Glicirricina

Glicirricina

1. Identidad

1.1 Nomenclatura y naturaleza química

El ácido glicirrícico —también conocido ampliamente como glicirricina— es una saponina triterpenoide obtenida de los extractos de raíz y rizoma del regaliz (Glycyrrhiza glabra). La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado que el compuesto se denomine "ácido glicirrícico", señalando que "glicirricina" corresponde de forma más correcta al nombre del extracto de regaliz en sí, y no al de la saponina purificada; en la práctica, sin embargo, ambos términos se utilizan indistintamente en la literatura científica.

La glicirricina se define como un compuesto saponínico triterpenoide pentacíclico que actúa como ingrediente bioactivo del regaliz, con actividades farmacológicas como propiedades antiinflamatorias, antitumorales y hepatoprotectoras, además de utilizarse como edulcorante debido a su dulzor aproximadamente 170 veces mayor que el de la sacarosa. Se trata de un triterpenoide anfifílico compuesto por una aglicona hidrofóbica conjugada con residuos hidrofílicos de ácido glucurónico, lo que le permite interactuar tanto con ambientes acuosos como con membranas lipídicas.

Los principales constituyentes químicos del regaliz son las saponinas triterpénicas, de las cuales la glicirricina es el componente principal. La glicirricina es un glucósido que existe como una mezcla de sales de calcio, sodio y potasio del ácido glicirrícico. Tras su hidrólisis, libera dos moléculas de ácido d-glucurónico y la aglicona ácido 18β-glicirretínico. Esta aglicona triterpénica también se conoce por el nombre farmacéutico de "enoxolona".

El nombre del género Glycyrrhiza deriva del griego antiguo que significa "raíz dulce" (glykos, dulce; rhiza, raíz), término que luego fue latinizado a liquiritia y, con el tiempo, dio origen a "regaliz" (licorice, en inglés).

1.2 Fuente botánica

Definido como las raíces y tallos subterráneos principalmente de tres especies de Glycyrrhiza —G. glabra L., G. uralensis Fish. ex DC. y G. inflata Batalin—, el regaliz se ha utilizado como hierba medicinal durante milenios y se comercializa en forma de raíces en trozos, polvos y otras preparaciones. Glycyrrhiza glabra es una hierba perenne nativa de Asia central y suroccidental, así como de la región mediterránea, y se cultiva en regiones templadas y subtropicales de Europa y Asia.

La glicirricina, una saponina triterpenoide dulce, se encuentra específicamente en las raíces y los estolones de las especies de Glycyrrhiza. Las dos enzimas clave del citocromo P450 involucradas en su biosíntesis (CYP88D6 y CYP72A154) se detectan en las raíces y los estolones, pero no en las hojas ni en los tallos, lo cual concuerda con el patrón de acumulación de la glicirricina dentro de la planta. El extracto de raíz de regaliz seco puede contener entre aproximadamente un 4 % y un 25 % de la saponina, junto con otros compuestos como polifenoles, saponinas y triterpenos.

1.3 Formas y preparaciones habituales

Las dos formas principales del comercio son la raíz de regaliz (Liquiritiae radix) y el extracto (Glycyrrhizae extractum crudum o Succus liquiritiae). En contextos farmacéuticos y clínicos, la glicirricina se encuentra disponible en varias formulaciones diferenciadas:

• En Japón, Stronger Neo-Minophagen C (SNMC) es una solución de glicirricina de prescripción habitual, administrada por vía intravenosa para el tratamiento de la hepatitis crónica. El SNMC es una solución intravenosa compuesta por 0,2 % de glicirricina, 0,1 % de cisteína y 2,0 % de glicina en una solución salina.
• Las formulaciones clínicas de preparados de glicirricina (GLP) incluyen el glicirrizinato diamónico (DG), la glicirricina compuesta (CG) y el isoglicirrizinato de magnesio (MgIG), todos ellos representados por sus componentes activos principales: el ácido 18α- y el ácido 18β-glicirretínico.
• Una mayor purificación mediante diversas técnicas de extracción produce, por lo general, la sal de glicirrizinato monoamónico como producto purificado.
• Preparaciones tópicas como el glicirrizinato dipotásico y el glicirretinato de estearilo se utilizan en formulaciones cosméticas y dermatológicas.
• Cuando la glicirricina se administra por vía oral, es hidrolizada por enterobacterias, que liberan su fracción de azúcar, y se absorbe como ácido glicirrético; para mejorar su biodisponibilidad, se ha propuesto la administración intrarrectal en forma de supositorios.

