Hidroximatairesinol (HMR): una referencia integral
1. Identidad y caracterización química
1.1 Nombres y clasificación
El hidroximatairesinol (HMR) es un lignano presente en la picea de Noruega (Picea abies). Su nombre sistemático completo es 7-hidroximatairesinol, a menudo abreviado como 7-HMR o HMR. El HMR es un lignano — un grupo de compuestos químicos presentes en plantas, derivados de la fenilalanina mediante la dimerización de alcoholes cinámicos sustituidos, conocidos como monolignoles, hacia un esqueleto de dibencilbutano. Los lignanos se definen como una clase de compuestos fenólicos que poseen un esqueleto 2,3-dibencilbutano; se forman por el acoplamiento de unidades monoméricas llamadas precursores, como el ácido cinámico, el ácido cafeico, el ácido ferúlico, el ácido cumárico y el ácido gálico.
La estructura química del HMR es similar a la del matairesinol. El compuesto existe como dos isómeros diastereoméricos — HMR y HMR2 —, ambos identificados en extractos de nudos de picea. Los lignanos son una de las principales clases de fitoestrógenos, que son sustancias químicas con actividad similar al estrógeno y que también actúan como antioxidantes.
En el comercio y la investigación, el HMR se encuentra más ampliamente como su sal compleja de acetato de potasio, comercializada bajo el nombre registrado HMRlignan™ (anteriormente HMR/lignan™ o HM-3000), un producto patentado y de propiedad exclusiva, fabricado y comercializado a nivel mundial por Linnea, Suiza.
1.2 Fuentes naturales
El nuevo lignano 7-hidroximatairesinol fue identificado y extraído del duramen de la picea de Noruega, Picea abies. Los nudos de la picea, que son partes de las ramas incrustadas en el tronco, contienen entre 6 % y 16 % de lignanos, y el HMR representa entre el 65 % y el 80 % del contenido total de lignanos. El componente individual más abundante de los lignanos en la picea es, por lejos, el HMR — alrededor del 60 % del total de lignanos —, que se presenta principalmente en forma libre no conjugada.
La concentración de lignanos en raíces gruesas es del 2 % al 3 %; se encuentran lignanos abundantes en el duramen de las ramas (5 % a 10 %) y especialmente en los nudos, donde la cantidad de lignanos puede superar el 10 %. Estas concentraciones son aproximadamente cien veces mayores en comparación con el polvo de linaza molida, conocido como material rico en lignanos.
Los lignanos típicos del duramen de la picea (Picea abies) incluyen hidroximatairesinol (HMR), α-conidendrina, ácido conidendrínico, matairesinol, isolariciresinol, secoisolariciresinol, liovil, picearesinol, lariciresinol y pinoresinol.
Más allá de la picea de Noruega, nuevas investigaciones finlandesas han revelado la existencia natural del 7-hidroximatairesinol como lignano dominante en el trigo, el triticale, la cebada, el maíz, el amaranto, el mijo y el salvado de avena. Sin embargo, antes de esta investigación, se sabía que el lignano se encontraba en la picea de Noruega (Picea abies), que sigue siendo la fuente más potente y, por lo tanto, económicamente viable para su fabricación en suplementos dietéticos y alimentos funcionales.
1.3 Formas y preparaciones comunes
Los nudos de la picea contienen entre 6 % y 16 % de lignanos, y el HMR representa entre el 65 % y el 80 % del contenido total de lignanos; por lo tanto, el HMR puede obtenerse en cantidades muy elevadas y de manera conveniente, y grandes cantidades están fácilmente disponibles en una forma adecuada y estandarizada, evitando algunas limitaciones que hasta ahora han obstaculizado la realización de estudios con lignanos purificados.
El proceso de extracción, descrito en la literatura de patentes, implica la extracción Soxhlet de duramen liofilizado y molido. Los extractos de HMR se aislaron de la picea de Noruega (Picea abies); el duramen molido y liofilizado se extrajo mediante Soxhlet con hexano para eliminar extractos lipofílicos no polares. La muestra de madera se volvió a extraer con acetona/agua (9:1 v/v) para obtener lignanos en bruto, tras lo cual se aislaron el hidroximatairesinol y su isómero y se recromatografiaron con resina XAD para su posterior purificación.
