peptidasa

Peptidasa (enzima proteolítica): una referencia integral

1. Identidad, nomenclatura y panorama general

Peptidasa es la denominación bioquímica formal para cualquier enzima que cataliza la hidrólisis —es decir, la escisión mediante agua— de los enlaces peptídicos dentro de proteínas o cadenas peptídicas. El término se utiliza de forma intercambiable con proteasa y proteinasa, y estas enzimas se aplican ampliamente en la industria alimentaria (panadería, bebidas, lácteos, procesamiento de carnes, suplementos dietéticos) y en la industria farmacéutica. Las enzimas proteolíticas son esenciales para muchos procesos importantes del organismo y también se denominan peptidasas, proteasas o proteinasas.

Como categoría de suplemento dietético, "peptidasa" no se refiere a una sola molécula, sino a un grupo diverso de enzimas degradadoras de proteínas —con frecuencia comercializadas solas o en combinación— que provienen de fuentes vegetales, animales, fúngicas y microbianas. La peptidasa, también conocida como proteasa, se refiere a un grupo de enzimas que descomponen las proteínas en péptidos y aminoácidos más pequeños; históricamente, las peptidasas se han obtenido de diversos orígenes, incluidas plantas (como la papaína de la papaya y la bromelina de la piña), animales (como el pancreatina) y microorganismos.

1.1 Clasificación bioquímica

La clasificación científica de las peptidasas se mantiene en la base de datos MEROPS, un recurso de información curado y de referencia para enzimas proteolíticas, sus sustratos e inhibidores. La base de datos MEROPS es un recurso de información curado manualmente para peptidasas (también conocidas como proteasas, proteinasas o enzimas proteolíticas), sus inhibidores y sustratos. El principio organizativo de la base de datos es una clasificación jerárquica en la que los conjuntos homólogos de las proteínas de interés se agrupan en familias, y las familias homólogas se agrupan en clanes.

Hasta marzo de 2022, había 281 familias de proteínas en la base de datos de peptidasas MEROPS, que comprendían 4431 peptidasas con identificadores, clasificadas en nueve tipos catalíticos: aspárticas (A, 324), cisteína (C, 1059), glutámicas (G, 22), metaloproteasas (M, 1098), asparagina (N, 24), mixtas (P, 54), serina (S, 1728), treonina (T, 105) y desconocidas/no clasificables (U, 17).

En el nivel taxonómico superior de los clanes: los clanes se identifican con dos letras; la primera letra se relaciona con el mecanismo catalítico: A (aspártico), C (cisteína), M (metaloproteasa), S (serina), T (treonina), G (glutámico) o U (mecanismo desconocido). En la base de datos MEROPS, las peptidasas se clasifican según similitudes estructurales en las partes de las moléculas responsables de su actividad enzimática. Se agrupan en familias con base en la homología de secuencia de aminoácidos, y las familias se reúnen en clanes a la luz de la evidencia de que comparten un ancestro común.

Las peptidasas comercialmente más importantes que se encuentran en los suplementos dietéticos son, predominantemente, proteasas de cisteína (por ejemplo, bromelina, papaína) y proteasas de serina (por ejemplo, serratiopeptidasa, tripsina, quimotripsina). La bromelina pertenece a la familia de peptidasas C1. La papaína (EC 3.4.22.2) es una proteasa de cisteína obtenida del látex de la planta de papaya (Carica papaya).

1.2 Principales enzimas en forma de suplemento

Entre las enzimas proteolíticas que pueden encontrarse en los suplementos se incluyen la bromelina, la quimotripsina, la ficina, la papaína, la serrapeptasa y la tripsina. La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es otro tipo específico de peptidasa que aparece cada vez más en las etiquetas de suplementos, particularmente en fórmulas dirigidas a la digestión del gluten y la caseína. La dipeptidil peptidasa-4 (DPP-IV, también llamada DPP-4 o CD26) es una enzima que el cuerpo produce y que recorta pequeños fragmentos de ciertos péptidos, incluidas hormonas que regulan la glucemia y numerosas moléculas de señalización inmunitaria.

