Tanshinona: Una Referencia Integral
1. Identidad, Nomenclatura y Fuentes Naturales
Las tanshinonas son una clase de compuestos diterpénicos abietanos aislados de la Salvia miltiorrhiza (Danshen o Tanshen en chino), una hierba muy conocida en la Medicina Tradicional China (MTC). El término "tanshinona" no se refiere a una única molécula, sino a una familia de compuestos químicamente relacionados. Desde que fueron identificadas por primera vez en la década de 1930, se han aislado del Danshen más de 40 tanshinonas lipofílicas y compuestos estructuralmente relacionados.
Las raíces de la Salvia miltiorrhiza son la fuente de la medicina tradicional china Danshen y de la clase de las tanshinonas — nor-diterpenoides quinoides particulares del tipo abietano. La Salvia miltiorrhiza Bunge, miembro de la familia Lamiaceae, es valorada en la Medicina Tradicional China. La planta se conoce comúnmente en inglés como red sage o Chinese red sage (salvia roja china).
Principales Compuestos Tanshinona
Los componentes diterpenoides lipofílicos se conocen generalmente como tanshinonas, incluyendo la tanshinona I, la tanshinona IIA, la criptotanshinona y la dihidrotanshinona I, estructuralmente relacionadas. De estas:
- Tanshinona IIA (Tan IIA) — el miembro más ampliamente estudiado y farmacológicamente destacado. La caracterización estructural de la Tan IIA (PubChem CID: 164676) fue establecida por primera vez por Kakisawa en la década de 1960, marcando el inicio de una extensa investigación sobre su síntesis y análogos estructurales.
- Criptotanshinona (CPT) — también abundante y estudiada por actividades distintas, incluyendo la supresión de señales transcripcionales.
- Tanshinona I y Dihidrotanshinona I (DHT) — congéneres estructuralmente relacionados con actividades complementarias. La criptotanshinona, la dihidrotanshinona I, la tanshinona I y la tanshinona IIA han sido ampliamente estudiadas por su potencial anticanceroso, no solo por ello sino también por su alta abundancia en la S. miltiorrhiza y su consiguiente fácil disponibilidad.
Otras Fuentes Vegetales
Se sabe que otras especies de Salvia contienen tanshinonas, principalmente las del subgénero Glutinaria, del cual la S. glutinosa es la única especie ampliamente presente en Europa. Las tanshinonas también se detectan principalmente en las raíces de la Salvia przewalskii, la Salvia trijuga, la Salvia castanea y la Salvia yunnanensis.
Clasificación Fitoquímica
Los componentes activos de la Salvia miltiorrhiza incluyen principalmente ácidos fenólicos hidrosolubles y tanshinonas liposolubles, y existen diferencias significativas en sus características farmacocinéticas. Las tanshinonas constituyen la fracción liposoluble (soluble en grasa), en contraste con los ácidos salvianólicos hidrofílicos (incluyendo el ácido rosmarínico y el ácido salvianólico B). Los ácidos fenólicos hidrofílicos incluyen el ácido rosmarínico, el ácido salvianólico B, el ácido litospérmico y el ácido dihidroxifenilláctico o Danshensu, y pueden funcionar como agentes antibacterianos, antioxidantes y antivirales.
2. Uso Tradicional e Histórico
Orígenes y Primeros Registros
La Salvia miltiorrhiza Bunge fue registrada por primera vez en el Shenlong Bencao Jing (200–300 d.C., Dinastía Han), la monografía médica más antigua de China. El Danshen, como medicina tradicional china, fue publicado por primera vez en el "Clásico de la Materia Médica de Shennong" y corresponde a la raíz y el rizoma secos de la Salvia miltiorrhizae Bunge de la familia Labiatae, con una superficie de color pardo rojizo o pardo rojizo oscuro con arrugas longitudinales.
Indicaciones Tradicionales
Su raíz seca (llamada Danshen) se ha utilizado durante cientos de años, principalmente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Salviae miltiorrhizae Radix et Rhizoma, las raíces secas del Danshen, se ha aplicado ampliamente en el tratamiento clínico de enfermedades cardiovasculares, dismenorrea, amenorrea, hipertensión, hepatocirrosis, insuficiencia renal crónica y otras enfermedades.
