bacillus clausii

Bacillus clausii: Una referencia integral

1. Identidad y clasificación

Nomenclatura y taxonomía

Alkalihalobacillus clausii (sinónimo Bacillus clausii) es una bacteria grampositiva, con forma de bastón, móvil y formadora de esporas que vive en el suelo, pero que también forma parte de la microbiota natural del tracto gastrointestinal de los mamíferos. Este organismo ha sido reclasificado en repetidas ocasiones a lo largo de su historia taxonómica. Descrito por primera vez en 1995 como Bacillus clausii a partir de características fenotípicas de aislados de suelo, fue reclasificado en el nuevo género Alkalihalobacillus, y posteriormente reclasificado al género Shouchella en 2021 (validado en 2022) con base en evidencia genómica y filogenética adicional. Ha sido reclasificado como Shouchella clausii, y antes de eso se lo conocía como Alkalihalobacillus clausii; sin embargo, en la literatura clínica todavía se lo suele mencionar con el nombre anterior de Bacillus clausii.

Pertenece al género Bacillus, que forma parte del filo Firmicutes, y es una bacteria grampositiva, con forma de bastón y formadora de esporas ampliamente reconocida por sus propiedades probióticas. B. clausii se distingue de otras especies de Bacillus por su capacidad de producir catalasa y su resistencia a varios antibióticos.

Origen natural y ecológico

Bacillus clausii fue aislado originalmente del suelo, y ha atraído una atención considerable en los campos clínico, farmacéutico e industrial debido a su robustez, su resistencia a condiciones ambientales adversas y sus efectos beneficiosos sobre la salud humana. La cepa tipo, DSM 8716 (equivalente a ATCC 700160), fue aislada de suelo de jardín en Dinamarca y sirve como referencia para la delimitación de la especie.

Consideradas históricamente microorganismos del suelo, las bacterias del género Bacillus deberían reconsiderarse como comensales intestinales, ya que ahora se reconoce que su prevalencia en las heces animales es mayor de lo que se pensaba anteriormente. Un estudio demostró la presencia de diversas especies de Bacillus en las heces de sujetos sanos no tratados, y B. clausii fue reportado como el aislado recuperado con mayor frecuencia.

Shouchella clausii se destaca por su naturaleza alcalitolerante, que le permite crecer en entornos alcalinos con valores de pH de hasta 10. Presenta termotolerancia, prosperando entre 25 y 45 °C, y demuestra resiliencia frente a condiciones adversas como la acidez gástrica y las sales biliares, con tasas de supervivencia superiores al 88 % en condiciones simuladas de estrés gastrointestinal.

Cepas de uso comercial

La preparación comercial más conocida, Enterogermina® (Sanofi), contiene esporas de cuatro cepas de Bacillus clausii resistentes a antibióticos: O/C (CNCM I-276), N/R (CNCM I-274), SIN (CNCM I-275) y T (CNCM I-273), y se recomienda para restablecer el equilibrio microbiano intestinal, en particular durante el tratamiento con antibióticos. Las denominaciones de estas cepas bacterianas derivan de su resistencia a diversos antibióticos: O/C es resistente al cloranfenicol, SIN a la neomicina y la estreptomicina, N/R a la novobiocina y la rifampicina, y T a la tetraciclina. Otras cepas denominadas utilizadas en investigación incluyen UBBC-07, 088AE, ENTPro, AO1125 y OHRC1.

Formas de dosificación y preparaciones

Actualmente existen dos formulaciones disponibles: cápsulas liofilizadas y viales líquidos, comercializados en 55 países alrededor del mundo para el tratamiento de la disbiosis intestinal y la prevención de enfermedades infecciosas gastrointestinales. Los viales de dosis única de 5 mL de la suspensión oral son adecuados para adultos y niños, y no contienen gluten ni lactosa. Cada vial o cápsula de la preparación estándar de Enterogermina contiene 2000 millones (2 × 10⁹) de esporas de B. clausii polirresistente a antibióticos. Las esporas son altamente resistentes a los tratamientos agresivos de procesamiento de alimentos (calor y presión industrial) y pueden mantener sus rasgos fisiológicos dentro del intestino humano.

Una caracterización microbiológica y molecular comparativa de cinco preparaciones probióticas comerciales de B. clausii (Tufpro, Ecogro, Enterogermina, Entromax y Ospor) demostró que algunas comprenden poblaciones bacterianas mixtas; solo Enterogermina (O/C, N/R, SIN y T) resultó estar compuesta por una población homogénea de B. clausii.

