IngredientesLa 4-dehidroepiandrosterona (4-DHEA) es un esteroide que es un isómero de la 5-dehidroepiandrosterona. El compuesto comparte la misma fórmula molecular y el mismo esqueleto esteroideo general que la mucho más ampliamente estudiada 5-DHEA (prasterona/androstenolona), pero difiere en la posición de su doble enlace dentro del sistema del anillo esteroideo. Un isómero posicional de la prasterona (5-DHEA) que puede tener una actividad biológica similar es la 4-dehidroepiandrosterona (4-DHEA).
Los nombres sistemáticos y comunes incluyen: 4-Dehidroepiandrosterona (4-DHEA); entre los sinónimos se encuentran 3β-hidroxi-4-androsten-17-ona, 3β-hidroxiandrost-4-en-17-ona, 3β-hidroxi-D4-androsten-17-ona, 3β-hidroxi-etioalocolan-4-en-17-ona y 4-androsten-3β-ol-17-ona. En la comunidad de suplementos deportivos y culturismo, el compuesto también se comercializa con los nombres 4-Andro, 4-Androsterona y 4-Androstenolona.
La 4-androstenolona es un isómero de la DHEA que se presenta de forma natural. Su estructura se parece mucho a la DHEA convencional, pero el doble enlace se encuentra en la posición 4, lo que cambia drásticamente sus efectos. Mientras que la DHEA convencional (5-DHEA) tiene su doble enlace entre los carbonos 5 y 6, la 4-DHEA lo tiene entre los carbonos 4 y 5, un desplazamiento estructural que la coloca directamente en la vía esteroidea clásica Δ4 y afecta sus rutas de conversión metabólica.
Existen varios isómeros naturales de la DHEA que pueden tener actividades similares. Algunos isómeros de la DHEA son la 1-dehidroepiandrosterona (1-androsterona) y la 4-dehidroepiandrosterona.
La dehidroepiandrosterona (DHEA), en su forma convencional 5-DHEA, es un precursor hormonal esteroideo endógeno y uno de los esteroides circulantes más abundantes en los seres humanos. Se produce en las glándulas suprarrenales, las gónadas y el cerebro, y funciona como un intermediario metabólico en la biosíntesis de los esteroides sexuales androgénicos y estrogénicos, tanto en las gónadas como en varios otros tejidos. El isómero 4 (4-DHEA) existe de forma endógena como un esteroide minoritario dentro de la cascada esteroidogénica humana; aparece en la conversión metabólica de la DHEA en androstenediona. Tanto la DHEA como el androstenediol pueden convertirse en sus correspondientes productos Δ4 mediante la isoforma 3B2 de las hidroxiesteroide deshidrogenasas, dando lugar a la 4-androstenediona (A4) y la testosterona, respectivamente, lo que coloca a la 4-DHEA en un punto de encuentro de la vía esteroidea delta-4.
Como suplemento dietético, la 4-DHEA se fabrica sintéticamente en un entorno de laboratorio. Se vende principalmente en forma de tabletas y cápsulas orales, a menudo utilizando tecnologías de administración mejorada. Entre las preparaciones comercialmente disponibles se incluyen tabletas de prohormonas no metiladas que contienen 3β-hidroxi-androst-4-en-17-ona, a menudo administradas mediante tecnología de tabletas de liposomas para mejorar la absorción; estos productos están diseñados para un uso cíclico. Algunos fabricantes utilizan sistemas de encapsulación patentados que combinan fosfatidilcolina e hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPβCD) en un intento de mejorar la biodisponibilidad oral, abordando el problema conocido de las bajas tasas de conversión con la administración oral estándar. El compuesto también está disponible en preparaciones sublinguales y transdérmicas, aunque no existen datos revisados por pares específicamente sobre la 4-DHEA en estas formas.
La DHEA en general fue comercializada como una "fuente de la eterna juventud", una "superhormona", un "antídoto contra el envejecimiento" o la "madre de las hormonas", y fue introducida rápidamente por la industria farmacéutica en la década de 1980 a pesar de la falta de investigación sólida que respaldara sus beneficios, sin estudios humanos de gran envergadura hasta la década de 1990. Posteriormente fue prohibida como producto de venta libre en 1985 por la FDA debido a la falta de evidencia de seguridad y eficacia, y más tarde fue aprobada como suplemento dietético por la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos (DSHEA) en 1994.