El ácido glicirrícico se considera actualmente "generalmente reconocido como seguro" (GRAS, por sus siglas en inglés) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), y existen directrices sobre los niveles máximos permitidos de la saponina en varias preparaciones.

2. Uso tradicional e histórico

2.1 Culturas antiguas

Desde los inicios de la historia registrada, los seres humanos han utilizado el regaliz (principalmente Glycyrrhiza glabra L., Leguminosae) como remedio. Las tradiciones de diferentes regiones geográficas y épocas han documentado su uso extenso. El primer uso medicinal documentado del regaliz se remonta a las antiguas culturas asiria, egipcia, china e india. Las fuentes griegas ofrecen el primer registro del uso del regaliz como medicamento en Europa.

Los usos documentados más antiguos datan de aproximadamente el año 2500 a. C. en las culturas asiria y egipcia, donde se empleaba como expectorante y remedio digestivo. Para la época de la civilización griega antigua (siglo IV a. C.) y de la medicina china (documentada alrededor del año 200 a. C.), el regaliz se prescribía para afecciones respiratorias, dolores de garganta y molestias gastrointestinales.

Se sabe que los antiguos griegos y romanos cultivaron estas plantas en el siglo tercero. El regaliz fue un agente prescrito por Hipócrates en el tratamiento del asma, la tos seca y otras "enfermedades pectorales", y también se pensaba que era eficaz para prevenir la sed.

2.2 Medicina tradicional china (MTC)

Las especies de Glycyrrhiza son plantas leguminosas de gran importancia medicinal, y sus raíces principales engrosadas y sus estolones (regaliz) se han utilizado ampliamente en la herbolaria tradicional china durante miles de años. En la MTC, la raíz de regaliz —conocida como Gancao— se incorporaba a decocciones de múltiples hierbas para armonizar las fórmulas, moderar las propiedades agresivas de otros ingredientes y prolongar los efectos terapéuticos.

Una prescripción clásica llamada decocción Shaoyao Gancao, compuesta por raíz de Paeonia lactiflora y regaliz endulzado con miel, se usaba tradicionalmente para aliviar enfermedades espásticas como el espasmo gastrointestinal y el espasmo posterior a un accidente cerebrovascular. La decocción Sijunzi (SJZD), con el regaliz como hierba principal, se aplicaba para el tratamiento del síndrome de deficiencia de bazo en la MTC, y estudios modernos han confirmado que la SJZD tiene un efecto significativo sobre el síndrome de intestino irritable, la gastritis crónica y las úlceras pépticas.

2.3 Otros sistemas tradicionales

La raíz de regaliz tiene una larga historia de uso, que se remonta a las antiguas culturas asiria, egipcia, griega, árabe, china, tibetana e india. Se utilizaba en prácticas de medicina tradicional para la tos, el asma y la cicatrización de heridas, así como para enfermedades de los pulmones, el hígado y las arterias. En la medicina ayurvédica, la raíz se empleaba en preparaciones dirigidas a afecciones respiratorias y digestivas. G. glabra es una planta medicinal de antaño perteneciente a la familia Leguminosae/Fabaceae y conocida como "mulaithi" en el norte de India. Se ha reportado que la composición química de G. glabra presenta diversas actividades farmacológicas, entre ellas usos expectorantes, antidemulcentes, antiulcerosos, anticancerígenos, antiinflamatorios y antidiabéticos.

3. Principales constituyentes y compuestos activos

3.1 Fitoquímicos principales

Los constituyentes activos de Glycyrrhiza glabra incluyen saponinas (glicirricina, ácido glicirrícico, α-terpineol), así como componentes fenólicos como flavonoides, entre ellos la licoarilcumarina, la liquiritigenina y la isoliquiritigenina. Otras saponinas identificadas en la raíz de regaliz incluyen las glabasaponinas A–G, la 30-hidroxiglicirricina, las urlasaponinas y la 22b-acetoxil-glicirricina. Muchos de los compuestos biológicamente activos identificados están presentes en toda la planta (incluidos los rizomas) y representan en conjunto entre el 40 % y el 50 % del peso seco total.