En la industria de los suplementos dietéticos, el HMR está disponible principalmente como:
- Cápsulas o tabletas que contienen el extracto estandarizado HMRlignan™
- Aditivos alimentarios funcionales incorporados en bebidas y productos alimenticios
- Fórmulas combinadas con otros fitoestrógenos o indol-3-carbinol
El HMRlignan™ está estandarizado para contener 80.000 mg/100 g de lignanos.
2. Uso tradicional e histórico
El HMR como compuesto purificado y aislado no tiene un uso tradicional — es un descubrimiento científico relativamente moderno, surgido de la investigación en química de la madera realizada principalmente en Finlandia durante las décadas de 1970 y 1990. El aislamiento y la caracterización pioneros de los lignanos de la picea de Noruega, incluido el HMR, se atribuyen al investigador R. Ekman, de la Universidad Åbo Akademi, en Turku, Finlandia, quien trabajó en 1976 y 1979.
También se encuentran cantidades considerables de lignanos en árboles coníferos; el tipo de lignanos varía según la especie, y las cantidades de lignanos varían en diferentes partes de los árboles. Sin embargo, la madera de coníferas en sí no tiene una tradición documentada de uso dietético medicinal en ninguna cultura específica que pueda atribuirse a su contenido de lignanos.
La clase más amplia de lignanos dietéticos — presentes en la linaza, el sésamo, el centeno y los cereales integrales — tiene una asociación de larga data con la salud a través de la investigación epidemiológica, más que a través de un sistema de medicina tradicional formalmente documentado. Las fuentes dietéticas más comunes de precursores de lignanos de mamíferos son los productos de cereales integrales sin refinar; las concentraciones más altas en plantas comestibles se han encontrado en la linaza, seguida de los productos de cereales sin refinar, en particular el centeno. Estos alimentos tienen siglos de uso culinario, aunque no atribuido específicamente a su contenido de lignanos en textos médicos históricos.
El HMR en sí fue caracterizado por primera vez de manera significativa como un compuesto bioactivo diferenciado en 1976 (Ekman), y su relevancia biológica — particularmente su papel como precursor de enterolactona — se estableció en investigaciones revisadas por pares a partir del año 2000 (Saarinen et al., Nutrition and Cancer). Su uso como suplemento dietético comercial siguió poco después.
3. Constituyentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción
3.1 El eje HMR–enterolactona
La característica bioquímica más definitoria del HMR es su papel como precursor eficiente de la enterolactona (ENL), un lignano de mamíferos. El potencial de extracción a gran escala del lignano vegetal hidroximatairesinol (HMR) a partir de la picea de Noruega ha dado a los investigadores la oportunidad de estudiar el metabolismo y las acciones biológicas del HMR en animales. El HMR, el componente individual más abundante de los lignanos de la picea, se metabolizó a enterolactona (ENL) como metabolito principal en ratas después de la administración oral; las cantidades de ENL urinaria aumentaron con la dosis de HMR (de 3 a 50 mg/kg), y solo se encontraron cantidades menores de isómeros de HMR no metabolizados y otros lignanos en la orina.
De manera similar a los lignanos vegetales dietéticos abundantes secoisolariciresinol diglucósido (SDG) y matairesinol, el HMR también se metaboliza a enterolactona (ENL), lignano de mamíferos, in vivo. La vía de conversión se produce mediante el metabolismo microbiano intestinal. Existen ramas alternativas y simultáneas de vías metabólicas para transformar los lignanos vegetales no absorbidos en enterolignanos; estas vías se definen principalmente por desmetilación, reducción, deshidroxilación y deshidrogenación bacterianas; no obstante, los principales metabolitos finales son el enterodiol (ED) y la enterolactona (EL).
Se verificó una exposición sistémica considerable al HMRlignan mediante aumentos relacionados con la dosis en la concentración plasmática total (conjugada y no conjugada) de 7-HMR y sus metabolitos enterolactona, 7-hidroxienterolactona y matairesinol. La enterolactona pareció ser el metabolito principal. La mayor parte (>96 %) del 7-HMR y la enterolactona circulantes se encontraba en forma conjugada.
Dado que la enterolactona es producida por especies específicas de la microbiota intestinal, la capacidad de producirla varía entre las personas. Los tratamientos con antibióticos pueden anular la capacidad de producir enterolactona. La dieta y la conformación y actividad de la microbiota intestinal son factores dominantes que afectan la cantidad y el perfil de enterolactonas de mamíferos producidas en el colon. Se han observado grandes diferencias interindividuales, lo que ha llevado a la identificación de diferentes fenotipos que pueden verse afectados por la edad y el sexo, según la capacidad de producir enterolignanos.