La FDA prohibió la venta libre de DHEA en 1985; sin embargo, desde la aprobación de la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos de 1994, la DHEA ha estado ampliamente disponible y se comercializa como suplemento dietético. La reinstauración regulatoria bajo la DSHEA (1994) se aplicó a la DHEA y a sus isómeros naturales, incluida la 4-DHEA, siempre que estos compuestos se comercialicen como suplementos dietéticos y no como medicamentos.
El compuesto está ampliamente disponible en tiendas de alimentos naturales en los EE. UU., donde se comercializa como suplemento dietético. Sin embargo, la calidad de la DHEA y la amplia variedad de contenido están reguladas de manera algo deficiente.
La 4-androstenediona es una prohormona e intermediario en la biosíntesis de estrógenos (es decir, estradiol y estrona) y testosterona a partir de la dehidroepiandrosterona (DHEA). Antes de la Ley de Esteroides Anabólicos de 2004, la 4-androstenediona se comercializaba como suplemento dietético para mejorar el rendimiento. La aprobación de la Ley de Control de Esteroides Anabólicos de 2004 en los Estados Unidos clasificó a la androstenediona y a numerosas prohormonas relacionadas como sustancias controladas. Posteriormente, la 4-DHEA surgió en el mercado comercial como un compuesto estructuralmente distinto —un isómero de la propia DHEA en lugar de un análogo directo de la androstenediona— y algunos fabricantes la posicionaron como una alternativa legal. La distinción es relevante: la 4-DHEA, aunque ciertamente produce resultados en los usuarios y tiene su lugar, NO es lo mismo que lo que históricamente se denominaba 4-AD. La 4-DHEA requiere una conversión de dos pasos a testosterona, no de uno solo.
La 4-DHEA específicamente no tiene una historia documentada de uso tradicional o etnobotánico. No existen registros de su aislamiento, identificación o uso terapéutico intencional antes de la era moderna de la química de esteroides. Su aparición comercial como suplemento con nombre propio es un fenómeno de principios a mediados de la década de 2010, tras cambios regulatorios que eliminaron la mayoría de las prohormonas de primera generación. Cualquier referencia a un "uso tradicional" en el mercado de suplementos confunde a la 4-DHEA con la historia más amplia de la suplementación con DHEA convencional (5-DHEA).
El contexto de uso histórico de la familia más amplia de la DHEA es el siguiente: considerada inicialmente un compuesto inerte, el interés por la DHEA comenzó a crecer en la década de 1960 cuando se descubrió que la DHEA-S es la hormona esteroidea más abundante en el plasma humano y que sus niveles disminuyen con la edad. Esta observación sobre el declive relacionado con la edad impulsó décadas de investigación sobre la suplementación para afecciones relacionadas con el envejecimiento, pero esta investigación se refiere casi en su totalidad a la 5-DHEA convencional, no al isómero 4.
La 4-DHEA en sí misma no es el agente bioactivo final; sus efectos farmacológicos se atribuyen a sus productos de conversión posteriores. La 4-DHEA requiere un proceso de conversión de dos pasos que involucra a la 3β-HSD y la 17β-HSD para convertirla en androstenediona y androstenediol respectivamente, y luego en testosterona.
Más específicamente, la vía enzimática procede de la siguiente manera: el Paso 1 convierte la 3β-hidroxi-androst-4-en-17-ona en androstenediona mediante la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD); el Paso 2 convierte la androstenediona en testosterona mediante la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD). Ambas enzimas de conversión están naturalmente presentes en el tejido humano.
La androstenediona (4-androstenediona, Δ4-diona), también conocida como androst-4-en-3,17-diona, es una hormona esteroidea androgénica débil endógena e intermediario en la biosíntesis de la estrona y de la testosterona a partir de la dehidroepiandrosterona (DHEA). La androstenediona se convierte luego en testosterona o estrona: la conversión en testosterona requiere la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, mientras que la conversión en estrona requiere la enzima aromatasa.