3.2 Glicirricina y su aglicona

Desde el punto de vista terapéutico, la glicirricina es la principal saponina triterpenoide, y muestra efectos antiinflamatorios, antioxidantes, inmunorreguladores y antivirales significativos. Los procesos metabólicos que tienen lugar en toda la planta hidrolizan la glicirricina en dos estereoisómeros triterpénicos pentacíclicos: los ácidos 18α- y 18β-glicirretínico.

La fracción de azúcar de la glicirricina, compuesta por dos ácidos glucurónicos, le confiere su sabor dulce y se cree que reduce sus efectos secundarios en comparación con la aglicona. La saponina no tiene biodisponibilidad oral en su forma intacta como glicirricina, ya que se absorbe como ácido glicirretínico tras la hidrólisis de su fracción de carbohidrato por parte de bacterias intestinales.

3.3 Mecanismos de acción

Los preparados de glicirricina presentan mecanismos farmacológicos de múltiples objetivos que abarcan efectos antiinflamatorios, estabilizadores de membrana, antioxidantes, antiapoptóticos, inmunomoduladores y antifibróticos, los cuales sustentan de manera conjunta su actividad hepatoprotectora.

Acciones antiinflamatorias: Se han reportado varios mecanismos del efecto antiinflamatorio inducido por la glicirricina, incluida la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por trombina, la inhibición de la producción de prostaglandina E2 y la inhibición de la fosfolipasa A2 (PLA2). La evidencia mecanística más sólida respalda los efectos antioxidantes y antiinflamatorios mediados por la activación de Nrf2, la supresión de NF-κB, la modulación de la señalización de Bax/Bcl-2 y de las caspasas, la inhibición de la bioactivación tóxica relacionada con CYP2E1 y la atenuación parcial de la fibrogénesis asociada al TGF-β1.

Inhibición de HMGB1: El efecto hepatoprotector de la glicirricina está mediado en parte por la inhibición del eje de señalización HMGB1–TLR4. Al bloquear la HMGB1, la glicirricina alivia el daño hepático inmunopatológico.

Mecanismos antivirales: Los mecanismos antivirales del ácido glicirrícico incluyen la inhibición de la replicación viral y la regulación de la inmunidad. Afecta vías de señalización celular como la proteína quinasa C y la caseína quinasa II, y factores de transcripción como la proteína activadora 1 y el NF-κB. Desde una perspectiva farmacológica, la glicirricina mostró un potencial terapéutico para la COVID-19 mediante la unión a la ACE2, la reducción de citocinas proinflamatorias, la inhibición de la acumulación intracelular de especies reactivas de oxígeno (ROS), la supresión de la salida elevada del tracto respiratorio y la inducción de interferones endógenos.

Acciones endocrinas/moduladoras de esteroides: Los metabolitos de la glicirricina inhiben la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11βHSD2), enzima que descompone el cortisol en cortisona inactiva en la nefrona distal, lo que induce la actividad del receptor de mineralocorticoides. Este mecanismo subyace tanto a ciertos usos terapéuticos como a efectos adversos significativos (véase la sección de Seguridad).

4. Farmacocinética y biodisponibilidad

Tras la administración oral, la glicirricina es hidrolizada por la microbiota intestinal a ácido glicirretínico (GA), un metabolito más lipofílico y con mayor capacidad de permeabilidad de membrana y con actividad biológica mejorada. Después de la administración oral de glicirricina, el compuesto original no es detectable en el plasma en ningún momento, pero el ácido glicirrético se detecta en concentraciones considerables, mientras que este último no se detecta en el plasma de animales libres de gérmenes. Esto confirma que la hidrólisis bacteriana intestinal es un paso esencial para la absorción oral.