Situación regulatoria

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA, por sus siglas en inglés) ha otorgado el estatus de Presunción Calificada de Seguridad (QPS, por sus siglas en inglés) a varias cepas de Bacillus, incluidas B. clausii y B. subtilis, reconociendo su seguridad y sus efectos beneficiosos cuando se utilizan como probióticos. Enterogermina® es un probiótico registrado como preparación farmacéutica desde 1958, con estatus de venta libre (OTC) desde 1999.

2. Uso tradicional e histórico

Bacillus clausii ha sido estudiado y utilizado principalmente en los siglos XX y XXI, particularmente en microbiología farmacéutica e investigación probiótica. Si bien no aparece en la medicina herbal o folclórica tradicional, tiene una historia de décadas en la medicina clínica, especialmente en Italia y otras partes de Europa, donde preparaciones como Enterogermina se han utilizado desde la década de 1960 para tratar la diarrea y el desequilibrio de la flora intestinal.

Las especies formadoras de esporas del género Bacillus se han utilizado durante décadas en forma de productos de fermentación o suplementos probióticos basados en esporas; sin embargo, solo unas pocas cepas de Bacillus se reconocen como seguras y están disponibles para uso comercial. Las preparaciones probióticas en general se han utilizado a lo largo de la historia: en una versión persa del Antiguo Testamento, se atribuía la longevidad de Abraham al consumo de leche ácida, y en el año 76 a. C. el historiador romano Plinio describió la leche fermentada como un remedio para la gastroenteritis. Sin embargo, estas referencias históricas generales se refieren a alimentos fermentados en un sentido amplio, no específicamente a B. clausii, que como entidad farmacéutica definida es producto de la microbiología moderna.

Su uso está respaldado por estudios clínicos modernos, y con frecuencia los médicos lo recomiendan junto con el tratamiento antibiótico o después de este para prevenir o reducir los efectos secundarios gastrointestinales y favorecer la recuperación del microbioma. Clínicamente, B. clausii es uno de los microorganismos del género Bacillus más utilizados.

3. Componentes clave y compuestos activos

El ciclo de la espora y la célula vegetativa

Alkalihalobacillus clausii existe en dos formas diferentes: esporas latentes y células vegetativas activas. Las células vegetativas son sensibles a entornos extremos, como el tracto gastrointestinal humano. Por esta razón, solo una pequeña cantidad de probióticos en forma de células vegetativas puede llegar al intestino, a menos que se administren en cápsulas u otras formas de protección.

Su capacidad para formar endosporas le permite sobrevivir en condiciones extremas, incluido el entorno ácido del estómago, lo que lo convierte en un probiótico eficaz y estable. Una vez que las esporas atraviesan el tracto gastrointestinal superior, experimentan un proceso llamado germinación. Este proceso transforma la espora latente en una célula vegetativa metabólicamente activa, que luego comienza a multiplicarse y a ejercer sus efectos beneficiosos en el intestino. La anotación del genoma reveló genes vinculados a la colonización intestinal, la modulación del sistema inmunitario y la resistencia al estrés. En un entorno intestinal favorable, las esporas germinan y transicionan hacia células vegetativas móviles, momento en el cual A. clausii se vuelve metabólicamente activa.

Compuestos antimicrobianos

Se ha descubierto que Alkalihalobacillus clausii produce sustancias antimicrobianas activas contra bacterias grampositivas, incluidas Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium y Clostridioides difficile. Un mecanismo importante involucra la producción de compuestos antimicrobianos, como bacteriocinas, que inhiben directamente la proliferación de bacterias dañinas. La bacteriocina específica, conocida como clausina, es activa contra diversos patógenos grampositivos, incluidos Staphylococcus aureus y Clostridium difficile. Además, se han identificado en B. clausii ENTPro genes que codifican la bacteriocina galidermina, la cual impide la formación de biopelículas en los patógenos Staphylococcus aureus y S. epidermidis.

Productos metabólicos y vitaminas

Las vías metabólicas particulares de A. clausii dan origen a sus capacidades probióticas. Es capaz de sintetizar ácidos grasos de cadena corta, vitaminas del grupo B y enzimas antioxidantes, todo lo cual favorece la salud del tracto gastrointestinal en humanos y otros mamíferos. Produce una gama de enzimas, incluidas proteasas y amilasas, que contribuyen a procesos biotecnológicos, mientras que su capacidad de formar esporas garantiza estabilidad en las formulaciones probióticas.