La mayor parte de la DHEA se sulfata, y parte de la DHEA se convierte en androstenediol por la AKR1C3. Además, tanto la DHEA como el androstenediol pueden convertirse en sus correspondientes productos Δ4 mediante la isoforma 3B2 de las hidroxiesteroide deshidrogenasas, dando lugar a la 4-androstenediona (A4) y la testosterona, respectivamente.
Una distinción metabólica fundamental es que la DHEA convencional (5-DHEA) es sulfatada rápidamente por las sulfotransferasas hepáticas a DHEA-S tras la ingestión oral. La DHEA es metabolizada rápidamente por enzimas hepáticas denominadas sulfotransferasas. Estas sulfotransferasas convierten rápidamente gran parte de la DHEA suplementaria en sulfato de DHEA, que se excreta rápidamente del cuerpo y no se considera eficaz como compuesto antienvejecimiento o de aumento de masa muscular. El sulfato de DHEA no restablece el equilibrio de los esteroides suprarrenales, por lo que deben tomarse dosis frecuentes y mayores de DHEA. Los defensores de la 4-DHEA argumentan, sobre bases teóricas, que la posición del doble enlace Δ4 hace que la molécula sea un sustrato menos eficiente para la sulfatación, lo que potencialmente produce una conversión más directa hacia la vía androgénica, aunque esta afirmación específica no ha sido validada en estudios farmacocinéticos revisados por pares que examinen específicamente la 4-DHEA en humanos.
Se reconoce generalmente que la biodisponibilidad oral de los esteroides prohormonales de esta clase es baja sin intervención en la formulación. La 4-androstenolona, como otras prohormonas, solo convierte entre el 1,5 % y el 4 % de la hormona ingerida por vía oral sin administración mejorada. Los fabricantes han respondido desarrollando tecnologías de administración basadas en liposomas y ciclodextrinas. La afirmación específica de que estas tecnologías logran una biodisponibilidad casi completa proviene de la literatura de los fabricantes y no ha sido validada de forma independiente en estudios farmacocinéticos revisados por pares para la 4-DHEA.
El compuesto es una prohormona natural de andrógenos y estrógenos y, por lo tanto, es un agonista de los receptores de andrógenos y estrógenos, los objetivos biológicos respectivos de andrógenos como la testosterona y estrógenos como el estradiol, principalmente a través de sus productos de conversión posteriores en lugar de mediante la unión directa de alta afinidad de la propia 4-DHEA al receptor.
En cuanto a la clase de compuestos de origen (familia de la DHEA), a pesar del intenso esfuerzo de los científicos por dilucidar la multifuncionalidad de la DHEA, su mecanismo de acción sigue siendo elusivo. La mayoría de sus acciones fisiológicas se han atribuido a su conversión en andrógenos o estrógenos. Dependiendo del tejido, la DHEA puede metabolizarse en 4-androstenediona, 5α-androstenediona, testosterona, estrógeno y otros esteroides biológicamente activos.
La DHEA también tiene una variedad de efectos biológicos potenciales por derecho propio, uniéndose a una serie de receptores nucleares y de superficie celular, y actuando como neuroesteroide y modulador de los receptores de factores neurotróficos. En 2011, se descubrió que la DHEA, así como su éster sulfato DHEA-S, se une directamente y activa a TrkA y p75NTR —receptores de neurotrofinas como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)— con alta afinidad. Posteriormente también se descubrió que la DHEA se une a TrkB y TrkC con alta afinidad, aunque solo activaba a TrkC y no a TrkB. La DHEA y la DHEA-S se unieron a estos receptores con afinidades en el rango de nanomolar bajo (alrededor de 5 nM), que no obstante fueron aproximadamente dos órdenes de magnitud inferiores en relación con neurotrofinas polipeptídicas altamente potentes como el NGF (0,01–0,1 nM). No se ha determinado si estas interacciones receptoras se extienden específicamente a la 4-DHEA.
El mecanismo de acción exacto de la DHEA sigue siendo incierto, y algunas evidencias sugieren que tiene efectos pleiotrópicos. Dado que la DHEA tiene una actividad esteroidogénica menor, actúa predominantemente mediante su conversión en andrógenos y estrógenos en los tejidos diana periféricos.