Entre los diversos metabolitos de la glicirricina reportados, el 18β-glicirretil-3-O-sulfato es el compuesto principal encontrado en humanos tras el consumo de regaliz, seguido del propio ácido glicirretínico. Estos metabolitos se unen en gran medida a la albúmina en la circulación sanguínea y se excretan predominantemente en la bilis a través de la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (Mrp2).

En el caso de las tabletas, se ha reportado que la glicirricina se descompone rápidamente en ácido glicirretínico en el estómago, y apenas se observa el paso a la sangre de glicirricina sin modificar con alta actividad farmacológica, lo que hace que las tabletas orales sean mucho menos eficaces en comparación con las preparaciones inyectables. La glicirricina pertenece a una macromolécula biológica de fuerte polaridad, por lo que la biodisponibilidad de la forma inyectable es mayor que la de la administración oral.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Enfermedad hepática y hepatoprotección

El hígado es el área más ampliamente estudiada de aplicación clínica de la glicirricina. El ácido glicirrícico se ha utilizado clínicamente durante más de 20 años en pacientes con hepatitis crónica en China y Japón, y muestra un efecto terapéutico satisfactorio en muchas otras enfermedades.

Hepatitis C crónica: En ensayos controlados aleatorizados, la glicirricina indujo una reducción significativa de las aminotransferasas sérica y una mejora en la histología hepática en comparación con el placebo. En Japón, los preparados de glicirricina (Stronger Neo-Minophagen C, SNMC) se han utilizado durante más de 20 años como tratamiento para pacientes con hepatitis crónica que no responden a la terapia con interferón. Sin embargo, en un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron 57 pacientes con hepatitis C, la administración intravenosa de 80–240 mg de glicirricina al día, tres días por semana durante cuatro semanas, mejoró la alanina aminotransferasa sérica, pero no tuvo efecto sobre los niveles de ARN de la hepatitis C.

Enfermedad hepática en general: Los estudios clínicos han demostrado que la terapia con inyección de glicirricina puede reducir con éxito la incidencia de carcinoma hepatocelular y los niveles de ALT en pacientes con enfermedad hepática crónica relacionada con la hepatitis C; cuando se combina con la medicina occidental convencional en el tratamiento de la hepatitis ictérica aguda, la inyección de glicirricina compuesta mejoró de manera eficaz los parámetros de la función hepática de los pacientes, reduciendo notablemente los niveles de bilirrubina total, ALT y AST, y también resultó más eficaz que la medicina occidental convencional sola en la mejora general de los síntomas clínicos, además de reducir la duración de la ictericia en aproximadamente 6 días.

Niños con hepatitis ictérica aguda (metaanálisis): Un metaanálisis encontró que la inyección de glicirricina compuesta más la medicina occidental convencional podría ser mejor que la medicina occidental convencional sola en la reducción de los niveles de ALT (DM = −24,09 U/L; IC del 95 %: −30,83 a −17,34; P < 0,00001).

Limitaciones de la evidencia: Una revisión narrativa de 2026 evaluó de forma crítica la evidencia clínica en las principales enfermedades hepáticas y destacó la heterogeneidad en los diseños de los estudios, la concentración geográfica de la evidencia (predominantemente en China y Japón), y el predominio de hallazgos positivos que podría reflejar un sesgo de publicación. En la actualidad, el número de ensayos clínicos multicéntricos, con muestras grandes, aleatorizados, doble ciego y controlados sobre quimioprevención con ácido glicirrícico es muy limitado. Se justifica una investigación clínica extensa para evaluar la seguridad y la eficacia quimiopreventiva del ácido glicirrícico solo o en combinación con agentes quimioterapéuticos.

5.2 Actividad antiviral

Se han observado efectos antivirales in vitro frente a virus causantes de infecciones del tracto respiratorio, incluidos el virus de la influenza y el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS), así como el virus de la hepatitis B.

Virus de la hepatitis C (VHC) — in vitro: La glicirricina se ha utilizado en Japón para tratar a pacientes con hepatitis viral crónica como fármaco antiinflamatorio para reducir los niveles de alanina aminotransferasa sérica. Se sabe que la glicirricina exhibe diversas actividades biológicas, entre ellas efectos antivirales. En un estudio, el tratamiento con glicirricina de células Huh7 infectadas con VHC provocó una reducción de la producción de VHC infeccioso. En células tratadas con glicirricina a dosis no tóxicas, los resultados demostraron que la glicirricina inhibía el título de VHC de manera dependiente de la dosis, dando lugar a una reducción del 50 % del VHC a una concentración de 14 ± 2 μg.