Determinantes de resistencia a antibióticos

Se pudieron identificar a nivel genómico los genes que confieren resistencia al cloranfenicol, la estreptomicina, la rifampicina y la tetraciclina en la cepa B. clausii ENTPro. El análisis de B. clausii UBBC07 reveló que los genes de resistencia a antibióticos están presentes en el ADN cromosómico, de forma intrínseca y no transferible. También se comprobó la ausencia de genes de toxinas. La capacidad de las esporas para resistir múltiples clases de antibióticos aumenta su valor, ya que permite administrarlas simultáneamente con la terapia antibiótica sin que resulten destruidas.

Características genómicas

La secuencia completa del genoma de B. clausii 088AE generó un único andamiaje (scaffold) de 4 598 457 pb con 44,74 mol% de G+C, anotado con 4371 genes codificantes, 75 ARNt y 22 ARNr. Se identificaron y evaluaron para determinar la seguridad las secuencias génicas relacionadas con la seguridad y la estabilidad genómica, incluidos genes de resistencia a antibióticos (840), factores de virulencia (706), aminas biógenas (1), enterotoxina (0), toxina emética (0), lantipéptidos (4), profagos (4) y secuencias CRISPR (11). La ausencia de genes de enterotoxina y toxina emética se considera relevante para el perfil de seguridad de esta cepa.

4. Mecanismos de acción

Colonización y persistencia

La persistencia dentro del tracto gastrointestinal de las cepas O/C, N/R, SIN y T de B. clausii se ha demostrado in vivo en un modelo murino, con niveles decrecientes pero detectables de las cepas en las heces más allá de los 10 días. Estos datos están respaldados por un ensayo aleatorizado, abierto y cruzado en el que voluntarios sanos recibieron una dosis oral única de B. clausii (O/C, N/R, SIN y T) en dos formulaciones (vial y cápsula). Se detectó Bacillus clausii vivo en muestras fecales durante más de 10 días después de la administración.

Los hallazgos de los estudios muestran la capacidad de las esporas de B. clausii para sobrevivir, germinar y crecer tras la exposición a ácidos y sales biliares y bajo niveles restringidos de oxígeno, con cierta evidencia de variación en las respuestas entre las diferentes cepas. Aunque tradicionalmente no se ha considerado un habitante natural del tracto gastrointestinal humano, la evidencia indica que algunas especies de Bacillus pueden colonizar el epitelio intestinal, difuminando el límite entre microbiota residente y transitoria del intestino. Los atributos fundamentales de la microbiota bacteriana nativa que confieren supervivencia no son esenciales para las especies de Bacillus, las cuales presentan características adicionales, como la tolerancia a ácidos y sales biliares en el entorno hostil del tracto gastrointestinal, que respaldan su uso como probióticos.

Actividad inmunomoduladora

Las células activas de B. clausii desempeñan un papel directo en la modulación de la respuesta inmunitaria del huésped, lo cual es crucial para mantener la homeostasis intestinal. Esto implica la interacción con células inmunitarias para regular la producción de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. Se ha demostrado que ciertas cepas inducen citocinas proinflamatorias como el interferón gamma (IFN-γ) y estimulan la proliferación de linfocitos T CD4+, favoreciendo las defensas del organismo contra infecciones.

En niños con rinitis alérgica, la administración de B. clausii (O/C, SIN, N/R, T) produce una disminución significativa de los niveles de IL-4 y un aumento significativo de los niveles de IFN-γ, IL-12, TGF-β e IL-10. En adultos con rinitis alérgica, la administración de B. clausii (O/C, SIN, N/R, T) genera un aumento en los niveles de IFN-γ, TGF-β e IL-10, y una disminución en los niveles de IL-4. Los niveles elevados de IL-4, IL-5 e IL-13 son indicativos de polarización Th2, mientras que los niveles elevados de IL-10 y TGF-β son característicos de la polarización Th1 y Treg.

Un estudio de Di Caro y colaboradores mostró que S. clausii era capaz de modular la expresión de genes involucrados en la respuesta inmunitaria, la inflamación, el crecimiento celular, la apoptosis, la diferenciación celular, la adhesión celular y la señalización célula a célula en células de la mucosa duodenal aisladas de pacientes con esofagitis leve.

Mecanismos antirrotavirus

B. clausii inhibió la producción de especies reactivas de oxígeno y la liberación de citocinas proinflamatorias (interleucina-8 e interferón-β) en células infectadas por rotavirus, y redujo la expresión génica de la vía proinflamatoria del receptor tipo Toll 3. Es probable que estos mecanismos hayan contribuido a los efectos protectores observados de B. clausii frente a la reducción de la proliferación celular y el aumento de la apoptosis en enterocitos infectados por rotavirus.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Diarrea aguda en niños

Esta es el área con la evidencia clínica más sólida y replicada para B. clausii.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2018 (seis ensayos controlados aleatorizados, 1298 pacientes) encontró que Bacillus clausii redujo significativamente la duración de la diarrea (diferencia de medias = −9,12 h; IC del 95 %: −16,49 a −1,75, p = 0,015) y la duración de la hospitalización (diferencia de medias = −0,85 días; IC del 95 %: −1,56 a −0,15, p = 0,017) en comparación con el control. También se observó una tendencia a la disminución de la frecuencia de las deposiciones tras la administración de Bacillus clausii.