3.2 Actividad fitoestrogénica / receptor de estrógeno selectivo
Los lignanos son polifenoles vegetales que pueden poseer actividades anticancerígenas, antioxidantes, antimicrobianas, antiinflamatorias e inmunomoduladoras. En particular, el lignano 7-hidroximatairesinol es un precursor novedoso de la enterolactona, lignano de mamíferos.
En estudios que investigaron la estrogenicidad del HMR y de la enterolactona en comparación con el estradiol (E2), midiendo efectos sobre el crecimiento y marcadores apoptóticos en la línea celular humana sensible a estrógenos MCF-7, el HMR, la EL y el E2 aumentaron de manera dependiente de la concentración el porcentaje de células MCF-7 en la fase S del ciclo celular, con las siguientes potencias relativas: E2 ≅ EL >> HMR, y eficacias: E2 > HMR >> EL. Esto indica que, si bien el HMR tiene actividad estrogénica medible a nivel celular, es considerablemente más débil que el estradiol.
A concentraciones elevadas, el HMR presenta propiedades estrogénicas, considerablemente más débiles que las del estradiol. El HMR (50 mg/kg de peso corporal) no ejerció actividad estrogénica ni antiestrogénica en la prueba de crecimiento uterino en ratas inmaduras, lo que sugiere que, a dosis fisiológicamente alcanzables, no se producen efectos estrogénicos uterinos evidentes en modelos animales.
Más allá de sus acciones antioxidantes y antiinflamatorias a dosis nutricionales, algunos lignanos regulan la actividad de receptores nucleares (NR) específicos, como los receptores de estrógeno (ER), y también NR que son interruptores centrales en el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos, como PPARα, PPARγ y los LXR, lo que los destaca como moduladores selectivos de receptores nucleares (SNRM). Estos incluyen el enterodiol y la enterolactona, los metabolitos producidos por la microbiota intestinal a partir de los lignanos alimentarios.
El aumento de la ingesta de lignanos dietéticos también se asocia con niveles séricos elevados de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en mujeres posmenopáusicas. Una SHBG elevada puede reducir los niveles de estrógenos y andrógenos libres circulantes, lo que tiene implicaciones para el riesgo de cáncer hormonodependiente.
3.3 Actividad antioxidante
Las propiedades antioxidantes del hidroximatairesinol se estudiaron in vitro en modelos de peroxidación lipídica, eliminación de radicales superóxido y peroxilo, y oxidación de LDL, en comparación con los conocidos antioxidantes sintéticos Trolox, hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT). Sobre una base molar, el HMR fue un antioxidante más eficaz que el Trolox en todos los ensayos, y más eficaz que el BHT o el BHA en las pruebas de peroxidación lipídica y eliminación de superóxido. El efecto antioxidante in vivo (evaluado como el aumento de peso en ratones C57BL/6J alimentados con una dieta deficiente en alfa-tocoferol) del HMR (500 mg/kg al día) fue comparable al del DL-alfa-tocoferol (766 mg/kg al día).
3.4 Mecanismos antiinflamatorios
En investigaciones celulares, se descubrió que el 7-HMR suprime mediadores inflamatorios inducidos por el TNF-α, como la molécula de adhesión celular vascular-1, la interleucina-6 y la expresión de la sintasa de óxido nítrico inducible, tanto a nivel de ARNm como de proteína, y atenuó de manera dependiente de la concentración la generación de especies reactivas de oxígeno.
El 7-HMR indujo notablemente la expresión de superóxido dismutasa y hemo oxigenasa-1, asociada con la degradación de la proteína 1 asociada a Kelch tipo ECH (KEAP1) y la regulación positiva del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2). Además, el 7-HMR atenuó de manera dependiente del tiempo y la concentración la fosforilación de ERK1/2 y Akt inducida por TNF-α. Asimismo, el 7-HMR suprimió significativamente la activación de NF-κB mediada por TNF-α mediante la inhibición de la fosforilación y la translocación nuclear de NF-κB p65.
Estos resultados demostraron que el 7-HMR inhibió la inflamación endotelial estimulada por TNF-α, al menos en parte, mediante la inhibición de la activación de NF-κB y la regulación positiva de la vía de señalización Nrf2–elemento de respuesta antioxidante.