SARS-CoV-2 — preclínico y clínico temprano: El mecanismo más frecuente de la actividad antiviral frente al SARS-CoV-2 consiste en interrumpir la captación viral hacia las células huésped y perturbar la interacción entre el dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2 y la ACE2. Cincuenta estudios revisados indican que la glicirricina y el extracto de regaliz tienen efectos antioxidantes, antiinflamatorios e inmunomoduladores significativos, y veinticinco estudios aportan evidencia del efecto protector de la glicirricina y el extracto de regaliz frente al daño pulmonar agudo inducido por inflamación y frente a trastornos cardiovasculares. Sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados para obtener una conclusión precisa.

Si bien las propiedades antivirales y antiinflamatorias potentes del ácido glicirrícico y sus derivados en modelos celulares y animales están bien documentadas, su utilización en infecciones del tracto respiratorio en humanos sigue siendo limitada.

5.3 Afecciones cutáneas

La glicirricina se utiliza ampliamente en trastornos cutáneos como la psoriasis, la alopecia areata y las enfermedades alérgicas.

Eczema crónico — ECA: Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 199 pacientes con eczema crónico evaluó la eficacia de la glicirricina compuesta oral (OCG, por sus siglas en inglés) junto con un corticosteroide tópico (TCS), con participantes de 6 centros en China que recibieron cápsulas de OCG de 75 mg o cápsulas de placebo tres veces al día, junto con TCS (pomada de furoato de mometasona al 0,1 %) una vez al día durante 28 días. La terapia combinada mejoró significativamente el aspecto de las lesiones cutáneas, alivió el prurito y redujo la recurrencia de la enfermedad, lo que sugiere que la OCG podría ser un agente no esteroideo con un efecto adicional para el tratamiento del eczema crónico cuando se usa junto con corticosteroides tópicos.

Alopecia areata — ECA: Un ensayo controlado aleatorizado administró dos tabletas orales de 25 mg de glicirricina tres veces al día al grupo de prueba (65 pacientes) o dos tabletas orales de 25 mg de cistina tres veces al día al grupo control (56 casos), para alopecia areata activa de leve a moderada. La glicirricina compuesta se ha destacado por sus diversos efectos biológicos, incluidas propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras, útiles en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades como la hepatitis crónica, el eczema, la dermatitis atópica y la alopecia areata.

5.4 Efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores

Al actuar sobre múltiples objetivos en las vías inflamatorias, como la fosfolipasa A2 y la proteína del grupo de alta movilidad 1 (HMGB1), la glicirricina puede inhibir la respuesta inflamatoria, reducir el daño patológico del hígado y reparar la función de las células hepáticas dañadas. La glicirricina y su metabolito, el ácido 18β-glicirretínico, se encuentran entre los constituyentes mejor caracterizados y se han vinculado a actividades antiinflamatorias, antivirales, antioxidantes, antiapoptóticas y estabilizadoras de membrana. La mayor parte de los datos mecanísticos proviene de estudios de cultivo celular in vitro y de modelos animales; la traducción directa de estos mecanismos a resultados humanos específicos está menos establecida fuera del ámbito de la enfermedad hepática.

5.5 Actividad antimicrobiana

La glicirricina y su metabolito activo, el ácido glicirretínico, exhiben actividad antibacteriana, antiviral y antibiofilm, mediante mecanismos coordinados que incluyen la alteración de las membranas microbianas, la inhibición de vías metabólicas, la modulación de sistemas de eflujo, la supresión de la estructura del biofilm y la regulación de las respuestas inflamatorias del huésped. Su capacidad de potenciar la eficacia de los antibióticos respalda aún más su papel como agentes terapéuticos adyuvantes. Esta evidencia sigue siendo predominantemente preclínica (modelos in vitro y animales); faltan ensayos clínicos sólidos en humanos en esta área.