Una de las principales características de la DHEA es su patrón de secreción dependiente de la edad: su producción comienza durante la vida fetal, alcanza los niveles séricos más altos entre los 20 y los 30 años, y luego disminuye de manera constante a una tasa del 2 % al 5 % por año, lo que resulta en un declive de hasta el 80 % en la vejez. Existe un importante interés clínico en esta disminución dependiente de la edad porque se ha demostrado que está asociada con la salud física.
El declive de los niveles de DHEA/DHEAS con la edad se ha vinculado con la aparición de muchas enfermedades y síntomas crónicos relacionados con la edad, como osteopenia, sarcopenia, aterosclerosis, inmunosenescencia y deterioro cognitivo y del estado de ánimo. Esto ha llevado a la hipótesis de que restaurar los niveles juveniles de DHEA/DHEAS mediante la suplementación puede proporcionar beneficios para la salud en adultos de mediana edad a mayores.
Los niveles de DHEA y DHEAS comienzan a aumentar en niños y niñas alrededor de los seis a ocho años de edad —un proceso conocido como adrenarquia— y alcanzan su punto máximo en la segunda o tercera década de la vida. Posteriormente, se produce una disminución progresiva de alrededor del 2 % al 5 % cada año con el avance de la edad, de modo que los niveles disminuyen entre el 80 % y el 90 % en la octava o novena década de la vida.
Cabe señalar explícitamente que los estudios clínicos que examinan las consecuencias para la salud del declive de la DHEA, y los ensayos de suplementación diseñados para revertirlo, se refieren a la DHEA convencional (5-DHEA). No se han identificado ensayos clínicos publicados en humanos que utilicen específicamente la 4-DHEA como intervención en la literatura revisada por pares.
Advertencia metodológica importante: Los ensayos clínicos revisados por pares que involucran a la 4-DHEA como el artículo de prueba específico están ausentes de la literatura publicada hasta el momento de redactar este documento. El cuerpo de investigación clínica resumido a continuación se refiere a la 5-DHEA (prasterona/androstenolona), el isómero convencional que ha sido objeto de ensayos controlados aleatorizados, revisiones sistemáticas y revisión regulatoria. Esta evidencia se presenta aquí porque la 4-DHEA se vende bajo la premisa de una conversión similar o superior en testosterona y efectos androgénicos posteriores. Cuando sea pertinente, se indican las limitaciones para extrapolar los datos de la 5-DHEA a la 4-DHEA.
La DHEA se ha vendido de manera agresiva como suplemento dietético para aumentar los niveles de testosterona, aunque el impacto de la suplementación con DHEA sobre los niveles de testosterona no se ha establecido por completo. Se han realizado revisiones sistemáticas y metaanálisis de ECA para investigar el efecto de la suplementación oral con DHEA sobre los niveles de testosterona.
La testosterona aumentó de manera significativamente mayor en el subgrupo que recibió dosis de suplementación con DHEA superiores a 50 mg/día. La DHEA aumentó los niveles de testosterona en todos los subgrupos, pero la magnitud del incremento fue mayor en mujeres en comparación con los hombres.
Un metaanálisis que incluyó 21 estudios, con 17 brazos de ensayo que evaluaron el estradiol y 20 que evaluaron la testosterona, encontró que la suplementación con DHEA aumentó significativamente el estradiol (DMP: 7,86 pg/mL; IC del 95 %: 6,33–9,40) y los niveles de testosterona. Este metaanálisis encontró que la suplementación con DHEA a dosis de 50 mg/día o superiores aumentó significativamente los niveles de testosterona, y en participantes de 60 años o más, elevó significativamente los niveles de estradiol.
Fuerza de la evidencia: Moderada para un efecto sobre los niveles circulantes de testosterona en adultos mayores que usan 5-DHEA a ≥50 mg/día. La magnitud del efecto varía sustancialmente entre poblaciones y es modesta en términos absolutos. No existen ensayos controlados en humanos específicamente para la 4-DHEA.