Una revisión sistemática y metaanálisis más reciente se centró específicamente en la preparación Enterogermina® (cepas O/C, SIN, N/R y T), identificando 11 ensayos controlados aleatorizados y tres no aleatorizados. La duración de la diarrea se redujo en 0,6 de g de Hedge, el número de deposiciones en 0,34 de g de Hedge, y la duración de la estancia hospitalaria en 0,27 de g de Hedge (p < 0,05 para los tres parámetros). Varios otros parámetros también mostraron mejoría. Los eventos adversos estuvieron ausentes o presentes de manera similar en los grupos de B. clausii y control. Los autores concluyeron que la preparación de B. clausii es un tratamiento eficaz y bien tolerado para la gastroenteritis aguda en niños; sin embargo, se necesitan más ensayos controlados aleatorizados de alta calidad, particularmente en comparación con otros probióticos.

Un estudio abierto a gran escala (CODDLE) en niños filipinos confirmó su utilidad clínica. En más de la mitad de la población por protocolo (1535/2916; 52,6 %), la diarrea se resolvió dentro de los primeros 3 días de tratamiento con Bacillus clausii. No se observó una diferencia significativa en la duración media de la diarrea entre los pacientes con diarrea asociada a antibióticos (3,3 ± 1,3 días) o diarrea viral (3,4 ± 1,3 días). Bacillus clausii redujo significativamente el número medio de deposiciones por día, de 5,2 ± 2,0 deposiciones al inicio a 1,2 ± 0,6 deposiciones al final del estudio (p < 0,001). La proporción de pacientes con deposiciones sueltas disminuyó del 81,6 % al inicio al 9,2 % al final del tratamiento.

Limitación: Varios probióticos se han convertido en tratamientos recomendados por las guías clínicas para la gastroenteritis aguda en niños, pero no se hizo ninguna recomendación para las preparaciones de Bacillus clausii debido a la limitación de los datos disponibles al momento de elaborar esas guías.

5.2 Diarrea aguda en adultos

En un ensayo clínico prospectivo de fase II de Bacillus clausii en 27 pacientes adultos con diarrea aguda, la duración media de la diarrea disminuyó de 34,81 ± 4,69 minutos al inicio a 9,26 ± 3,05 minutos por día tras 10 días de terapia con Bacillus clausii (p < 0,0001). La frecuencia media de defecación disminuyó de 6,96 ± 1,05 a 1,78 ± 0,50 veces al día (p < 0,0001), el dolor abdominal disminuyó significativamente y la consistencia de las heces mejoró de acuosa a blanda. No se observaron cambios significativos en los parámetros de seguridad.

Limitación: Este ensayo en adultos fue pequeño (n = 27) y no controlado. Faltan ensayos más grandes y controlados con placebo en adultos.

5.3 Diarrea asociada a antibióticos (DAA)

La disbiosis y la diarrea asociada a antibióticos (DAA) constituyen preocupaciones importantes en el ámbito clínico. Los probióticos como Bacillus clausii (O/C, N/R, SIN, T), una bacteria formadora de esporas resistente a las condiciones gastrointestinales y a los antibióticos más comúnmente usados, surgen como un enfoque prometedor para prevenir la DAA en niños y adultos durante la terapia antibiótica.

Una revisión sistemática de 2025 incluyó un total de cuatro estudios (dos ensayos controlados aleatorizados, un metaanálisis de ECA y un consenso de expertos). Varios autores de esa revisión declararon conflictos de interés, incluidos honorarios de Sanofi (fabricante de Enterogermina®), y uno de los autores era empleado de Sanofi, mientras que el financiamiento de la redacción médica fue proporcionado por Opella, una empresa de Sanofi, una limitación que debe considerarse al ponderar las conclusiones de esta revisión.

En un estudio pediátrico temprano, en 35 niños (de 3 a 24 meses) con enfermedad extraintestinal, el tratamiento con antibióticos para infecciones respiratorias o urinarias se interrumpió debido a diarrea en 2/8 sujetos que recibían solo antibióticos, y el número de deposiciones diarias aumentó en la mayoría de estos sujetos; en contraste, el número diario de deposiciones y su aspecto fueron normales en los niños (n = 11) que también recibieron B. clausii (O/C, N/R, SIN y T; 4 × 10⁹ UFC/día durante 5 días).