5.6 Efectos metabólicos (regulación de la glucosa)

Se ha reportado que el ácido glicirrícico suprime el aumento de la glucosa en sangre en ayunas y de los niveles de insulina, además de mejorar la tolerancia a la glucosa. Además, el ácido glicirrícico podría actuar como una sustancia antidiabética sin inducir efectos secundarios, aunque el mecanismo permanece poco claro. Esto se basa en evidencia preclínica; aún no se han establecido ensayos clínicos sólidos en humanos que investiguen específicamente la glicirricina para la regulación de la glucosa.

5.7 Fortaleza general de la evidencia

Se han completado algunos estudios en personas sobre el regaliz, pero no existe suficiente evidencia de alta calidad para respaldar claramente su uso en ninguna afección de salud específica. La evidencia clínica más sólida se relaciona con la hepatoprotección y la normalización de las enzimas hepáticas en la hepatitis viral, basada predominantemente en estudios realizados en Asia. La evidencia de los efectos antivirales, dermatológicos y antiinflamatorios en humanos es de menor calidad, y la mayor parte de los datos mecanísticos proviene de estudios in vitro y en animales. Existe una asimetría traslacional clara: la base de evidencia antioxidante e inflamatoria es relativamente densa, pero los dominios de fibrosis y traducción clínica siguen siendo más limitados.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las dosis y formulaciones varían sustancialmente según la vía de administración y la indicación clínica:

• Intravenosa (SNMC, hepatitis): En un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, se utilizó la administración intravenosa de 80–240 mg de glicirricina al día, tres veces por semana durante cuatro semanas, en pacientes con hepatitis C.
• Oral (eczema): En el ECA multicéntrico para el eczema crónico, los participantes recibieron cápsulas de OCG de 75 mg tres veces al día (un total de 225 mg/día) junto con TCS durante 28 días.
• Oral (alopecia areata): En el ECA de alopecia areata, se administraron dos tabletas orales de 25 mg de glicirricina tres veces al día (150 mg/día en total).
• Límites máximos regulatorios: El Comité Científico de Alimentación (SCF) de la UE se abstuvo de establecer una IDA para la glicirricina debido a información toxicológica insuficiente, pero recomendó que las personas limiten su ingesta a 100 mg/día. El gobierno japonés recomienda no más de 200 mg/día.
• Ingesta diaria aceptable propuesta: Basándose en evidencia in vivo y clínica, una revisión de seguridad propuso una ingesta diaria aceptable de 0,015–0,229 mg de glicirricina/kg de peso corporal/día.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

7.1 Pseudoaldosteronismo (principal preocupación de seguridad)

La hipopotasemia o el pseudoaldosteronismo (PsA) es uno de los efectos secundarios más frecuentes del consumo de regaliz. Los metabolitos de la glicirricina inhiben la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11βHSD2), enzima que descompone el cortisol en cortisona inactiva en la nefrona distal, lo que induce la actividad del receptor de mineralocorticoides.

La presentación clínica del pseudoaldosteronismo es similar a la del aldosteronismo primario y se caracteriza por edema periférico, hipertensión, hipopotasemia de laboratorio y menor actividad de la renina plasmática. El receptor de mineralocorticoides estabiliza los canales de sodio epiteliales, lo que aumenta la reabsorción de sodio, correspondiendo al edema periférico, la hipertensión y la menor actividad de la renina plasmática, mientras que el potasio se excreta, lo que resulta en hipopotasemia y, en casos graves, miopatía o arritmia.

El pseudohiperaldosteronismo debido a la toxicidad del regaliz puede simular las características del aldosteronismo primario sin elevación de la concentración de aldosterona sérica: las anomalías electrolíticas pueden incluir hipopotasemia, hipernatremia, alcalosis metabólica y lesión renal aguda; las manifestaciones neuromusculares pueden incluir parálisis, manifestaciones epileptiformes, alteración del nivel de conciencia, rabdomiólisis y niveles elevados de CK; los efectos cardiovasculares pueden incluir cambios en el ECG como prolongación del intervalo QT, ondas U, leve elevación del segmento ST, taquicardia supraventricular, así como hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema pulmonar y muerte cardíaca (dos casos).