Otros conocimientos mecanísticos son proporcionados por análisis quimioinformáticos. El 7-HMR ha mostrado efectos antiinflamatorios mediante la inhibición de la 5-lipooxigenasa, la metaloproteinasa de matriz 2, la cinasa activada por mitógenos p38-alfa, el receptor de leucotrieno B4 y el receptor de prostaciclina, y efectos oncoprotectores mediante actividad antioxidante a través de la inhibición de la hemo oxigenasa-2, la inhibición de las cinasas dependientes de ciclina 3 y 4, el factor de crecimiento epidérmico y la proteína mTOR.
3.5 Inhibición de la aromatasa
El HMR se metaboliza a enterolactona, la cual inhibe la aromatización in vitro. La aromatasa es la enzima que convierte los andrógenos en estrógenos; su inhibición es uno de los mecanismos propuestos por los cuales los lignanos podrían influir en la biología del cáncer hormonodependiente, aunque esto no se ha confirmado directamente en ensayos clínicos en humanos específicos para el HMR.
Los lignanos de mamíferos han mostrado la capacidad de inhibir la conversión de testosterona a 5α-dihidrotestosterona (DHT), el potente andrógeno intracelular, en concentraciones alcanzables en humanos. La reducción de la concentración de DHT modificaría el riesgo de cáncer de próstata y de hiperplasia prostática benigna (HPB).
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Biología del cáncer — Cáncer de mama
Evidencia animal e in vitro (solo preclínica; no hay ensayos clínicos en humanos completados específicamente para el cáncer de mama):
El HMR (15 mg/kg de peso corporal, v.o.), administrado durante 51 días, disminuyó el número de tumores en crecimiento y aumentó la proporción de tumores en regresión y estabilizados en el modelo de tumor mamario inducido por dimetilbenz[a]antraceno (DMBA) en ratas.
Se estudiaron en ratas los efectos quimiopreventivos del hidroximatairesinol, un lignano extraído de la picea de Noruega, sobre el desarrollo del carcinoma mamario inducido por DMBA. El HMR administrado a través de la dieta, en una dosis diaria promedio de 4,7 mg/kg de peso corporal, comenzando antes de la inducción con DMBA, redujo el volumen y el crecimiento tumoral, pero no se observó una reducción significativa en la multiplicidad tumoral (número de tumores por rata). También se observaron efectos anticarcinogénicos del HMR dietético (4,7 mg/kg) cuando la administración se inició después de la inducción con DMBA, evidenciados como inhibición del crecimiento de tumores ya establecidos.
La suplementación dietética con HMR aumentó significativamente las concentraciones séricas y urinarias de enterolactona y HMR, pero no tuvo un efecto significativo sobre el peso uterino, lo que sugiere que el HMR o su principal metabolito, la enterolactona, no tuvieron un efecto antiestrogénico.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (animal y basada en células). No se han completado ensayos clínicos aleatorizados en humanos con potencia adecuada que evalúen específicamente el HMR como agente preventivo o terapéutico del cáncer de mama.
4.2 Biología del cáncer — Cáncer de próstata
Evidencia animal:
Los estudios de intervención clínica y los estudios experimentales con dietas ricas en lignanos sugieren que los lignanos podrían tener efectos inhibitorios sobre el cáncer de próstata, pero no se habían publicado estudios clínicos ni experimentales con lignanos purificados en ese momento. El propósito del estudio pionero de Bylund et al. (2005) fue investigar el efecto del lignano vegetal 7-hidroximatairesinol sobre xenoinjertos de cáncer de próstata humano LNCaP en ratones atímicos. Se inyectaron células LNCaP por vía subcutánea a ratones atímicos desnudos machos y, a partir de los 3 días posteriores a la inyección de las células tumorales, se administró durante 9 semanas una dieta de control o una dieta de control suplementada con 0,15 % o 0,30 % de HMR.
La dieta con HMR inhibió el crecimiento de los tumores LNCaP. Los ratones tratados con HMR presentaron un menor volumen tumoral, una menor tasa de implantación tumoral, una mayor proporción de tumores no crecientes y un índice apoptótico de células tumorales más alto en comparación con los controles. Además, el índice de proliferación celular se redujo en los ratones que recibieron la dieta con 0,30 % de HMR en comparación con los que recibieron la dieta de control.