Los productos comerciales de suplementos de enzimas proteolíticas suelen contener una mezcla de pancreatina, papaína, bromelina, tripsina y quimotripsina. Una subcategoría especializada de peptidasas para suplementos son las enzimas que escinden después de la prolina (PPCE, por sus siglas en inglés), incluida la prolil endopeptidasa (PEP/POP), dirigidas a romper las secuencias ricas en prolina presentes en el gluten y en ciertas otras proteínas alimentarias. Tanto la PEP como la POP hidrolizan polipéptidos en el extremo C-terminal de los residuos de prolina (Pro-Xaa), aunque la PEP no está limitada por el tamaño de la proteína, mientras que la POP solo puede escindir péptidos pequeños.

2. Fuentes naturales

Las peptidasas con aplicaciones en suplementos provienen de varios reinos de la vida:

• Piña (Ananas comosus): La bromelina es una mezcla de enzimas proteolíticas que se extrae principalmente del fruto y del tallo de la planta de piña (Ananas comosus). Los extractos del tallo de Ananas comosus contienen al menos ocho enzimas proteolíticas diferentes.
• Papaya (Carica papaya): El fruto de la papaya (Carica papaya) contiene varias enzimas proteolíticas (papaína, quimopapaína A, quimopapaína B y peptidasa A de papaya) y se utiliza principalmente en el desbridamiento de heridas.
• Fuentes animales: En el cuerpo humano, las enzimas proteolíticas son producidas por el páncreas y el estómago. El pancreatina de origen animal —una mezcla de enzimas pancreáticas que incluye tripsina y quimotripsina— se extrae del páncreas porcino o bovino y se utiliza en formulaciones de grado farmacéutico.
• Fuentes microbianas: La serratiopeptidasa (también conocida como serralisina, serratia-proteasa o serrapeptasa) es una enzima proteolítica aislada originalmente de la bacteria intestinal Serratia marcescens, un microorganismo que se encuentra en el intestino del gusano de seda. La aspergiloglutámico peptidasa (AGP) de Aspergillus niger, antes llamada aspergilopepsina II, se aísla de Aspergillus niger.
• Fuentes fúngicas: Las proteasas derivadas de Aspergillus se utilizan ampliamente en formulaciones de suplementos por su actividad DPP-IV. Una proteasa de Aspergillus con actividad aminopeptidasa DPP-IV se emplea en productos de suplementos enzimáticos.

3. Formas y preparaciones comunes

Las proteasas se utilizan ampliamente en la industria alimentaria (panadería, bebidas, lácteos, procesamiento de carnes, suplementos dietéticos), en la industria farmacéutica (producción trombolítica, ayuda digestiva, desbridamiento y cicatrización de heridas) y en la industria cosmética. En el sector de los suplementos específicamente, las peptidasas se preparan y comercializan en las siguientes formas:

• Cápsulas y tabletas orales: El formato de administración más común. A menudo se utilizan formulaciones con recubrimiento entérico para proteger a las enzimas sensibles al ácido de la degradación gástrica. Las formulaciones orales con recubrimiento entérico de serratiopeptidasa se emplean en diversas especialidades por sus propiedades antiinflamatorias y antiedematosas.
• Mezclas enzimáticas: Los productos suelen contener una mezcla de pancreatina, papaína, bromelina, tripsina y quimotripsina. Las mezclas especializadas orientadas al gluten también incluyen enzimas DPP-IV junto con otras endopeptidasas.
• Preparaciones tópicas: Ciertas peptidasas, como la papaína y la bromelina, se han formulado en pomadas y geles tópicos para el desbridamiento de heridas, aunque existen restricciones regulatorias en algunas jurisdicciones. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ordenó en 2008 el cese de la comercialización de productos farmacéuticos no aprobados que contuvieran papaína en forma de dosificación tópica, citando como principal preocupación el riesgo de hipersensibilidad con reacciones anafilácticas.
• Unidades estandarizadas de actividad enzimática: La actividad enzimática se mide en unidades; 10 mg de serratiopeptidasa equivalen a 20 000 unidades de actividad enzimática. La bromelina se mide típicamente en Unidades de Digestión de Gelatina (GDU) o Unidades de Coagulación de Leche (MCU).