El Danshen tiene sabor amargo y naturaleza ligeramente fría, y pertenece a los meridianos del corazón y del hígado. Según la medicina tradicional china, el Danshen es eficaz para aclarar el corazón y eliminar la irritabilidad, activar la circulación sanguínea, eliminar la estasis sanguínea, refrescar la sangre, eliminar los carbúnculos, y regular la menstruación y aliviar el dolor.
Según la edición de 2020 de la Farmacopea de la República Popular China, la Salvia miltiorrhiza se utiliza para tratar la opresión y el dolor torácicos, el dolor abdominal y de los hipocondrios, la acumulación disentérica, la opresión y el dolor por calor, la inquietud, la menstruación irregular, la dismenorrea, las llagas y la hinchazón.
La Salvia miltiorrhiza se ha utilizado en China para tratar el insomnio neurasténico, debido a su efecto tranquilizante.
La Salvia miltiorrhiza se utiliza tradicionalmente para tratar enfermedades hepáticas en Asia.
Preparaciones Tradicionales
En la medicina tradicional china existían dos tipos principales de preparaciones de S. miltiorrhiza utilizadas por los pacientes: materiales herbales crudos preparados directamente (decocciones, extractos, tinturas) y medicinas patentadas chinas (píldoras de agua, píldoras de miel). El uso de otros productos, como inyecciones y polvo granular ultrafino, ha aumentado significativamente.
El Danshen es conocido por su función de mejorar las funciones corporales, como activar la circulación sanguínea y eliminar la estasis sanguínea, según la teoría de la medicina tradicional china. El Danshen y sus diversos productos formulados se han utilizado ampliamente durante mucho tiempo en países orientales, especialmente en China, para tratar diversas enfermedades inflamatorias y cardiovasculares debido a sus acciones farmacológicas, incluyendo vasodilatación, anticoagulación, antiinflamación y eliminación de radicales libres, con efectos adversos observados negligibles.
Formas Farmacéuticas Modernas
Con el desarrollo de la ciencia y la tecnología, las formas farmacéuticas que contienen Danshen se han diversificado gradualmente. Tabletas, soluciones inyectables, píldoras goteadas, líquidos orales, cápsulas, formulaciones de liberación lenta y geles blandos son todas formas farmacéuticas en las que se ha preparado como medicamento. Entre estas diversas preparaciones, las píldoras compuestas de Danshen en gotas, utilizadas para tratar la angina de pecho y la cardiopatía coronaria, representan un fármaco estrella y una demostración de la entrada de la medicina tradicional china al mercado internacional. El Fufang Danshen, una fórmula compuesta multiherbal de MTC que contiene Danshen como ingrediente principal, está oficialmente incluida en la Farmacopea China para numerosas indicaciones.
Se ha registrado oficialmente en la farmacopea china desde 1963 y se utiliza para el tratamiento de diversas enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, la enfermedad cerebrovascular, la cardiopatía coronaria, el cáncer, la hepatocirrosis y la enfermedad de Parkinson.
3. Principales Constituyentes Activos y Mecanismos de Acción
Perfil Farmacológico General
Las tanshinonas son los principales ingredientes activos de la S. miltiorrhiza y exhiben actividades farmacológicas significativas, tales como actividad antioxidante, actividad antiinflamatoria, efectos cardiovasculares y actividad antitumoral. Los estudios han demostrado que la Tanshinona IIA modula numerosos procesos fisiológicos, con actividades reportadas que incluyen efectos antiinflamatorios, antioxidantes, reguladores metabólicos (metabolismo de la glucosa y de los lípidos), antifibróticos, antitrombóticos y cardioprotectores.
Señalización Molecular Multidiana
La Tan IIA modula múltiples dianas, refiriéndose a las proteínas Nrf2, AMPK, GSK-3β, EGFR, CD36, HO-1, NOX4, Beclin-1, TLR4, TNF-α, STAT3, Caspasa-3 y bcl-2, y múltiples vías, incluyendo NF-κB, SIRT1/PGC1α, MAPK, SREBP-2/Pcsk9, Wnt, PI3K/Akt/mTOR, TGF-β/Smad y Hippo/YAP, que influyen directa o indirectamente en el curso de la enfermedad.