Limitación: El cuerpo de evidencia específico para la DAA sigue siendo reducido. Una revisión sistemática de ensayos publicados que evaluaba el uso de probióticos para la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades concluyó que el grado de mejora de la disbiosis depende de la población incluida y del momento en que se realizan los análisis microbiológicos, y que la afirmación de corregir la disbiosis está poco respaldada para la mayoría de las cepas probióticas y requiere más investigación.

5.4 Terapia de erradicación de Helicobacter pylori

El tratamiento con antibióticos puede alterar el microbioma intestinal y causar efectos adversos gastrointestinales a corto plazo. Un estudio aleatorizado, doble ciego, unicéntrico, de fase IIIB evaluó la eficacia de cápsulas liofilizadas que contenían 2 × 10⁹ esporas de Bacillus clausii (Enterogermina®; Sanofi Synthelabo) para reducir los efectos adversos asociados a la terapia de erradicación de Helicobacter pylori en Italia, en el que se incluyó a 130 pacientes adultos ambulatorios con infección por H. pylori asignados a recibir una cápsula de Enterogermina® o placebo tres veces al día durante 2 semanas. La incidencia de diarrea en la semana 1 fue del 29 % en el grupo de B. clausii y del 48 % en el grupo de placebo [riesgo relativo (RR) 0,61; IC del 95 % 0,39-0,97; p = 0,03]. No se observaron diferencias en otros síntomas gastrointestinales durante los primeros 7 días; sin embargo, el dolor epigástrico fue significativamente menor en la semana 2 con el probiótico en comparación con el placebo (p = 0,037). B. clausii fue bien tolerado, y solo la intensidad de la erupción cutánea reportada por los pacientes fue mayor en la semana 2 que con el placebo (p = 0,008).

Según las guías de la Organización Mundial de Gastroenterología, los datos sugieren que los probióticos como terapia adyuvante pueden ser útiles en la erradicación de H. pylori (evidencia de nivel 1b), pero los datos son insuficientes para respaldar la monoterapia probiótica como una estrategia de erradicación eficaz.

5.5 Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO)

El uso de B. clausii para la descontaminación en el SIBO se evaluó en 40 adultos con hinchazón crónica, flatulencia, malestar o dolor abdominal y diarrea, además de una prueba de aliento con hidrógeno y glucosa anormal, lo cual es indicativo de la presencia de SIBO. Los participantes recibieron terapia con Bacillus clausii tres veces al día durante un mes. Se observó un 47 % de descontaminación con el uso del probiótico. Un paciente reportó estreñimiento como efecto adverso.

Limitación: Se trató de un único ensayo pequeño (n = 40) sin grupo placebo; la evidencia para el SIBO es preliminar e insuficiente para extraer conclusiones definitivas.

5.6 Infecciones respiratorias recurrentes en niños

Un estudio piloto evaluó la eficacia y seguridad de un tratamiento de 3 meses con Bacillus clausii en la prevención de infecciones respiratorias recurrentes (IRR) en niños. Se estudiaron ochenta niños con IRR: 40 fueron tratados de forma aleatoria con B. clausii durante 3 meses y se les dio seguimiento durante 3 meses adicionales; 40 se incluyeron en el grupo control. Los niños tratados con B. clausii tuvieron una duración menor de la infección respiratoria en comparación con el grupo control, tanto durante la fase de tratamiento (media de 11,7 días frente a 14,37; p = 0,037) como durante el período de seguimiento (media de 6,6 días frente a 10,92; p = 0,049). Este efecto también fue evidente en niños alérgicos durante el seguimiento.

En un estudio piloto de niños de tres a seis años, se demostró que la administración de B. clausii (O/C, SIN, N/R, T) durante un período de tres meses reducía significativamente el número y la duración de las infecciones respiratorias en comparación con el grupo control, tanto durante el estudio como durante el período de seguimiento.

Limitación: Muy pocos estudios han investigado el efecto de A. clausii sobre las infecciones respiratorias o han establecido su eficacia terapéutica frente a afecciones relacionadas con la rinitis alérgica. Los estudios disponibles son ensayos piloto pequeños y deben considerarse preliminares.

5.7 Rinitis alérgica

Se comprobó que B. clausii es seguro y eficaz a una dosis de 6000 millones de UFC/día durante 3 semanas en niños con rinitis alérgica. En niños con rinitis alérgica, la administración de B. clausii (O/C, SIN, N/R, T) produce una disminución significativa de los niveles de IL-4 y un aumento significativo de los niveles de IFN-γ, IL-12, TGF-β e IL-10. Se ha demostrado que los probióticos tienen un potencial de manejo clínico en la rinitis alérgica a través de la inmunomodulación.