4. Uso tradicional e histórico

El uso de materiales naturales ricos en peptidasas antecede por siglos a la ciencia formal de la enzimología. Los usos tradicionales eran empíricos, basados en observaciones de las propiedades digestivas y cicatrizantes de ciertas frutas y materiales vegetales.

4.1 Tradiciones indígenas y premodernas

La historia de la bromelina se remonta a las antiguas civilizaciones de Sudamérica, donde la planta de piña (Ananas comosus) es originaria. Los pueblos indígenas de Centro y Sudamérica, particularmente en regiones como la selva amazónica y el Caribe, utilizaban diversas partes de la planta de piña con fines medicinales, incluidos el tratamiento de problemas digestivos, la reducción de la inflamación y la curación de heridas.

Civilizaciones antiguas, como las de China e India, utilizaron preparaciones ricas en peptidasas derivadas de la papaya (papaína) y la piña (bromelina) como remedios naturales para ayudar a la digestión, reducir la inflamación y tratar heridas. Estas enzimas se incorporaban a menudo en cataplasmas o se consumían como parte de preparados herbales para tratar molestias gastrointestinales, hinchazón y otras dolencias digestivas.

La papaína derivada de Carica papaya tiene una historia tradicional particularmente bien documentada. La papaína se usaba para prevenir infecciones en quemaduras, desfibrinar heridas, tratar picaduras de insectos, tratar el edema y procesos inflamatorios, y promover la curación de heridas, así como —en dosis bajas— en casos de malestar estomacal.

4.2 Integración en sistemas de medicina tradicional

A lo largo de la historia, las peptidasas también han desempeñado un papel importante en las combinaciones herbales. En los sistemas de medicina tradicional, con frecuencia se mezclan con otros botánicos —como el jengibre, el regaliz y el hinojo— para crear fórmulas sinérgicas destinadas a mejorar la salud digestiva y la vitalidad general.

4.3 Transición hacia el uso médico moderno

La bromelina fue aislada y descrita por primera vez a finales del siglo XIX por investigadores europeos, quienes identificaron sus propiedades proteolíticas. Desde entonces, la bromelina ha ganado reconocimiento tanto en la medicina tradicional como en la moderna por sus posibles efectos terapéuticos.

El uso de enzimas como la tripsina, la quimotripsina y la bromelina como agentes antiinflamatorios se puso en práctica después de que se observara, durante la década de 1950 en Estados Unidos, que la tripsina parenteral podía usarse para aliviar la inflamación posquirúrgica, así como la debida a lesiones traumáticas causadas por el deporte y la inflamación por afecciones como la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa y la neumonía viral atípica.

Los tratamientos con enzimas proteolíticas se utilizaron por primera vez en Alemania en la década de 1960 para la inflamación, la osteoartritis, las enfermedades autoinmunes y las infecciones virales. Los productos suelen contener una mezcla de pancreatina, papaína, bromelina, tripsina y quimotripsina.

La serratiopeptidasa, una enzima proteolítica, se ha utilizado durante casi 40 años en Japón y Europa para el dolor y la inflamación.

5. Constituyentes clave y compuestos activos

Cuando se consumen suplementos de "peptidasa", los componentes bioactivos clave son las propias proteínas enzimáticas. Sus efectos se median principalmente a través de su actividad catalítica proteolítica, aunque también pueden estar presentes algunos compuestos accesorios según el extracto de origen.

5.1 Bromelina

La bromelina es una mezcla natural compleja de enzimas proteolíticas que contienen grupos sulfhidrilo y que pueden extraerse del tallo o del fruto de la piña. La bromelina es una mezcla enzimática cuyo componente más importante es una fracción tiólica proteolítica. Otros componentes incluyen una peroxidasa, fosfatasa ácida, varios inhibidores de proteasas y calcio.

5.2 Papaína

La papaína (EC 3.4.22.2) es una proteasa de cisteína obtenida del látex de la planta de papaya (Carica papaya). Se ha informado que la enzima tiene una temperatura óptima elevada (65 °C) y un amplio rango de pH (5–8) para su actividad. El uso comercial de enzimas en diversas industrias implica diferentes proporciones de papaína, quimopapaína y peptidasa A de papaya, lo que da lugar a características físicas, químicas y biológicas distintivas.