Mecanismos Antiinflamatorios
Se han reportado numerosos mecanismos propuestos sobre el papel de la Tan IIA en la protección cardiovascular, incluyendo la apoptosis y la autofagia, las acciones antiinflamatorias y antioxidantes, los efectos antitrombóticos y antiproliferativos sobre las células musculares lisas vasculares, la inhibición de la expresión de moléculas de adhesión del endotelio vascular y de los leucocitos, y la mejora de la isquemia miocárdica aguda. La Tan IIA participa tanto en la respuesta inmunitaria innata como en la adquirida, lo cual facilita todas las etapas de las vías inflamatorias. Puede regular las vías de transducción de señales, es decir, la vía TLR/NF-κB y la vía MAPK/NF-κB, exhibiendo así funciones antiinflamatorias, anticoagulantes, antitrombóticas y neuroprotectoras.
Además de su actividad antioxidante, la TanIIA inhibe señalizaciones inflamatorias como el eje TLR4-NF-κB y la vía MAPK. La TanIIA también bloquea componentes profibróticos como el TGF-βR1 y el AT1R, así como las vías de señalización Wnt, Notch y ET-1.
Mecanismos Antioxidantes
Además de sus efectos antiinflamatorios, la Tanshinona IIA demuestra un potencial antioxidante sólido. En modelos de infarto agudo de miocardio (IAM), la Tanshinona IIA aumenta la actividad de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa (SOD) y la glutatión peroxidasa (GSH-Px), y reduce la producción del marcador de estrés oxidativo malondialdehído (MDA), aliviando así el daño miocárdico inducido por el estrés oxidativo.
Mecanismos Cardiovasculares
La Tan IIA puede dilatar la arteria coronaria, reducir la presión arterial y los lípidos, inhibir la hipertrofia ventricular izquierda, inhibir la proliferación de células musculares lisas y la hiperplasia intimal, revertir la hipertrofia miocárdica, reducir el tamaño del infarto y proteger contra la lesión por isquemia-reperfusión, además de poseer propiedades antiaterogénicas, antiinflamatorias y antioxidantes.
La eficacia terapéutica se media a través de múltiples mecanismos, incluyendo, entre otros, efectos antiaterogénicos, regulación de la homeostasis lipídica, propiedades antiarrítmicas, mejora de la función miocárdica y estabilización hemodinámica.
Mecanismos Anticancerosos
Los mecanismos de las tanshinonas en la actividad anticancerosa incluyen la inhibición del crecimiento de células tumorales, la metástasis, la invasión y la angiogénesis, la inducción de la apoptosis, la autofagia celular y la inmunidad antitumoral. Más específicamente, la Tanshinona IIA inhibe la proliferación de células cancerosas, induce la diferenciación y la apoptosis a través de las vías MAPK, AMPK/Skp2/Parkin, estrés del retículo endoplásmico y vías mitocondriales, inhibe la invasión y la migración a través de la señalización Notch1/NF-κB, induce autofagia en células cancerosas a través de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR, e inhibe la angiogénesis al inhibir la actividad del VEGF.
Propiedades Distintivas de las Tanshinonas Individuales
La tanshinona I y la dihidrotanshinona I, que comparten el esqueleto abietano pero difieren en su saturación y sustituyentes, muestran fortalezas distintivas en la regulación de la función mitocondrial, la homeostasis de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y la señalización MAPK/NF-κB; en modelos seleccionados, muestran mayor potencia en resultados antiinflamatorios, antimicrobianos o antiangiogénicos. En general, la Tanshinona IIA enfatiza la protección cardiovascular y multiorgánica, la criptotanshinona (CPT) favorece la supresión de señales transcripcionales y la modulación del microambiente tumoral, y la Tanshinona I/DHT proporciona un control complementario de la inflamación y las respuestas al estrés.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
4.1 Enfermedad Cardiovascular
Antecedentes: La raíz seca del rizoma de la Salvia miltiorrhiza se ha utilizado ampliamente en la medicina tradicional en China y otras regiones orientales, especialmente para tratar enfermedades cardiovasculares como la cardiopatía coronaria, el infarto de miocardio (IM), la angina de pecho y la aterosclerosis. La Tanshinona IIA ha sido aprobada para tratar enfermedades cardiovasculares por la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China.
Aprobación regulatoria en China: Debido a la mala absorción intestinal y al lento inicio de acción de la Tan IIA, se desarrolló el sulfonato de sodio de Tan IIA (STS) para mejorar la biodisponibilidad de la Tan IIA. El STS ha sido investigado posteriormente en una variedad de experimentos y estudios clínicos.