Fuerza de la evidencia: Solo modelo animal. No se han identificado ensayos clínicos controlados en humanos sobre el HMR y el cáncer de próstata en la literatura revisada por pares.
4.3 Biología del cáncer — Hepatoma
Se examinó el efecto del 7-hidroximatairesinol y su metabolito de mamíferos, la enterolactona, sobre la proliferación e invasión de células de hepatoma AH109A in vitro. El HMR y la ENL inhibieron la proliferación e invasión de las células de hepatoma AH109A. La concentración inhibitoria del 50 % (IC50) de la proliferación de células de hepatoma fue menor para la ENL (10 µM) que para el HMR (>200 µM); asimismo, la IC50 de la invasión de células de hepatoma fue menor para la ENL (9 µM) que para el HMR (144 µM). La ENL suprimió la proliferación de células de hepatoma acumulando células en fase G1 y prolongando el tiempo de duplicación de estas células, así como aumentando la tasa de apoptosis.
Fuerza de la evidencia: Solo datos in vitro y animales.
4.4 Biología del cáncer — Colorrectal/intestinal
Se estudiaron los efectos de un lignano, el hidroximatairesinol, y el salvado de centeno sobre el desarrollo de tumores intestinales en ratones con poliposis adenomatosa múltiple neoplasia intestinal (Apc)(Min). El HMR mostró un fuerte efecto quimiopreventivo en este modelo animal. El HMR produjo la normalización de los niveles de beta-catenina en el tejido adenomatoso, lo que indica que el HMR media su efecto quimiopreventivo a través de la vía Apc–beta-catenina.
El HMR se administró en la dieta a 30 mg/kg al día y disminuyó la formación de pólipos y evitó la acumulación de beta-catenina en el núcleo, el sello distintivo fisiopatológico de la formación de pólipos en este modelo de ratón.
Fuerza de la evidencia: Solo modelo animal. No hay datos de ensayos clínicos en humanos disponibles para aplicaciones colorrectales.
4.5 Menopausia y síntomas vasomotores
Evidencia clínica en humanos (limitada):
Se realizó un estudio simple ciego, paralelo, farmacocinético y de comparación de dosis en 22 mujeres posmenopáusicas que no recibían terapia de reemplazo hormonal, inscritas en un régimen de dosis baja (36 mg/día) o de dosis alta (72 mg/día). Los resultados principales medidos incluyeron los niveles plasmáticos de 7-HMR y enterolactona (ENL), y se realizó un análisis farmacocinético de dosis única en un subgrupo de sujetos; también se recopilaron datos de seguridad e informes de eventos adversos, así como datos sobre la frecuencia y la gravedad de los sofocos.
Los estudios farmacocinéticos demostraron una Cmax de 7-HMR = 757,08 ng/ml a la 1 hora y una Cmax de ENL = 4,8 ng/ml a las 24 horas. Los resultados, publicados en el Journal of the American College of Nutrition, confirmaron que el ingrediente se absorbía rápidamente en la sangre y se metabolizaba a enterolactona en mujeres posmenopáusicas sanas.
En una investigación separada, un suplemento que contenía indol-3-carbinol y 7-hidroximatairesinol, un ingrediente dietético, aumentó la relación urinaria 2:16-hidroxiestrona, un biomarcador conocido para la reducción del riesgo de cáncer de mama, en mujeres premenopáusicas.
Se ha descrito que los fitoestrógenos ayudan a reducir el colesterol total y el colesterol LDL y a aumentar el colesterol HDL. Además, las concentraciones elevadas de enterolactona se han asociado con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular.
Fuerza de la evidencia: El estudio simple ciego en humanos fue pequeño (n=22) y no estuvo controlado con placebo. Confirmó la farmacocinética y la biodisponibilidad, y recopiló datos observacionales sobre los síntomas de sofocos, pero no fue diseñado ni tuvo la potencia adecuada para establecer eficacia en el alivio de síntomas. La evidencia de que el HMR reduzca específicamente los síntomas vasomotores de la menopausia en humanos sigue siendo preliminar.