Las concentraciones de testosterona disminuyen con la edad y contribuyen a la reducción de la masa muscular y la densidad ósea, al deterioro del crecimiento del cabello y a la disfunción sexual. A pesar de que numerosos estudios clínicos han evaluado los efectos positivos de la suplementación con DHEA sobre las concentraciones de testosterona y el índice de masa corporal (IMC), se necesita más evidencia para certificar que la DHEA es un agente reductor del IMC en personas mayores.
La DHEA es un andrógeno débil que necesita convertirse en testosterona, más potente, y se supone que los deportistas esperan un aumento significativo de la testosterona circulante mediante la administración exógena de DHEA, con la consiguiente mejora del rendimiento. Sin embargo, la literatura sobre los efectos ergogénicos de la ingesta de DHEA es muy escasa, y hasta donde sabemos, ninguno de los estudios ha presentado evidencia de que el uso de DHEA mejore el rendimiento deportivo.
No se han corroborado los efectos ergogénicos y anabólicos relacionados con la ingesta de 4-androstenediona. Esta conclusión, procedente de literatura de referencia de la FDA sobre la 4-androstenediona —el metabolito principal de la 4-DHEA—, subraya aún más la ausencia de efectos confirmados de mejora del rendimiento en la vía de conversión relevante para la 4-DHEA.
Fuerza de la evidencia: Débil a inexistente para los efectos ergogénicos o anabólicos directos de la 4-DHEA. El fundamento mecanístico (conversión en testosterona) es bioquímicamente plausible, pero no existen ensayos controlados de rendimiento en humanos para la 4-DHEA. La extrapolación de la literatura sobre la 5-DHEA no muestra evidencia sólida de mejora de la masa muscular o del rendimiento en sujetos sanos.
Particularmente en mujeres posmenopáusicas, la DHEA ha demostrado beneficios potenciales en el tratamiento del síndrome genitourinario de la menopausia (SGM), incluyendo la mejora de la salud vaginal, la lubricación y la función sexual.
En la actualidad, el uso clínico de la dehidroepiandrosterona es limitado; los usos aprobados incluyen supositorios vaginales de Intrarosa® (prasterona) de 6,5 mg para el tratamiento de la atrofia vaginal y la dispareunia, mientras que los derivados sintéticos de la DHEA tienen un estado de investigación para diversas otras enfermedades.
Un ensayo clínico registrado se diseñó para determinar el papel de la testosterona y la DHEA en la mejora del interés sexual y el rendimiento sexual, con 120 hombres diagnosticados con disfunción eréctil aleatorizados a uno de tres brazos: DHEA (50 mg), testosterona (80 mg) o placebo. No se ha publicado ningún ensayo equivalente para la 4-DHEA.
Fuerza de la evidencia: Moderada para la 5-DHEA (prasterona) intravaginal en el SGM menopáusico, donde existe un producto aprobado por la FDA. La DHEA oral para la función sexual tiene una evidencia mixta y modesta. No existe evidencia específica para la 4-DHEA en resultados de función sexual.
Dado que se dice que el declive relacionado con la edad en los andrógenos y estrógenos contribuye a la pérdida de masa muscular y densidad mineral ósea en adultos mayores, se ha sugerido a la DHEA como un agente potencial para minimizar estas pérdidas.
La declaración de posición sobre la suplementación con DHEA en mujeres pre- y posmenopáusicas (2020) concluyó que, sobre la base de la evidencia actual, la suplementación con DHEA es eficaz en mujeres posmenopáusicas con baja DMO y/u osteoporosis. La recomendación de dosis en esa declaración fue de 25 mg/día por vía oral, titulada hasta 50 mg/día y luego hasta 100 mg/día.
Fuerza de la evidencia: Modesta para el efecto de la DHEA oral convencional sobre la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas; algunas declaraciones de posición la han respaldado en poblaciones específicas. No existen datos específicos sobre la 4-DHEA y resultados óseos.
La evidencia más sólida para el uso de la DHEA en un estado de enfermedad proviene de la literatura sobre la DHEA en la insuficiencia suprarrenal. Un pequeño estudio realizado únicamente en mujeres con insuficiencia suprarrenal primaria estableció que 50 mg/día de DHEA restauraban los niveles al rango normal, mientras que 200 mg/día resultaban en niveles supraafisiológicos de andrógenos. Se estudiaron veinticuatro mujeres con insuficiencia suprarrenal en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de diseño cruzado.
