dosis se toman directamente de estudios humanos revisados por pares y de formulaciones descritas — no constituyen recomendaciones:
En este momento no existe suficiente información científica para determinar un rango de dosis apropiado para los compuestos de la clase androstenetriona (6-OXO/ATD) en humanos.
La FDA determinó, mediante pruebas de laboratorio, que algunos productos contenían 1,4,6-androstatrien-3,17-diona (ATD) y/o 3,6,17-androstenetriona (6-OXO). Ambas sustancias son esteroides que inhiben la actividad de la enzima aromatasa y pueden encontrarse en suplementos dietéticos promocionados para aumentar los niveles de testosterona. La FDA declaró que no contaba con información científica relativa a la seguridad de los productos condenados o de sus ingredientes y que, por lo tanto, no podía determinar si representaban un riesgo para los consumidores.
Debido a que el androst-4-en-3,6,17-triona es un esteroide anabólico y un inhibidor de la aromatasa, esta sustancia se considera un agente de dopaje. Se desarrolló y validó un método selectivo y sensible de GC-MS para la detección de los derivados TMS-enol-TMS-éter de estas sustancias con fines de control antidopaje.
El ATD puede causar una prueba positiva para el esteroide anabólico boldenona, del cual es un posible metabolito y contaminante de producción. Esto representa una preocupación significativa para los atletas competitivos, ya que la boldenona es una sustancia prohibida según la Lista de Prohibiciones de la AMA.
Si el ATD/6-OXO realmente aumenta los niveles de testosterona en el cuerpo, la testosterona adicional podría causar efectos secundarios graves, incluyendo problemas hepáticos, problemas cardíacos y cáncer.
El androstenetriona podría aumentar los niveles de testosterona. Los hombres con afecciones sensibles a las hormonas, como el cáncer de próstata, deben evitar el uso de androstenetriona.
Los inhibidores de la aromatasa causarán un aumento en los niveles endógenos de andrógenos, pero también causarán una disminución precipitada y posiblemente no deseada en los niveles endógenos de estrógeno cuando se usan en hombres. El estrógeno desempeña funciones fisiológicas esenciales en los hombres, incluyendo la regulación de la densidad mineral ósea, la salud cardiovascular, la libido y la función cognitiva. La supresión excesiva conlleva riesgos.
Los marcadores clínicos de seguridad no se vieron afectados negativamente con la ingesta de ninguna de las dosis del suplemento de 6-OXO (300 mg o 600 mg) (P>0.05) durante ocho semanas. Sin embargo, este único estudio pequeño no constituye una evaluación exhaustiva de seguridad. El androstenetriona podría aumentar los niveles de testosterona, y el aumento de la testosterona se asocia con problemas hepáticos. Los datos sobre la seguridad hepática a largo plazo del ATD o del 3-OHAT en humanos están ausentes en la literatura revisada por pares.
El ATD puede causar una prueba positiva para el esteroide anabólico boldenona, del cual es un posible metabolito y contaminante de producción. Esto representa un riesgo antidopaje concreto y documentado para cualquier atleta sujeto a pruebas que use suplementos que contengan ATD o compuestos estructuralmente relacionados.
Con base en investigación animal, se encontró que el ATD era eficaz para inhibir el apareamiento y la ovulación en la rata, y el apareamiento no ocurrió mientras se continuara el tratamiento (hasta 13 días) en el 68% de las ratas. Aunque se trató de un estudio en roedores, esto subraya los potentes efectos endocrinos reproductivos del compuesto, que teóricamente podrían afectar la fertilidad humana.
Ambos estudios principales en humanos demostraron la normalización de los niveles hormonales tras un período de lavado. Los tres andrógenos (testosterona total, testosterona libre y DHT) regresaron a los niveles basales después del período de lavado de 3 semanas en el estudio de Novedex XT. De manera similar, al final del período de lavado de tres semanas tras el uso de 6-OXO, los niveles de todas las hormonas medidas habían regresado a niveles normales.
El cuerpo general de evidencia sobre el 6,17-ceto etiocoleva-3-ol (3-OHAT) y el 3,17-cetoetiocol-trieno (ATD) como ingredientes de suplementos dietéticos es débil y altamente preliminar. Evaluaciones clave:
Condiciones de salud que 6, 17 keto etiocholeva-3-ol 3, 17 ketoetiochol-triene puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que 6, 17 keto etiocholeva-3-ol 3, 17 ketoetiochol-triene puede ayudar a apoyar.
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