Evidencia clínica — marcadores inflamatorios en enfermedad arterial coronaria (EAC): Un ensayo controlado aleatorizado publicado incluyó a pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) confirmada. El estudio demuestra que, sobre la base de la terapia médica estándar, el STS reduce aún más la hs-CRP elevada y otros marcadores inflamatorios circulantes en pacientes con EAC (ChiCTR-TRC-12002361). A los 30 días después de completar el tratamiento, los niveles de MCP-1 permanecieron más bajos en el grupo experimental que en el grupo control (313,88 frente a 337,91 pg/mL, p = 0,0078). No se produjeron eventos adversos graves.
Protocolo de ECA — STS + simvastatina: Se incluyó y aleatorizó a setenta y dos pacientes hospitalizados con cardiopatía coronaria (CHD) confirmada y hs-CRP sérica elevada. Todos los sujetos recibieron terapia occidental estándar, incluyendo 20 mg de simvastatina por vía oral una vez cada noche. Los pacientes del grupo experimental recibieron adicionalmente una dosis diaria de 80 mg de sulfato de sodio de tanshinona IIA por vía intravenosa, diluida en 250 mL de solución de NaCl al 0,9%, durante 14 días.
Metaanálisis del STS en aterosclerosis: En numerosos experimentos basados en modelos animales y celulares, se ha comprobado que la inyección de STS reduce los niveles de citocinas proinflamatorias, moléculas de adhesión y quimiocinas en pacientes con aterosclerosis (AS) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), ejerciendo un efecto antiinflamatorio. Se realizó un metaanálisis para cuantificar estos efectos en ECA, buscando en ocho bases de datos de literatura desde su creación hasta enero de 2024.
Hipertensión pulmonar: El sulfonato de sodio de tanshinona IIA (STS) es un derivado hidrosoluble de la tanshinona IIA aislado de la Salvia miltiorrhiza que ha sido estudiado en un ensayo clínico (NCT01637675) para evaluar si presenta efectos beneficiosos sobre la hipertensión pulmonar.
Presión arterial: El Sanghuang–Danshen, una mezcla de fármacos que contiene TanIIA, redujo la presión arterial y la rigidez arterial en fumadores sanos. Un metaanálisis reciente reveló que la TanIIA reduce la presión arterial en pacientes con nefropatía hipertensiva y mejora la función renal debido al diálogo cardiorrenal.
Fortaleza de la evidencia — cardiovascular: La evidencia cardiovascular es la más sólida entre todas las áreas estudiadas. Los ensayos clínicos y un metaanálisis de ECA respaldan los efectos antiinflamatorios del derivado inyectable STS en pacientes con aterosclerosis y EAC. La Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China ha aprobado una formulación para indicaciones cardiovasculares. Sin embargo, aunque numerosos ensayos clínicos han demostrado que ciertos productos de Danshen en China son eficaces y seguros para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, la mayoría de estos carecen de suficiente calidad y de una aleatorización a gran escala.
4.2 Actividad Anticancerosa
Alcance de la investigación preclínica: Se ha demostrado que la tanshinona es altamente eficaz combatiendo tumores en diversas partes del cuerpo en entornos preclínicos, incluyendo carcinoma hepático, cáncer gástrico, cáncer de ovario, carcinoma de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de próstata.
Estudios celulares y animales: La Tanshinona IIA posee actividades anticancerosas al inducir la apoptosis de las células tumorales. El propósito de múltiples estudios ha sido analizar la capacidad de la Tan IIA para inducir la apoptosis de células cancerosas humanas in vitro e in vivo. En líneas celulares de carcinoma nasofaríngeo, la tanshinona IIA inhibe la proliferación e induce la apoptosis de células humanas de carcinoma nasofaríngeo mediante la activación de la señalización mediada por PARP, p53, ciclina B1/CDC2 y caspasa-3.
Sensibilización a TRAIL: La investigación se ha centrado en el efecto sensibilizador a TRAIL de las tanshinonas, los ingredientes anticancerosos de la Salvia miltiorrhiza. Las investigaciones han revelado la sinergia de una combinación de tanshinonas-TRAIL en diversos tipos de células cancerosas mediante la regulación positiva de DR5 y/o la regulación negativa de proteínas antiapoptóticas como la survivina.