4.6 Síndrome metabólico, obesidad y metabolismo lipídico
Evidencia animal:
El 7-hidroximatairesinol (7-HMR) es un lignano vegetal abundante en concentraciones variables en alimentos vegetales. Un estudio evaluó el HMRLignan™, una forma purificada del 7-HMR, y el extracto correspondiente de Picea abies como suplementos dietéticos en un contexto de síndrome metabólico inducido por dieta rica en grasas (HFD) en ratones. Ratones de 3 semanas de edad fueron alimentados con una HFD durante 60 días; los subgrupos fueron tratados con 3 mg/kg de peso corporal de 7-HMR o 10 mg/kg de peso corporal de extracto total de Picea abies mediante administración oral. El 7-HMR y el extracto limitaron el aumento de peso corporal (−11 % y −13 %) y de masa grasa (−11 % y −18 %) en los ratones alimentados con HFD.
En el estudio de toxicidad de 13 semanas en ratas, los triglicéridos plasmáticos se redujeron de manera dependiente de la dosis en los machos de todos los grupos de prueba y en las hembras de los grupos de dosis media y alta, mientras que el colesterol total y los fosfolípidos plasmáticos disminuyeron en los machos del grupo de dosis alta. Estos cambios, que también se han informado para otros lignanos (de linaza), no se consideraron representativos de efectos adversos.
Fuerza de la evidencia: Solo datos animales. No se han establecido ensayos controlados en humanos que demuestren la eficacia del HMR para el control de peso, la reducción de masa grasa o la modificación lipídica en humanos.
4.7 Sistema cardiovascular e inflamación vascular
El 7-hidroximatairesinol (HMR) y su isómero principal, el 7-hidroximatairesinol 2 (HMR2), el lariciresinol, el secoisolariciresinol y el pinoresinol, aislados de los nudos de la picea de Noruega, se examinaron por sus propiedades antiinflamatorias en células endoteliales aórticas humanas (Spilioti et al., 2014, Molecular Nutrition & Food Research). Este estudio in vitro demostró que tanto el HMR como el HMR2 exhiben actividad antiinflamatoria en un tipo celular humano relevante.
Los enterolignanos — enterolactona y enterodiol, los principales metabolitos producidos a partir de los lignanos vegetales por la microbiota intestinal — presentan una biodisponibilidad y actividad mejoradas en comparación con sus precursores, con efectos beneficiosos sobre la salud metabólica y cardiovascular.
Fuerza de la evidencia: Estudios celulares in vitro y asociaciones epidemiológicas (con enterolactona, no directamente con el HMR). No se han completado ensayos controlados aleatorizados en humanos específicamente con HMR para demostrar resultados cardiovasculares.
4.8 Neurológico — Enfermedad de Parkinson
Se descubrió que la enterolactona, un metabolito bacteriano intestinal formado a través del metabolismo bacteriano intestinal del lignano 7-hidroximatairesinol (HMR), atenúa la degeneración de las terminales dopaminérgicas estriatales en la enfermedad de Parkinson (EP) en modelos de rata con EP. También se ha emitido una patente en EE. UU. (US 11,590,101) que cubre el uso del HMR para aliviar trastornos asociados con la pérdida de neuronas dopaminérgicas.
Fuerza de la evidencia: Solo datos preclínicos en modelos animales. No se han realizado ensayos clínicos en humanos que investiguen el HMR o la enterolactona para la enfermedad de Parkinson en un entorno controlado.
5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el HMR
- Sistema endocrino / hormonal: Actividad fitoestrogénica mediada principalmente a través de la enterolactona; modulación de la globulina fijadora de hormonas sexuales; inhibición de la aromatasa in vitro.
- Oncología (preclínica): Modelos de tumores mamarios, prostáticos, hepáticos y colorrectales en animales; detención del ciclo celular, señalización proapoptótica, efectos antiproliferativos.
- Sistema cardiovascular: Actividad antiinflamatoria en células endoteliales vasculares; efectos moduladores de lípidos en modelos animales; asociación epidemiológica de la enterolactona con la salud cardiovascular.
- Sistema metabólico: Atenuación de la adipogénesis inducida por la dieta y la acumulación de masa grasa en modelos animales; modulación de los perfiles lipídicos.
- Defensa antioxidante: Eliminación de radicales libres; inhibición de la oxidación de LDL; activación de la vía de respuesta antioxidante Nrf2/HO-1.
- Sistema neurológico (preclínico): Protección de las terminales dopaminérgicas estriatales mediante el metabolito enterolactona en modelos animales de EP.