Existe poco uso clínico de la DHEA, excepto en el caso de la insuficiencia suprarrenal patológica, en la que la sustitución se asocia con mejoras.
Fuerza de la evidencia: Moderada para la 5-DHEA en la insuficiencia suprarrenal, que representa la indicación clínica más sólidamente respaldada. No aplicable a la 4-DHEA como intervención específica.
En un estudio pequeño de seis semanas, investigadores del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) descubrieron que el tratamiento con suplementos de DHEA ayudaba a aliviar la depresión leve a moderada en algunas personas de mediana edad.
La dehidroepiandrosterona (DHEA) y su forma de éster sulfato, la DHEAS, son hormonas esteroideas multifuncionales producidas principalmente en la corteza suprarrenal, con síntesis adicional en tejidos periféricos. La DHEA/DHEAS sirven como precursoras de los esteroides sexuales y exhiben efectos neuroprotectores, antiinflamatorios e inmunomoduladores.
Dado que la DHEA puede aumentar los niveles de testosterona y estrógeno, su suplementación muestra cierta promesa para aliviar la depresión leve a moderada, pero se necesita más investigación. Para otras afecciones, existe poca evidencia que respalde las afirmaciones de que la DHEA tiene valor en el tratamiento de afecciones como la fibromialgia, en la mejora de problemas de memoria o de fuerza muscular, o en el fortalecimiento y estimulación del sistema inmunológico.
Fuerza de la evidencia: Preliminar y en gran medida insuficiente para resultados cognitivos o de estado de ánimo con la suplementación oral de DHEA. No existe evidencia para la 4-DHEA en ningún criterio de valoración neurológico o psiquiátrico.
En hombres con diabetes tipo 2, después de ajustar por posibles factores de confusión, el riesgo de enfermedad coronaria (EC) disminuyó con el aumento del nivel sérico de DHEA (razón de posibilidades = 0,38 para Q4 vs. Q1; IC del 95 % = 0,16–0,90; p = 0,037 para la tendencia). Al considerarse como variable continua, esta asociación se mantuvo significativa en el modelo totalmente ajustado (OR = 0,59, IC del 95 % = 0,40–0,87, p < 0,05).
Esta asociación es observacional, y no se ha establecido la causalidad. No existe ningún ensayo de intervención que utilice DHEA o 4-DHEA específicamente dirigido a resultados cardiovasculares con beneficio confirmado. La literatura sobre la relación entre la DHEA y el envejecimiento, la obesidad, la enfermedad cardiovascular, el cáncer, la depresión, la función inmunológica y la insuficiencia suprarrenal ha sido revisada extensamente, aunque mucho sigue siendo inconcluso.
Fuerza de la evidencia: Solo observacional/asociativa para criterios de valoración cardiovasculares con la 5-DHEA. No hay datos de intervención ni datos para la 4-DHEA.
Entre las estrategias propuestas para mejorar la fertilidad en mujeres que se acercan a los 40 años, se ha dirigido una atención creciente a la suplementación con dehidroepiandrosterona (DHEA). La DHEA es una prohormona esencial en la esteroidogénesis folicular ovárica. Debido a su potencial para ralentizar y revertir los efectos del envejecimiento, se ha propuesto a la DHEA como un tratamiento novedoso para mejorar la tasa de fertilidad en mujeres con reserva ovárica disminuida (ROD).
Se ha sugerido que la suplementación con DHEA puede aumentar el número de folículos disponibles en respondedoras ováricas pobres mediante un mayor nivel sérico del factor de crecimiento similar a la insulina, una mayor respuesta folicular a la hormona foliculoestimulante (FSH), y una mejora de la calidad de los ovocitos. Sin embargo, la eficacia del pretratamiento con DHEA ha sido controvertida, observándose evidencia clínica parcial a baja.
En ausencia de estudios aleatorizados, la DHEA no puede recomendarse como protocolo de rutina en la edad reproductiva avanzada.