Evidencia clínica — limitaciones: Si bien estudios previos han sugerido el potencial anticanceroso de las tanshinonas al afectar múltiples procesos celulares y dianas moleculares en modelos de cultivo celular, los datos de los experimentos de evaluación de potencia in vivo en modelos preclínicos varían enormemente debido a la falta de uniformidad en los vehículos de solvente y las vías de administración. Se han realizado modificaciones químicas y nuevas formulaciones para abordar la escasa biodisponibilidad oral de las tanshinonas. Hasta ahora, los ensayos clínicos en humanos han estado lejos de ser ideales en su diseño y ejecución con el fin de respaldar una indicación anticancerosa de las tanshinonas.
Fortaleza de la evidencia — anticanceroso: La evidencia proviene predominantemente de estudios in vitro y en animales. Pocos ensayos clínicos reportados han mostrado resultados prometedores en diferentes pacientes con cáncer. Sin embargo, se ha comprobado en varios estudios que las tanshinonas pueden tener una biodisponibilidad limitada cuando se administran por vía oral, por lo que se están canalizando esfuerzos para mejorar sus parámetros farmacocinéticos mediante el desarrollo de nuevas formulaciones. Las afirmaciones sobre efectos anticancerosos en humanos carecen actualmente de un respaldo sólido mediante ensayos clínicos bien diseñados.
4.3 Neuroprotección y Enfermedad de Alzheimer
Mecanismo — neuroinflamación: Se ha demostrado que la Tanshinona IIA suprime la neuroinflamación, que desempeña un papel crucial en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA). Inhibió la activación de la vía de señalización del receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE)/factor nuclear-κB (NF-κB).
Mecanismo — procesamiento de amiloide: Se descubrió que la criptotanshinona incrementa la actividad de la α-secretasa, lo cual promueve el procesamiento no amiloidogénico de la proteína precursora de amiloide (APP). Esto conduce a un mayor liberación del fragmento neuroprotector secretado de la APP (sAPP) y a una menor generación de Aβ. En ratones transgénicos APP/PS1, el tratamiento con criptotanshinona redujo el depósito de placas de Aβ en el cerebro y mejoró las capacidades de aprendizaje y memoria espacial.
Mecanismo — sinaptogénesis: La Tan IIA puede promover la sinaptogénesis y mejorar la plasticidad neuronal al aumentar la regulación de las proteínas sinápticas SYN y PSD-95 y activar el BDNF. Además, demuestra propiedades neuroprotectoras al rescatar los déficits de potenciación a largo plazo, lo cual está asociado con la activación de la vía CREB-BDNF-TrkB.
Función cognitiva en modelos animales — revisión sistemática: La tanshinona puede mejorar la capacidad de aprendizaje y memoria, reducir la respuesta inflamatoria del tejido cerebral, regular las proteínas relacionadas con la apoptosis (Bcl-2, Bax y caspasa-3), e inhibir la apoptosis de las células del hipocampo en ratas con EA.
Tanshinona I en la agregación de Aβ: La tanshinona I puede reducir la formación de fibras de Aβ42 y descomponer los agregados de Aβ42. La tanshinona I también puede aumentar la regulación de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa de Mn, la glutatión peroxidasa y la subunidad catalítica y modificada de la γ-glutamato cisteína ligasa.
Fortaleza de la evidencia — neurología: En los últimos años se han reportado ensayos clínicos que examinan los efectos de las tanshinonas sobre el deterioro cognitivo en personas con EA, así como la publicación de investigaciones básicas pertinentes. Las tanshinonas aún no se utilizan comúnmente en el tratamiento terapéutico de la EA, y la eficacia de las tanshinonas como programa de tratamiento para la EA aún no cuenta con un respaldo adecuado de evidencia. La mayor parte de la evidencia existente proviene de modelos animales y experimentos in vitro. Los datos clínicos en humanos son escasos.
4.4 Hepatoprotección
La capacidad de la tanshinona I, la tanshinona IIA y la criptotanshinona para proteger contra el daño hepático agudo y subagudo inducido por tetracloruro de carbono se ha evaluado midiendo los niveles séricos de transaminasas, el glutatión reducido (GSH), las actividades de enzimas antioxidantes y los niveles de peroxidación lipídica en el hígado, así como su capacidad para proteger a los hepatocitos primarios de rata en cultivo del tertbutilhidroperóxido (tBH) o de la d-galactosamina (GalN).