La mayoría de los casos de pseudoaldosteronismo inducido por regaliz son autolimitados y se resuelven una vez que cesa el consumo de regaliz, sin necesidad de tratamiento específico. Sin embargo, algunos casos pueden progresar a hipopotasemia grave y arritmia potencialmente mortal.

7.2 Dependencia de la dosis y factores de susceptibilidad

La dosis alta y el uso prolongado de regaliz son factores de riesgo constitucionales para el pseudoaldosteronismo. Varios estudios han reportado que el consumo excesivo o prolongado de glicirricina puede inducir efectos adversos como hipertensión, hipopotasemia y retención de sodio. Los modelos farmacocinéticos indican que el riesgo de efectos adversos aumenta abruptamente por encima de 101 mg, lo que convierte este valor en el límite de dosis crítico de glicirricina que causa hipopotasemia en personas de edad avanzada con una probabilidad del 3,07 %.

La presencia generalizada de la glicirricina en alimentos, bebidas y productos herbales representa una preocupación toxicológica creciente. El efecto inhibitorio sobre la 11β-HSD2 se produce incluso a bajas concentraciones de ácido glicirretínico; el efecto directo sobre los receptores de mineralocorticoides suele ser insignificante y, por lo tanto, solo se observa en casos de consumo crónico excesivo.

La disfunción hepática, el trastorno por consumo de alcohol y la variabilidad metabólica interindividual pueden retrasar notablemente la eliminación del ácido glicirretínico, lo que aumenta el riesgo de toxicidad persistente incluso con una exposición moderada.

La glicirricina administrada por vía oral se hidroliza de manera más eficaz a ácido glicirretínico por parte de las bacterias intestinales en pacientes con constipación, lo que mejora la biodisponibilidad de los metabolitos de la glicirricina y, por lo tanto, podría amplificar los efectos adversos a una dosis determinada.

7.3 Efectos cardiovasculares e hipertensivos

Los estudios bioquímicos indican que los glicirrizinatos inhiben la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la enzima responsable de inactivar el cortisol. Como resultado, la exposición continua y de alto nivel a los compuestos de glicirricina puede producir efectos similares al hipermineralocorticismo tanto en animales como en humanos. Se ha reportado ampliamente la hipertensión inducida por el regaliz y la glicirricina debido al pseudohiperaldosteronismo. La glicirricina puede inducir una crisis hipertensiva con daño a órganos objetivo, lo que recuerda a los médicos una afección que podría dar lugar a emergencias médicas.

7.4 Interacciones farmacológicas

Los estudios bioquímicos indican que los glicirrizinatos inhiben la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la enzima responsable de inactivar el cortisol. Este mecanismo crea un potencial de interacción con los medicamentos corticosteroides, ya que la glicirricina puede prolongar y amplificar la acción de los corticosteroides endógenos y exógenos. Se ha reportado que el ácido glicirretínico altera varios otros procesos enzimáticos, incluida la inhibición de la fosforilación oxidativa mitocondrial, de los sistemas de monooxigenasa del citocromo P450 y de la actividad de la N-acetiltransferasa, lo que sugiere una base teórica para interacciones con fármacos que son sustratos de estas vías.

La exposición continua y de alto nivel a los compuestos de glicirricina puede producir efectos similares al hipermineralocorticismo, y estos efectos son reversibles al suspender el consumo. Debido a sus propiedades de elevar la presión arterial y agotar el potasio, la glicirricina tiene un potencial documentado para antagonizar los fármacos antihipertensivos y exacerbar los efectos de los diuréticos u otros agentes que agotan el potasio.

7.5 Estatus regulatorio y designación GRAS

El ácido glicirrícico se considera actualmente "generalmente reconocido como seguro" (GRAS) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), y existe una directriz sobre los niveles máximos permitidos de la saponina en varias preparaciones. Existe un alto nivel de uso de regaliz y glicirricina en EE. UU., con un consumo estimado de 0,027–3,6 mg de glicirricina/kg/día. Tanto los productos de regaliz como los de glicirricina han sido aprobados para su uso en alimentos por la mayoría de las agencias regulatorias nacionales y supranacionales.

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