Limitación: La evidencia en esta área se limita a estudios piloto con tamaños de muestra pequeños. No se han publicado ECA multicéntricos a gran escala específicamente para esta indicación.

5.8 Prevención de la sepsis de aparición tardía en neonatos prematuros

La administración profiláctica de B. clausii para reducir el riesgo de sepsis de aparición tardía en lactantes prematuros se evaluó en un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 244 neonatos prematuros. B. clausii se ha utilizado de forma segura durante hasta 6 semanas en lactantes prematuros (menores de 34 semanas de edad gestacional) en este estudio clínico.

Los probióticos de B. clausii se han utilizado de forma segura durante varias décadas y han demostrado mejorar los desenlaces en la diarrea aguda pediátrica, las infecciones por rotavirus, la enterocolitis necrosante y la sepsis de aparición tardía, el tratamiento de H. pylori, y las infecciones del tracto respiratorio y la rinitis alérgica.

5.9 Absorción de proteínas y aminoácidos

El efecto de la cepa UBBC-07 sobre la absorción de proteínas no se había investigado previamente; los investigadores plantearon la hipótesis de que la suplementación con Bacillus clausii podría mejorar la absorción de proteínas al favorecer la salud intestinal, aumentar la actividad de las enzimas digestivas y modular la microbiota intestinal, lo que conduciría a una mayor biodisponibilidad de los aminoácidos esenciales (AAE) y su utilización. Un ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego evaluó el impacto de Bacillus clausii UBBC-07 consumido junto con proteína de suero de leche sobre los AAE circulantes y la fuerza muscular en personas que practicaban deporte. Se incluyeron en el estudio setenta sujetos sanos de entre 18 y 28 años que realizaban ejercicio regular. Esta área de investigación se encuentra en una etapa muy temprana, y no se pueden extraer conclusiones firmes a partir de un único ensayo.

6. Sistemas del organismo asociados

• Sistema gastrointestinal: El área principal y más estudiada. Incluye la diarrea aguda y la asociada a antibióticos, el SIBO, la restauración del microbioma intestinal, y la reducción de los efectos adversos gastrointestinales asociados a la terapia contra H. pylori.
• Sistema inmunitario: Se clasifica como un microorganismo probiótico que mantiene una relación simbiótica con el organismo huésped. Se ha demostrado actividad inmunomoduladora mediante la regulación de citocinas (IFN-γ, IL-4, IL-10, IL-12, TGF-β) tanto en entornos in vitro como clínicos.
• Sistema respiratorio: Actualmente se está estudiando en relación con infecciones respiratorias y algunos trastornos gastrointestinales.
• Musculoesquelético/nutricional: Evidencia clínica preliminar sugiere un posible papel en la mejora de la biodisponibilidad de aminoácidos en deportistas cuando se combina con suplementación de proteína de suero de leche.

7. Dosis reportadas en estudios

Las siguientes dosis se extraen directamente de estudios clínicos e información de productos; no constituyen recomendaciones.

• En el ECA de Helicobacter pylori, los pacientes recibieron una cápsula de Enterogermina® (que contiene 2 × 10⁹ esporas de B. clausii polirresistente a antibióticos) tres veces al día (para un total de 6 × 10⁹ UFC por día) durante 2 semanas.
• En un estudio en neonatos prematuros, B. clausii (Enterogermina, 2 × 10⁹ esporas por 5 mL de suspensión oral) se administró a razón de 2 mL cada 8 horas mezclado con la alimentación enteral (aportando 2,4 × 10⁹ esporas por día) hasta la edad posnatal de 6 semanas, el alta, la muerte o la aparición de sepsis de inicio tardío, lo que ocurriera primero.
• En un estudio de descontaminación del SIBO, se administró B. clausii (Enterogermina) 1 vial (2 × 10⁹ esporas) por vía oral 3 veces al día durante 1 mes.
• En un estudio sobre infecciones respiratorias en niños de 3 a 6 años, se administró B. clausii (Enterogermina) 1 vial (2 × 10⁹ esporas por 5 mL de suspensión oral) por vía oral dos veces al día durante 90 días.
• En el estudio abierto a gran escala CODDLE, los sujetos elegibles fueron tratados con uno a dos viales de Bacillus clausii (Erceflora®) al día durante 5 a 7 días según la edad del niño y la gravedad de la diarrea, y cada vial de 5 mL contenía 2000 millones de esporas.
• En un estudio de diarrea persistente en niños pequeños, se seleccionó una dosis alta de aproximadamente 10 000 millones de UFC diarias, según lo recomendado por la Organización Mundial de Gastroenterología para el tratamiento de apoyo.
• En un estudio pediátrico de diarrea asociada a antibióticos, los niños recibieron B. clausii (O/C, N/R, SIN y T) a razón de 4 × 10⁹ UFC/día durante 5 días.
• La información del producto Enterogermina® indica las siguientes dosis: adultos: 2-3 viales al día o 2-3 cápsulas al día; niños: 1-2 viales al día o 1-2 cápsulas al día; lactantes: 1-2 viales al día.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