Fuerza de la evidencia: Mixta y preliminar para la 5-DHEA en medicina reproductiva; algunos datos retrospectivos y prospectivos pequeños sugieren beneficios en respondedoras ováricas pobres, pero falta evidencia sólida de ECA. No existen datos para la 4-DHEA en contextos reproductivos.
Sobre la base de su vía de conversión conocida en testosterona y estradiol, la 4-DHEA se asocia —al menos mecanísticamente— con los siguientes sistemas corporales. La fuerza de la evidencia sobre el beneficio clínico real en cualquiera de estas áreas mediante la 4-DHEA específicamente está ausente de la literatura revisada por pares:
No se han identificado estudios farmacocinéticos ni clínicos de rango de dosis revisados por pares publicados específicamente para la 4-DHEA en humanos. La siguiente información de dosificación se deriva del etiquetado de productos comerciales y, cuando está disponible, de la literatura general sobre la DHEA:
Debido a que la 4-DHEA requiere una conversión enzimática de dos pasos a testosterona con pérdidas sustanciales de primer paso, las dosis comercializadas de 50 a 300 mg por día son comunes en la literatura de los productos, aunque ninguno de estos niveles de dosis ha sido validado en estudios farmacocinéticos controlados para la propia 4-DHEA.
Algunos efectos secundarios ocurren porque la DHEA puede elevar los niveles de testosterona y estrógeno en el cuerpo. Los expertos advierten que no sabemos lo suficiente sobre los efectos a largo plazo del aumento de los niveles hormonales.
Los efectos secundarios de la suplementación de la clase DHEA en mujeres incluyen síntomas de masculinización como piel grasa, acné, aumento del crecimiento capilar, cambios en la voz y aumento del deseo sexual, así como dolores de cabeza e insomnio. En los hombres, la aromatización de la testosterona posterior en estradiol puede causar ginecomastia y retención de líquidos.
Se ha descubierto que la androstenediona —el metabolito principal de la 4-DHEA— posee cierta actividad estrogénica, de manera similar a otros metabolitos de la DHEA. La administración a corto plazo de 4-androstenediona se ha asociado con un aumento de los niveles séricos de testosterona y estrógeno en hombres y mujeres.
El uso de suplementos de la clase DHEA podría elevar los niveles de andrógenos y tener un efecto esteroideo. Tomar dosis altas o usarlos durante mucho tiempo podría aumentar el riesgo de cánceres sensibles a las hormonas, como el cáncer de próstata y el de mama.
La androstenediona —el metabolito posterior de la 4-DHEA— es la hormona esteroidea que el cuerpo utiliza para producir testosterona y estrógeno. Tomar androstenediona parece aumentar los niveles de estrógeno. Por lo tanto, los hombres y las mujeres con afecciones sensibles a las hormonas deben evitar esta clase de compuestos. Algunas de estas afecciones incluyen el cáncer de mama, uterino, ovárico y de próstata; la endometriosis; y los fibromas uterinos.
La DHEA es un andrógeno débil, y los andrógenos suprarrenales se asocian con un mayor riesgo de cáncer, especialmente de mama y próstata. Hasta que se realicen estudios de laboratorio y clínicos rigurosos, no se puede respaldar el uso de la DHEA-S en la prevención del cáncer. La relevancia de los efectos de la DHEA en modelos de cáncer en roedores no está clara. Los datos epidemiológicos son inconclusos respecto al papel de la DHEA y la DHEA-S en el cáncer.
Existe cierta preocupación de que la androstenediona —el metabolito principal de la 4-DHEA— pueda dañar el hígado. La propia 4-DHEA se describe como una prohormona no metilada, una característica estructural asociada con una menor hepatotoxicidad directa en comparación con los esteroides anabólicos 17-alfa-alquilados. Sin embargo, no se han publicado estudios controlados de hepatotoxicidad para la 4-DHEA, y los riesgos generales asociados con la suplementación de prohormonas y la función hepática no pueden descartarse a partir de los datos disponibles.