5.3 Serratiopeptidasa

La serratiopeptidasa (serralisina/serratia-proteasa/serrapeptasa) es una enzima proteolítica ampliamente utilizada en aplicaciones terapéuticas. Es una metaloproteasa derivada originalmente de la bacteria simbiótica Serratia marcescens presente en los intestinos del gusano de seda, y actualmente se produce comercialmente mediante fermentación microbiana.

5.4 Tripsina y quimotripsina

La tripsina y la quimotripsina son proteasas de serina que pertenecen a la familia S1. Las tres principales enzimas proteolíticas pancreáticas son la tripsina, la quimotripsina y la carboxipeptidasa. Estas se derivan típicamente del páncreas animal y se utilizan en formulaciones de terapia enzimática sistémica, a menudo en combinación con flavonoides como la rutósido.

5.5 Dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV)

La DPP-IV actúa escindiendo enlaces peptídicos entre dipéptidos o tripéptidos, que son pequeñas cadenas de aminoácidos que constituyen moléculas proteicas más grandes. A diferencia de otras proteasas, la DPP-IV puede romper enlaces dobles resistentes a la hidrólisis, lo que la hace particularmente eficaz para descomponer ciertos tipos de proteínas resistentes.

5.6 Prolil endopeptidasa (PEP)

La prolil endopeptidasa es una peptidasa de serina de la familia S9 que escinde específicamente en el lado carboxilo de los residuos de prolina. Una prolil endopeptidasa (PEP) de Flavobacterium meningosepticum, en concentraciones molares equivalentes a solo una centésima parte de las del péptido gliadina de 33 aminoácidos resistente a la digestión, es capaz de escindirlo eficazmente en péptidos más pequeños que son no tóxicos y que pueden digerirse y absorberse fácilmente.

6. Mecanismos de acción establecidos

Las peptidasas se localizan de forma extracelular o intracelular en el citoplasma, el núcleo, o empaquetadas en vesículas lisosomales/endosomales. Las peptidasas tienen funciones fisiológicas importantes en numerosos procesos biológicos, en los que actúan ya sea como enzimas degradativas o como enzimas reguladoras que modifican la función de un péptido tras la escisión de uno o más enlaces peptídicos específicos.

Los mecanismos de acción propuestos para las peptidasas suplementarias abarcan varias vías biológicas:

• Digestión proteica luminal: El cuerpo produce enzimas proteolíticas para ayudar a descomponer las proteínas dietéticas, como la carne, los huevos y el pescado, en fragmentos más pequeños llamados aminoácidos, que luego pueden absorberse y digerirse correctamente.
• Absorción sistémica con actividad conservada: Algunas evidencias sugieren que puede detectarse proteína no degradada en el plasma tras la ingesta oral. En un estudio con 19 voluntarios, se estudió la permeabilidad de la mucosa intestinal a las moléculas proteicas grandes utilizando la bromelina como enzima modelo; se detectaron pequeñas cantidades de bromelina en el plasma, con parte de su actividad enzimática conservada.
• Efectos antiinflamatorios: El mecanismo de acción de los suplementos enzimáticos de venta libre no está del todo claro, ya que existen varios estudios que demuestran tanto efectos proinflamatorios como antiinflamatorios. El mecanismo antiinflamatorio propuesto se relaciona con la capacidad de las enzimas proteolíticas para degradar mediadores proinflamatorios y complejos inmunitarios. Los estudios preclínicos indican que las enzimas proteolíticas tienen propiedades inmunomoduladoras y tumoricidas. Se cree que estos efectos resultan de la degradación de complejos inmunitarios anómalos.
• Mecanismo antiedematoso: Las enzimas proteolíticas ayudan a descomponer las proteínas plasmáticas y los restos celulares en el sitio de una lesión en fragmentos más pequeños. Esto facilita enormemente su paso a través del sistema linfático, lo que resulta en una resolución más rápida de la hinchazón, con el consiguiente alivio del dolor y las molestias.
• Actividad fibrinolítica: Varias peptidasas exhiben efectos fibrinolíticos, descomponiendo los coágulos de fibrina y favoreciendo el flujo vascular normal. Esta es una razón clave para su uso en contextos posquirúrgicos y de lesiones deportivas.
• Hidrólisis de gluten/caseína: Las proteasas gastrointestinales no pueden degradar completamente las moléculas ricas en prolina, lo que da lugar a varios trastornos relacionados con el gluten, incluidas la alergia al trigo y la enfermedad celíaca. Peptidasas específicas como la PEP y la DPP-IV están diseñadas para complementar esta deficiencia. Se ha demostrado que endopeptidasas y exopeptidasas específicas, como la prolil endopeptidasa (PEP) y la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), escinden in vitro dipéptidos terminales que contienen prolina y pueden ayudar a reducir los niveles de péptidos prolílicos bioactivos en el tracto intestinal.
• Señalización metabólica de la DPP-IV: La dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) desempeña un papel esencial en el metabolismo de la glucosa al inactivar las incretinas. En este contexto, los inhibidores de la DPP-IV derivados de proteínas alimentarias son reguladores glicémicos prometedores que pueden actuar previniendo la aparición de la diabetes tipo 2 en la nutrición personalizada.
• Modulación inmunitaria a través del CD26: Se ha demostrado que la DPP-IV es idéntica al CD26, un marcador de superficie celular de las células inmunitarias activadas. La expresión de CD26 está regulada por el estado de diferenciación y activación de las células inmunitarias.