La tanshinona I, la tanshinona IIA y la criptotanshinona (a 40 µM) inhibieron la fuga de lactato deshidrogenasa, el agotamiento de GSH, la peroxidación lipídica y la generación de radicales libres in vitro. Un extracto purificado de S. miltiorrhiza y sus principales constituyentes pueden proteger contra la toxicidad hepática in vivo e in vitro debido a sus efectos antioxidantes. Se reportaron dosis protectoras de 50–200 mg/kg al día en la lesión hepática aguda y de 25–100 mg/kg al día en la lesión hepática subaguda (estudio en animales; las dosis no son directamente trasladables a humanos).
Fortaleza de la evidencia — hígado: La evidencia proviene principalmente de cultivos celulares y estudios en animales. No se han identificado ensayos clínicos en humanos robustos que evalúen específicamente la tanshinona para indicaciones hepáticas en la literatura indexada aquí revisada.
4.5 Metabolismo Óseo
La Tanshinona IIA tiene un papel dual en la regulación de la formación y la resorción ósea, lo que la convierte en un fármaco potencial para el tratamiento de la osteoporosis. Los estudios han demostrado que la Tan IIA puede promover la diferenciación de osteoblastos e inhibir la actividad de los osteoclastos, actuando sobre vías de señalización clave como NF-κB, PI3K/Akt y Wnt/β-catenina.
Fortaleza de la evidencia — hueso: La evidencia es preclínica (estudios celulares y en animales). No se identificaron ensayos clínicos publicados en humanos que evaluaran la tanshinona específicamente para resultados de metabolismo óseo.
4.6 Modulación Inmunitaria
Los estudios han encontrado que la Tan IIA tiene una contribución significativa a la activación, el desarrollo y el funcionamiento adecuado de las células inmunitarias. La Tan IIA participa tanto en la respuesta inmunitaria innata como en la adquirida, lo cual facilita todas las etapas de las vías inflamatorias (desde el inicio hasta la progresión).
Fortaleza de la evidencia — inmunidad: Solo evidencia preclínica y mecanicista. Los resultados inmunológicos en humanos no se han establecido mediante ensayos bien diseñados.
5. Sistemas Corporales Asociados a la Investigación sobre Tanshinona
La Tan IIA muestra múltiples efectos farmacológicos, incluyendo actividades anticarcinogénicas, cardiovasculares, nerviosas, respiratorias, urinarias, digestivas y motoras. Los sistemas más respaldados por evidencia (en orden decreciente de fortaleza de evidencia clínica) incluyen:
- Sistema cardiovascular: Aterosclerosis, angina de pecho, cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, arritmia, hipertensión e hipertensión pulmonar.
- Sistema nervioso central: Enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular isquémico, neuroprotección contra la toxicidad relacionada con Aβ.
- Oncología: Múltiples tipos de células cancerosas estudiadas in vitro y en modelos de roedores.
- Sistema hepático: Fibrosis hepática, protección hepatocelular frente al daño inducido por toxinas.
- Sistema musculoesquelético: Remodelación ósea, modelos de osteoporosis.
- Sistema renal: Los principales ingredientes activos —las tanshinonas— poseen la capacidad de mejorar la función renal.
- Sistema reproductivo/ginecológico: Dismenorrea e irregularidades menstruales (indicación tradicional).
6. Formas Farmacéuticas y Dosis Reportadas
Debido a que las tanshinonas se utilizan típicamente como componentes de extractos de Salvia miltiorrhiza o como derivados farmacéuticos (particularmente el STS), las dosis varían ampliamente entre las formulaciones y los diseños de estudio.
- STS intravenoso (estudio clínico): Los pacientes del grupo experimental recibieron una dosis diaria de 80 mg de sulfato de sodio de tanshinona IIA por vía intravenosa, diluida en 250 mL de solución de NaCl al 0,9%.
- Extracto oral purificado — hepatoprotección (animal): El PF2401-SF (una fracción estandarizada de S. miltiorrhiza) fue protector a dosis de 50–200 mg/kg al día en la lesión hepática aguda y de 25–100 mg/kg al día en la lesión hepática subaguda.
- Protección de hepatocitos in vitro: La tanshinona I, la tanshinona IIA y la criptotanshinona a 40 µM inhibieron la fuga de lactato deshidrogenasa, el agotamiento de GSH, la peroxidación lipídica y la generación de radicales libres in vitro.