- Sistema gastrointestinal: Interacción con la microbiota intestinal como precursor de enterolignanos bioactivos; normalización de la señalización de beta-catenina en modelos de adenoma colorrectal.
6. Farmacocinética y biodisponibilidad
En estudios de toxicidad a corto plazo, se demostró que el HMR se absorbe bien (>50 % de la dosis) y se elimina rápidamente. En estudios en humanos, se ha administrado el HMR en dosis únicas de hasta 1350 mg a voluntarios varones sanos sin eventos adversos relacionados con el tratamiento. Se demostró una absorción rápida desde el tracto gastrointestinal y un metabolismo parcial a enterolactona en humanos.
En el estudio farmacocinético humano en mujeres posmenopáusicas, los estudios farmacocinéticos demostraron una Cmax de 7-HMR = 757,08 ng/ml a la 1 hora y una Cmax de ENL = 4,8 ng/ml a las 24 horas, lo que indica una absorción rápida del compuesto original con una aparición retardada del metabolito enterolactona, coherente con su formación por bacterias colónicas.
Como fuente única de lignanos, el HMRlignan™ se describe como un precursor de enterolactona altamente biodisponible y eficiente. El compuesto original experimenta un rápido metabolismo de primer paso y sistémico. La mayor parte (>96 %) del 7-HMR y la enterolactona circulantes se encuentra en forma conjugada. La conjugación (principalmente como conjugados de glucurónido y sulfato) es típica de los polifenoles e influye en la biodisponibilidad en los tejidos objetivo.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas
Las siguientes dosis se reportan en la literatura científica citada y no deben interpretarse como recomendaciones:
- Un estudio simple ciego, paralelo, farmacocinético y de comparación de dosis en 22 mujeres posmenopáusicas evaluó un régimen de dosis baja (36 mg/día) o de dosis alta (72 mg/día) durante 8 semanas.
- En estudios farmacocinéticos en humanos, se demostró que de 10 a 30 miligramos de HMRlignan mantenían la enterolactona por encima de los niveles de concentración mediana eficaz.
- En estudios en humanos, el HMR se ha administrado en dosis únicas de hasta 1350 mg a voluntarios varones sanos sin eventos adversos relacionados con el tratamiento.
- En estudios en ratas, el HMR administrado a través de la dieta en una dosis diaria promedio de 4,7 mg/kg de peso corporal demostró efectos quimiopreventivos.
- En estudios de síndrome metabólico en ratones, el tratamiento oral se administró a 3 mg/kg de peso corporal para la forma purificada de HMR o a 10 mg/kg de peso corporal para el extracto total de Picea abies.
- Un estudio de toxicidad de 13 semanas en ratas utilizó niveles dietéticos de 0, 0,25, 1 y 4 % (p/p) del complejo de acetato de potasio del 7-HMR, lo que resultó en una ingesta diaria promedio de 160, 640 y 2600 mg de HMRlignan/kg de peso corporal al día.
- En el estudio de xenoinjerto de cáncer de próstata en ratones, se administró durante 9 semanas una dieta de control suplementada con 0,15 % o 0,30 % de HMR.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones
8.1 Perfil general de toxicidad
En estudios de toxicidad a corto plazo (hasta 28 días), el HMR resultó esencialmente no tóxico cuando se administró por vía oral a ratas y perros (dosis diarias de hasta 2000 y 665 mg/kg, respectivamente).
La exposición al HMRlignan en el estudio de 13 semanas en ratas no afectó significativamente los signos clínicos, la oftalmoscopía ni las observaciones neuroconductuales, ni la actividad motora.
8.2 Efectos reproductivos y endocrinos en estudios en animales
El estudio de toxicidad de 13 semanas en ratas reveló algunos hallazgos con relevancia endocrina a dosis más altas. El peso del ciego lleno y vacío mostró aumentos relacionados con la dosis en los machos de todos los grupos de tratamiento y en las hembras del grupo de dosis alta. Los pesos absolutos de los ovarios disminuyeron en todos los grupos de tratamiento, mientras que las disminuciones en los pesos relativos de los ovarios se limitaron a los grupos de dosis media y alta. Además, se observó un alargamiento marginal del ciclo estral en las hembras del grupo de dosis alta.
El peso relativo de los riñones aumentó en los machos del grupo de dosis alta. Aparte de la prevención de la nefropatía por gotas hialinas en todas las ratas macho del grupo de dosis alta, no hubo alteraciones histopatológicas relacionadas con el tratamiento. Los autores concluyeron que, a dosis altas, el HMRlignan mostró efectos antiestrogénicos débiles en ratas hembra.