7. Evidencia científica por área de uso

7.1 Salud digestiva y digestión de proteínas

El uso más evidente de las enzimas proteolíticas es ayudar a la digestión. Mejorar la digestión es la razón más común por la que las personas toman suplementos de enzimas proteolíticas. Aunque la mayoría de las personas solo necesitan apoyo ocasional, quienes padecen fibrosis quística, ciertos tipos de cáncer (como cáncer de colon, páncreas o estómago), enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino irritable, insuficiencia exocrina pancreática, y quienes se han sometido a cirugía gastrointestinal, a menudo requieren dosis terapéuticas para reemplazar las enzimas faltantes.

Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego con 40 pacientes que sufrían malestar digestivo encontró que tomar un suplemento de enzimas proteolíticas aliviaba los síntomas digestivos, incluidos dolor abdominal, eructos, hinchazón, acidez y pérdida de apetito.

Sin embargo, no todos los estudios controlados confirman un beneficio digestivo amplio. Un pequeño ensayo doble ciego controlado con placebo no encontró beneficio alguno de las enzimas proteolíticas como tratamiento para la dispepsia (indigestión). La evidencia clínica general para el apoyo digestivo —fuera de los contextos establecidos de reemplazo enzimático, como la insuficiencia exocrina pancreática— sigue siendo limitada y algo contradictoria.

7.2 Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten

La DPP-IV normalmente está presente en el borde en cepillo intestinal, pero los estudios muestran que su actividad es anormalmente baja en niños y adultos con enfermedad celíaca, y las personas con trastornos del espectro autista de hecho producen anticuerpos anti-DPP-IV. Estos factores sugieren que las peptidasas suplementarias podrían tener valor terapéutico en el manejo de trastornos asociados con reactividad al gluten y/o la caseína.

Existen mezclas enzimáticas comerciales disponibles para ayudar a la degradación del gluten, pero si estas mezclas enzimáticas son eficaces para degradar el gluten es, en esencia, desconocido. Un estudio encontró que los suplementos comerciales de enzimas desintoxicantes de gluten tienen menor actividad proteolítica que la enzima DPP-IV pura, dado que las proteasas gastrointestinales no pueden degradar completamente las moléculas ricas en prolina.

En investigaciones con animales y estudios in vitro, la PEP ha mostrado resultados prometedores: los experimentos demuestran que una prolil endopeptidasa (PEP) de Flavobacterium meningosepticum, en concentraciones molares equivalentes a solo una centésima parte de las del péptido gliadina de 33 aminoácidos resistente a la digestión, es capaz de escindirlo eficazmente en péptidos más pequeños que son no tóxicos y que pueden digerirse y absorberse fácilmente en el intestino de rata. Los estudios han demostrado que diferentes PEP pueden escindir un péptido gliadina de 33 aminoácidos del trigo y péptidos sintéticos a diferentes velocidades según la especie. Los datos de ensayos clínicos en humanos con enfermedad celíaca específicamente siguen siendo limitados y preliminares; aún falta evidencia definitiva de ECA.