- Formulaciones nanotecnológicas (etapa de investigación): La encapsulación de la tanshinona IIA en nanocápsulas lipídicas mediante un método de inversión de fase aumentó significativamente la absorción oral y prolongó el tiempo de retención in vivo. Las nanocápsulas lipídicas (LNC) tenían un tamaño de partícula de ~70 nm, un PDI < 0,2, un potencial zeta de ~−13,5 mV, una eficiencia de encapsulación extremadamente alta (~98%) y una buena carga de fármaco (2,6 mg/g).
No existe una dosis oral suplementaria universalmente establecida o aprobada por autoridades regulatorias para los compuestos de tanshinona aislados en los mercados occidentales. La ausencia de una guía de dosificación humana estandarizada refleja, en parte, los graves desafíos farmacocinéticos que plantea su baja biodisponibilidad oral (véase la Sección 7).
7. Farmacocinética
Estudios farmacocinéticos exhaustivos indican que la biodisponibilidad oral sistémica de la Tanshinona IIA es extremadamente baja. Su biodisponibilidad oral extremadamente baja (<2%) y su significativo efecto de primer paso indican que la Tanshinona IIA no es adecuada como formulación oral convencional. Probablemente requiera formulaciones inyectables o tecnologías de administración avanzadas para mejorar su comportamiento farmacocinético y sus perspectivas clínicas.
Los estudios farmacocinéticos han identificado dos factores principales que contribuyen a su limitada biodisponibilidad oral: el eflujo intestinal mediado por la glicoproteína P y el extenso metabolismo hepático de primer paso.
La Tan IIA es insoluble en agua, y su preparación oral tiene una absorción intestinal deficiente y una baja biodisponibilidad. Su mecanismo de absorción en el estómago puede ser el transporte pasivo, mientras que su mecanismo de absorción en el intestino puede ser la difusión activa, siendo el colon el mejor sitio para la absorción. Se ha reportado que existe una variedad de bacterias y bioconvertasas en el colon que también promueven la absorción de la Tan IIA.
La Tanshinona IIA se distribuye rápidamente hacia el corazón, el hígado, los riñones y los pulmones, con los niveles más altos en el corazón y el hígado, coherente con sus principales sitios de acción farmacológica; también puede atravesar la barrera hematoencefálica, lo que sugiere una posible actividad neuroprotectora. Su distribución tisular depende del tiempo. El metabolismo ocurre predominantemente en el hígado e involucra isoformas del citocromo P450 —particularmente CYP3A4, CYP2C9 y CYP1A2— que generan múltiples metabolitos mediante hidroxilación, desmetilación y transformaciones relacionadas.
La Tan IIA puede ser hidroxilada por el CYP2A6 en microsomas hepáticos, seguida de glucuronidación y excreción a través de la bilis.
Se ha comprobado que la micronización mejora la biodisponibilidad de algunos fármacos, y se ha realizado investigación para determinar si el polvo granular micronizado de S. miltiorrhiza podría mejorar la biodisponibilidad de las tanshinonas en comparación con la decocción tradicional. Para mejorar la absorción, se han desarrollado nanoformulaciones como nanopartículas y liposomas, con avances alentadores.
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
Seguridad General Observada
Los efectos adversos de los componentes terapéuticos de la Salvia miltiorrhiza suelen ser leves. Aunque las raíces secas se han utilizado como medicina herbal durante más de mil años, el estudio del contenido terapéutico de la planta no comenzó hasta principios del siglo XX. No se observaron reacciones adversas en un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, lo cual puede deberse a la amplia seguridad de la S. miltiorrhiza, pero las toxicidades requieren mayor observación en aplicaciones clínicas.
Efectos Adversos de la Inyección de Sulfonato de Sodio de Tanshinona IIA (STS)
La principal reacción adversa del STS es la anafilaxia (aproximadamente el 30%), que afecta principalmente a la piel y sus anexos. Aunque los efectos adversos del STS son en su mayoría leves, pueden presentarse afecciones que ponen en riesgo la vida, como el shock anafiláctico.
Señal de Toxicidad del Desarrollo
En embriones de pez cebra a altas concentraciones, la Tan IIA muestra un potencial de deformidad del desarrollo y toxicidad cardíaca. Se trata de una señal preclínica proveniente de un modelo no mamífero; su relevancia para la exposición humana es desconocida.