Debido a que la 4-DHEA eleva los niveles de testosterona posteriores a través de su vía de conversión, la administración exógena tiene el potencial teórico de suprimir el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG) mediante retroalimentación negativa. Esta preocupación se aplica a todos los agentes que aumentan la testosterona, incluida la DHEA convencional. Las etiquetas de los productos de suplementos de 4-DHEA suelen especificar un uso cíclico (4 a 8 semanas) seguido de terapia postciclo, lo que refleja la conciencia de la industria sobre la supresión del eje HHG, aunque la magnitud de la supresión específicamente atribuible a la 4-DHEA en dosis típicas de suplemento no se ha cuantificado en investigaciones clínicas.
Debido a que la 4-DHEA se convierte en testosterona y estradiol, se debe tener especial precaución al tomar fármacos que afectan las hormonas, incluyendo estrógeno, progesterona, testosterona, anastrozol, exemestano, fulvestrant, letrozol o tamoxifeno. La coadministración con fármacos moduladores de hormonas puede producir efectos hormonales aditivos o alterar la farmacodinámica del medicamento coadministrado.
La DHEA figura en la lista de sustancias prohibidas en el deporte de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA), y su uso está prohibido tanto en competencia como fuera de ella. La DHEA, como "prasterona", se incluye en la clase farmacológica S1 "Agentes Anabólicos" como Esteroides Androgénicos Anabólicos (EAA) en la subclase de "EAA endógenos cuando se administran exógenamente".
Aunque su uso está prohibido bajo el Código Mundial Antidopaje y la Asociación Nacional Atlética Universitaria (NCAA), varios atletas de alto perfil han dado positivo por DHEA. El Comité Olímpico Internacional también prohíbe el uso de DHEA en los deportes, y la NCAA incluye a la DHEA en su lista de sustancias prohibidas. Como isómero posicional de la prasterona con la misma fórmula molecular, la 4-DHEA y sus metabolitos están sujetos de manera similar a los controles antidopaje. Para hormonas endógenas como la testosterona o la DHEA, es obligatorio en el control antidopaje determinar el origen del esteroide mediante técnicas de espectrometría de masas de relación isotópica.
Los suplementos de la clase DHEA no deben tomarse durante el embarazo ni la lactancia, y los niños no deben usarlos. Los productos comerciales de 4-DHEA están etiquetados para uso exclusivo de hombres adultos, y están contraindicados en personas menores de 21 años.
Los estudios han argumentado en contra del uso de la DHEA como un elixir milagroso, y la falta de datos de seguridad a largo plazo no justifica el uso de DHEA en personas mayores sanas. Se necesita más investigación para saber si los suplementos de DHEA son seguros. Esta incertidumbre se agrava en el caso de la 4-DHEA, que ha recibido mucho menos escrutinio científico que la 5-DHEA convencional.
La 4-dehidroepiandrosterona ocupa una posición científicamente inusual: es un genuino isómero esteroideo endógeno con un mecanismo bioquímico plausible como precursor de testosterona, pero carece esencialmente de una base de evidencia de ensayos clínicos propia. El sustancial cuerpo de investigación sobre la 5-DHEA (prasterona) no puede extrapolarse directamente a la 4-DHEA porque los dos isómeros difieren en la posición del doble enlace, la susceptibilidad a la sulfatación, la eficiencia de la vía de conversión y, potencialmente, en la actividad receptora. Si bien algunos datos provocativos sugieren que la DHEA juega un papel en muchas funciones fisiológicas, pocos datos respaldan su uso en el ámbito clínico. Al comercializar la DHEA como suplemento nutricional en los EE. UU., las empresas pueden eludir los rigurosos ensayos clínicos requeridos para la aprobación del uso medicinal de cualquier sustancia.
El perfil comercial del compuesto es el de un suplemento posterior a la prohibición de las prohormonas, posicionado en el mercado del culturismo y el rendimiento sobre la base de su relación estructural con los esteroides precursores de la testosterona. Su clasificación como suplemento dietético bajo la DSHEA lo hace legalmente disponible sin receta en los Estados Unidos, mientras que sigue prohibido en los deportes de competición bajo las normas de la AMA. Los investigadores, clínicos y organismos regulatorios no han publicado evaluaciones independientes de la 4-DHEA como entidad distinta separada de la literatura más amplia sobre la DHEA/prohormonas.
Condiciones de salud que 4-DHEA puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que 4-DHEA puede ayudar a apoyar.
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