7.3 Inflamación y recuperación posquirúrgica

Esta es una de las áreas más investigadas clínicamente para las peptidasas suplementarias. Las enzimas proteolíticas son conocidas por sus efectos antiinflamatorios y su tolerabilidad digestiva; han demostrado eficacia en la reducción del edema y la inflamación posoperatorios. Introducida por primera vez por vía intravenosa en la década de 1950, la terapia enzimática sistémica oral representa hoy un enfoque no invasivo para el manejo de los síntomas inflamatorios posquirúrgicos.

Los estudios en animales han respaldado la actividad antiinflamatoria en múltiples tipos de enzimas: la quimotripsina (5, 18 y 36 mg/kg), la tripsina (1,44, 2,88 y 5,76 mg/kg) y la serratiopeptidasa (0,45, 0,9 y 2,70 mg/kg) mostraron actividad antiinflamatoria dependiente de la dosis en modelos agudos. La serratiopeptidasa mostró mejor actividad antiinflamatoria frente a la inflamación inducida por carragenina que las otras dos enzimas proteolíticas y la aspirina. La quimotripsina, la tripsina y la serratiopeptidasa poseen actividad antiinflamatoria y muestran un efecto sinérgico con la aspirina tanto en modelos agudos como subagudos de inflamación en ratas.

En la cicatrización de heridas en humanos, un ensayo clínico aleatorizado de fase IV con 200 pacientes tras cirugía ortopédica programada examinó una combinación de dosis fija de tripsina y bromelina. Este estudio se diseñó para evaluar la seguridad y la eficacia de Tibrolin® (una tableta de combinación de dosis fija de tripsina 48 mg, bromelina 90 mg y rutósido 100 mg) en la mejora de la cicatrización de heridas y el alivio del dolor agudo en pacientes tras cirugías no contaminadas. Se realizó un estudio clínico prospectivo, multicéntrico, abierto, de fase IV en 200 pacientes tras cirugía electiva, limpia y no contaminada, con inclusión de pacientes de ambos sexos entre 18 y 65 años. No se observaron eventos adversos. Ambos grupos mostraron una mejora estadísticamente significativa (p < 0,001) en todos los síntomas de la herida evaluados: eritema, edema, secreción, induración, irritación local, sensibilidad y dolor.

En un contexto de cirugía dental, un ensayo clínico aleatorizado comparó la eficacia de una combinación de bromelina, rutósido y tripsina frente a serratiopeptidasa en la reducción de las secuelas posoperatorias. El grupo A recibió tripsina 48 mg, bromelina 90 mg, rutósido 100 mg y diclofenaco 50 mg dos veces al día, y el grupo B recibió serratiopeptidasa 15 mg dos veces al día durante cinco días. Se midieron parámetros de resultado, incluidos el dolor (EVA) y la apertura bucal, en los días posoperatorios uno y siete.

Solidez de la evidencia: La evidencia de los efectos antiinflamatorios y antiedematosos posquirúrgicos es el área más sólida para estas enzimas, respaldada por múltiples ensayos clínicos. Sin embargo, muchos estudios utilizan productos combinados (enzimas más flavonoides), lo que dificulta aislar la contribución del componente peptidasa por sí solo. Algunos estudios sugieren posibles beneficios para las lesiones deportivas y la inflamación, pero los resultados han variado ampliamente, y muchos estudios carecen de un diseño robusto o de controles con placebo.

7.4 Dolor musculoesquelético y osteoartritis

Varios estudios encontraron que las enzimas proteolíticas podrían ser útiles para el dolor de cuello, la osteoartritis y la neuralgia posherpética (una secuela del herpes zóster). Las enzimas proteolíticas pueden ser útiles para reducir el dolor asociado con la osteoartritis de rodilla de moderada a grave.