Tolerabilidad general

Los hallazgos de revisiones sistemáticas sugieren que el tratamiento con Bacillus clausii es bien tolerado, sin provocar eventos adversos graves en la población general estudiada en los ensayos clínicos. A. clausii AO1125 no mostró patogenicidad, citotoxicidad ni actividad hemolítica, y fue bien tolerado en entornos clínicos, con gases abdominales leves y transitorios; la ausencia de efectos adversos importantes y el hecho de que los parámetros clínicos se mantuvieran dentro del rango normal en todos los pacientes indican que esta cepa probiótica podría utilizarse en suplementos dietéticos.

Bacteriemia y sepsis (eventos adversos graves)

Se han reportado varios casos de bacteriemia por B. clausii, al menos uno de ellos mortal, en lactantes y adultos tras el uso del probiótico B. clausii. Se han reportado casos de bacteriemia, septicemia y sepsis en pacientes inmunocomprometidos o críticamente enfermos y en neonatos prematuros desde la introducción de Enterogermina en el mercado. En algunos pacientes críticamente enfermos, el desenlace fue mortal. Enterogermina debe evitarse en estos grupos de pacientes.

En la mayoría de los casos, los eventos adversos relacionados son escasos y no representan riesgo vital. Sin embargo, se han descrito casos de bacteriemia asociados al uso de estas sustancias, principalmente en la población pediátrica, en la que su prescripción es más común. También se han documentado casos de bacteriemia y sepsis en pacientes adultos inmunocompetentes e inmunocomprometidos tras el uso de probióticos. En casos reportados, pacientes que recibieron probióticos con esporas de Bacillus clausii durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos desarrollaron posteriormente sepsis y bacteriemia documentada por hemocultivo.

El uso de probióticos como tratamiento concomitante en pacientes con algún grado de inmunosupresión debe administrarse con precaución, considerando la presencia de criterios de riesgo de complicaciones, como la malnutrición o el daño del epitelio intestinal debido a diarrea grave, ya que predisponen al desarrollo de bacteriemia y/o sepsis.

Transferencia de genes de resistencia a antibióticos

B. clausii presenta genes de resistencia intrínseca a diferentes clases de antibióticos, como cefalosporinas, macrólidos y aminoglucósidos, lo que podría representar un problema en el futuro, ya que las bacterias pueden compartir genes de resistencia. El uso generalizado de bacterias probióticas junto con el uso de antibióticos puede, con el tiempo, establecer un reservorio de genes de resistencia a antibióticos en las bacterias probióticas. Aunque la resistencia intrínseca a antibióticos puede ser una característica deseable, dado que los probióticos ayudan a restablecer la microflora intestinal del huésped durante un tratamiento antibiótico, la transferencia de genes de resistencia a los humanos representa amenazas clínicas graves. Sin embargo, el análisis de B. clausii UBBC07 reveló que los genes de resistencia a antibióticos se encuentran en el ADN cromosómico, de forma intrínseca y no transferible, al menos en esa cepa en particular, aunque se ha documentado variación entre cepas en la ubicación de los genes de resistencia en las distintas preparaciones comerciales.

Anafilaxia por vía de administración incorrecta

El uso incorrecto del producto medicinal ha provocado reacciones anafilácticas graves, como el shock anafiláctico. Este medicamento es exclusivamente para uso oral. No debe inyectarse ni administrarse por otras vías; el uso incorrecto del producto medicinal ha provocado reacciones anafilácticas graves, como el shock anafiláctico.

Interacciones farmacológicas

Los antibióticos pueden disminuir el efecto terapéutico de B. clausii. Considérese la modificación del tratamiento. Para mitigar esta interacción, durante la terapia antibiótica se recomienda administrar la preparación en el intervalo entre una administración de antibiótico y la siguiente. No se han realizado estudios formales de interacción.