Interacción con la Warfarina
La interacción entre el Danshen/las tanshinonas y la warfarina es una de las interacciones hierba-fármaco más documentadas y clínicamente significativas asociadas con esta planta. Estudios de dosis única y de estado estacionario en ratas indicaron que el Danshen aumentó las constantes de velocidad de absorción, las AUC, las concentraciones máximas y las semividas de eliminación, pero disminuyó los aclaramientos y el volumen aparente de distribución tanto de la R- como de la S-warfarina. En consecuencia, la respuesta anticoagulante a la warfarina se vio exagerada. Se han publicado previamente tres casos que reportan sobreanticoagulación grave y complicaciones hemorrágicas cuando pacientes que recibían tratamiento crónico con warfarina también consumían Danshen. Debido a las interacciones tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas, el Danshen debe evitarse en pacientes que toman warfarina.
El mecanismo involucra múltiples vías: estudios in vitro han encontrado que las tanshinonas del Danshen inhiben el metabolismo de la warfarina mediado por CYP1A1, 2C6 y 2C11, y que el sulfonato de sodio de tanshinona IIA desplaza a la warfarina del sitio de unión en el complejo albúmina sérica humana-warfarina, aumentando la concentración de warfarina libre en la sangre.
A nivel de CYP, la tanshinona I, la tanshinona IIA y la criptotanshinona inhibieron fuertemente el CYP1A2 y moderadamente el CYP2C9, mientras que la dihidrotanshinona inhibió competitivamente el CYP1A2 y el CYP2C9 pero no tuvo efecto sobre el CYP3A4 (en un estudio).
A menudo se observa una anticoagulación aumentada y/o incluso sangrado cuando pacientes en terapia prolongada con warfarina consumen Danshen, una conocida hierba medicinal en la medicina tradicional china.
Interacciones con Otros Anticoagulantes
Los componentes liposolubles del Danshen, como la tanshinona I, la tanshinona IIA, la dihidrotanshinona y la criptotanshinona, poseen propiedades farmacológicas como la promoción de la circulación sanguínea, y sus componentes activos pueden afectar el nivel de expresión y la actividad de las enzimas CYP. También se han examinado posibles interacciones con el rivaroxabán, un anticoagulante más reciente, dado que el Danshen y el rivaroxabán se utilizan a veces simultáneamente en pacientes con enfermedad cardíaca. Sin embargo, la interacción entre el Danshen y el rivaroxabán aún está bajo investigación. Desde la perspectiva de la seguridad del paciente, es necesario prestar atención a las interacciones hierba-fármaco para formular un plan de tratamiento razonable y evitar reacciones adversas.
Interacción con Fármacos Antiplaquetarios
El Danshen a menudo se coadministra con otros fármacos para mejorar la eficacia terapéutica; por lo tanto, deben tomarse como precaución las posibles interacciones hierba-fármaco para evitar daños graves en la práctica clínica. Se han reportado numerosas interacciones hierba-fármaco que llevan a resultados adversos y que involucran al Danshen cuando se coadministra con agentes terapéuticos, incluyendo sobreanticoagulación grave y complicaciones hemorrágicas cuando se combina con warfarina.
Inhibición de Enzimas CYP y UDP-Glucuronosiltransferasa (UGT)
Se han realizado esfuerzos para explicar las interacciones entre el Danshen y fármacos clínicos; los principales componentes del Danshen —las tanshinonas— se consideran la base sustancial de la interacción Danshen-fármaco. Se considera que la influencia de estas tanshinonas sobre la glicoproteína P (P-gp) y el citocromo P450 (CYP) es una posible razón de la interacción Danshen-fármaco. Puede concluirse que deben tomarse precauciones al usar preparaciones de Danshen ricas en tanshinonas debido a interacciones hierba-fármaco relacionadas con el CYP.
Preocupaciones sobre Calidad y Estandarización
Solo seis de los productos finales examinados por los reguladores europeos presentaron cantidades significativas de ácido salvianólico B y tanshinona IIA —los estándares químicos para la Salviae miltiorrhiza—. Los autores concluyeron que los resultados ilustran la composición variable de los productos etiquetados como Danshen que se venden en el mercado. Esta variabilidad en la calidad del producto es una consideración práctica crítica para cualquier persona que consuma suplementos comerciales que contengan tanshinona, ya que el contenido real de compuestos de tanshinona activos puede diferir sustancialmente de lo indicado en el etiquetado.
Referencias
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