8.3 Actividad estrogénica y antiestrogénica — Implicaciones de seguridad
En estudios con células MCF-7 sensibles a estrógenos humanos, el HMR, la enterolactona y el estradiol (E2) aumentaron de manera dependiente de la concentración el porcentaje de células MCF-7 en la fase S del ciclo celular, con potencias relativas: E2 ≅ EL >> HMR, y eficacias: E2 > HMR >> EL. El tratamiento de las células MCF-7 con HMR, EL o E2 también aumentó la relación de ARNm Bcl-2/Bax. No se ha establecido la relevancia biológica de estos hallazgos in vitro para los humanos a dosis típicas de suplementación.
8.4 Interacciones con antibióticos
Los tratamientos con antibióticos pueden anular la capacidad de producir enterolactona. Dado que el principal metabolito bioactivo del HMR es la enterolactona, generada por bacterias intestinales, se espera que cualquier uso concurrente de antibióticos reduzca significativamente la conversión del HMR a enterolactona, disminuyendo o eliminando potencialmente su principal actividad posterior.
8.5 Variabilidad en la respuesta metabólica
La dieta y la microbiota intestinal son factores dominantes que afectan la cantidad y el perfil de enterolactonas de mamíferos producidas en el colon. Se han observado grandes diferencias interindividuales en el contexto del metabolismo colónico de los lignanos vegetales, lo que ha llevado a la identificación de diferentes fenotipos que pueden verse afectados por la edad y el sexo. Esto significa que la biodisponibilidad y la actividad biológica de la suplementación con HMR variarán sustancialmente entre individuos.
8.6 Combinación con otros compuestos
La suplementación con una mezcla de indol-3-carbinol y lignano HMR en mujeres aumentó significativamente la hidroxilación de estrógeno en C-2, lo que podría constituir un mecanismo para la reducción del riesgo de cáncer de mama, así como del riesgo de otros cánceres relacionados con el estrógeno; sin embargo, se indican estudios adicionales con un mayor número de sujetos.
9. Estado regulatorio y comercial
El HMR se comercializa principalmente como el ingrediente patentado HMRlignan™ por Linnea SA, Locarno, Suiza. La invención relacionada con el uso del HMR para la prevención del cáncer, enfermedades hormonodependientes no cancerosas y enfermedades cardiovasculares, mediante su incorporación en alimentos o su uso como preparación farmacéutica, ha sido patentada. No se documenta ninguna aprobación específica de la EFSA, GRAS de la FDA u otra autoridad regulatoria importante específica para el HMR en las fuentes revisadas por pares consultadas para este artículo. El HMR se ha comercializado como ingrediente de suplementos dietéticos en Norteamérica y Europa.
10. Limitaciones de la base de evidencia actual
Las siguientes limitaciones críticas caracterizan la base de evidencia del HMR según la literatura disponible más reciente:
- Sin ensayos controlados aleatorizados a gran escala: La gran mayoría de la evidencia sobre los efectos del HMR en la salud proviene de estudios celulares in vitro y modelos animales, no de ensayos clínicos en humanos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y con potencia adecuada.
- Estudios pequeños en humanos: El único estudio farmacocinético/de síntomas clínicos publicado en humanos incluyó solo a 22 sujetos, fue simple ciego y no contó con control de placebo.
- Complejidad metabólica: Dado que la principal salida bioactiva del HMR es la enterolactona, producida por bacterias intestinales, la investigación debe tener en cuenta la amplia variabilidad interindividual en la capacidad de conversión microbiana. La mayoría de los estudios en humanos miden los niveles de enterolactona como sustituto, en lugar de evaluar directamente los efectos del HMR.
- Investigación vinculada a la industria: Varios estudios clave se han realizado con la participación o el apoyo relacionado con Linnea, el fabricante comercial del HMRlignan™, lo que introduce posibles conflictos de interés.
- Extrapolación a partir de otros lignanos: Muchas de las supuestas propiedades beneficiosas para la salud atribuidas al HMR derivan de datos epidemiológicos o experimentales sobre los lignanos dietéticos como clase (particularmente el secoisolariciresinol de la linaza), y podrían no ser directamente aplicables al HMR específicamente.
Referencias
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