Embarazo y poblaciones especiales

B. clausii puede utilizarse durante el embarazo y la lactancia, y en lactantes amamantados, según la información disponible del producto, aunque Enterogermina® debe utilizarse durante el embarazo y la lactancia solo si los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales. En 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió una advertencia en la que alertaba a los profesionales sobre los riesgos potenciales del uso de suplementos dietéticos que contienen bacterias o levaduras vivas en pacientes inmunocomprometidos (por ejemplo, lactantes prematuros).

Reconocimientos regulatorios de seguridad

Los probióticos deben cumplir ciertas características, como la ausencia o muy baja virulencia, y estar clasificados como "generalmente seguros" por la FDA y como de "presunción calificada de seguridad" por la EFSA. La EFSA presume que Bacillus clausii (O/C, N/R, SIN y T) contenido en Enterogermina® es seguro y ha sido incluido en la lista de Presunción Calificada de Seguridad (QPS).

Referencias

• Genetic and phenotypic assessments for the safety of probiotic Bacillus clausii 088AE — PMC/NCBI
• Alkalihalobacillus clausii — Wikipedia
• Robust and safe: Unveiling Bacillus clausii OHRC1's potential as a versatile probiotic — ScienceDirect
• Alkalihalobacillus clausii spores lessen antibiotic-induced intestinal injury — ScienceDirect
• Composite genome sequence of Bacillus clausii ENTPro (Enterogermina®) — BMC Microbiology / Springer Nature
• Bacillus clausii: A Review into Story of Its Probiotic Success and Potential Food Applications — MDPI Fermentation
• Supplementation With Bacillus clausii UBBC-07 Enhances Circulating Essential Amino Acids in Young Adults: A Double-Blind, Randomized, Controlled Trial — PMC/NCBI
• Effectiveness of Bacillus clausii (O/C, N/R, SIN, T) in the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea and Gastrointestinal Symptoms: A Systematic Review — PMC/NCBI (2025)
• Bacillus clausii for the Treatment of Acute Diarrhea in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials — PMC/NCBI
• Bacillus clausii for the Treatment of Acute Diarrhea in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis — MDPI Nutrients
• A Comprehensive Review and Meta-analysis on the Treatment of Acute Gastroenteritis in Children with a Bacillus clausii Preparation (Enterogermina®) — PMC/NCBI
• Bacillus clausii as adjunctive treatment for acute community-acquired diarrhea among Filipino children (CODDLE) — PMC/NCBI
• Effect of Bacillus clausii Capsules in Reducing Adverse Effects Associated with Helicobacter pylori Eradication Therapy: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial — PMC/NCBI
• Effect of Bacillus clausii Capsules in Reducing Adverse Effects Associated with H. pylori Eradication Therapy — Infectious Diseases and Therapy / Springer
• Bacillus clausii for Gastrointestinal Disorders: A Narrative Literature Review — PMC/NCBI
• Survival and Germination of Bacillus clausii UBBC07 Spores in Gastrointestinal Tract Simulation Model and Evaluation of Clausin Production — PMC/NCBI
• Protective action of Bacillus clausii probiotic strains in an in vitro model of Rotavirus infection — PMC/NCBI
• Promising clinical and immunological efficacy of Bacillus clausii spore probiotics for supportive treatment of persistent diarrhea in children — PMC/NCBI
• Gut immune homeostasis: the immunomodulatory role of Bacillus clausii, from basic to clinical evidence — Expert Review of Clinical Immunology / Taylor & Francis
• Efficacy of Bacillus clausii spores in the prevention of recurrent respiratory infections in children: a pilot study — Therapeutics and Clinical Risk Management / Taylor & Francis
• Efficacy of Bacillus clausii spores in the prevention of recurrent respiratory infections in children: a pilot study — PubMed
• Safety assessment of Bacillus clausii UBBC07, a spore forming probiotic — PMC/NCBI
• Randomized Clinical Trials Demonstrate the Safety Assessment of Alkalihalobacillus clausii AO1125 for Use as a Probiotic in Humans — PMC/NCBI
• Bacteremia after Bacillus clausii administration for the treatment of acute diarrhea: A case report — PMC/NCBI
• A tale of caution: prolonged Bacillus clausii bacteraemia after probiotic use in an immunocompetent child — PMC/NCBI
• Septicemia due to Bacillus clausii after the use of probiotics — Andes Pediátrica / SciELO
• Bacillus Clausii Uses, Benefits & Dosage — Drugs.com Natural Product Database
• Enterogermina® (Spores of Polyantibiotic-resistant Bacillus clausii) — Sanofi Official Product Information
• Enterogermina® Capsules — Sanofi India Official Product Information