En un estudio de revisión, los investigadores encontraron que la bromelina reducía eficazmente la inflamación y la rigidez en personas con osteoartritis. Un estudio citado en Mayo Clinic Proceedings comparó combinaciones orales de enzimas frente a diclofenaco: un estudio prospectivo aleatorizado doble ciego en osteoartritis de rodilla encontró que la combinación enzimática era comparable al AINE, aunque el estudio presenta limitaciones, incluido un tamaño de muestra relativamente pequeño.

También se ha demostrado que la suplementación con enzimas proteolíticas alivia el dolor lumbar asociado con osteoartritis de columna lumbar. Varios estudios sugieren que las enzimas proteolíticas pueden reducir varios tipos de dolor. Un estudio doble ciego informó que la suplementación con enzimas proteolíticas que contenían rutina resultó en una reducción modesta del dolor crónico de cuello y hombro.

Solidez de la evidencia: Las enzimas proteolíticas también pueden absorberse en el organismo de forma intacta y podrían ayudar a reducir la inflamación y el dolor; sin embargo, la evidencia es inconsistente. Varios estudios encontraron que las enzimas proteolíticas podrían ser útiles para el dolor de cuello, la osteoartritis y la neuralgia posherpética. Sin embargo, estos estudios presentan limitaciones importantes, como la omisión de un grupo placebo, y no proporcionan información sustancialmente fiable. En general, esta área muestra potencial, pero requiere ECA más grandes y mejor controlados.

7.5 Lesiones deportivas y recuperación tras el ejercicio

La suplementación con enzimas proteolíticas parece ser una forma particularmente eficaz de aliviar el dolor muscular de aparición tardía (DOMS), a menudo experimentado después de un entrenamiento intenso. En un ensayo clínico, 20 corredores comenzaron a tomar un suplemento de enzimas proteolíticas o un placebo, empezando un día antes de participar en una carrera en descenso y continuando durante dos días después de la carrera. Las personas que tomaron el suplemento experimentaron significativamente menos DOMS en comparación con las que tomaron el placebo. También presentaron menos rigidez y mejor movilidad después de la carrera.

Un estudio con 20 hombres sanos de entre 18 y 29 años mostró que los suplementos de proteasas aceleran la recuperación de las capacidades contráctiles y atenúan el aumento percibido del dolor tras una carrera en descenso. Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado doble ciego con 40 participantes no mostró diferencias entre la bromelina y el placebo en el tratamiento del dolor muscular de aparición tardía. Un ensayo doble ciego posterior con 50 personas con lesiones de tejido blando en el tobillo no mostró, en promedio, ninguna diferencia significativa en hinchazón, hematomas y función entre el grupo que recibió enzimas proteolíticas orales y el que recibió tabletas de lactosa con recubrimiento entérico.

Solidez de la evidencia: Actualmente, la evidencia de que las enzimas de venta libre mejoran el dolor muscular en atletas es insuficiente. Las señales positivas de algunos ensayos pequeños no son consistentes, y varios ECA mejor diseñados no han encontrado beneficio alguno. Esta sigue siendo un área de investigación en curso.

7.6 Herpes zóster

Un ensayo multicéntrico doble ciego con pacientes inmunocompetentes con herpes zóster mostró la eficacia de las enzimas de venta libre para disminuir el dolor agudo tras la ingesta oral. Estudios clínicos anteriores en alemán (citados en revisiones sistemáticas) encontraron que la terapia enzimática era comparable a la medicación antiviral en ciertos parámetros de dolor asociado al zóster, aunque la calidad y la traducción de estos estudios limita conclusiones sólidas.

7.7 Evidencia relacionada con oncología

La terapia enzimática sistémica se ha sometido recientemente a investigaciones experimentales y a estudios clínicos rigurosos en pacientes con cáncer. Los diseños de los estudios de cohortes clínicas relevantes siguieron las directrices de Buenas Prácticas Epidemiológicas y representan el nivel IIB en medicina basada en la evidencia. Investigaciones experimentales in vitro e in vivo científicamente sólidas documentan actividades inmunológicas, antiinflamatorias, antiinfecciosas y antitumorales/antimetastásicas prometedoras de las mezclas de enzimas proteolíticas (que contienen tripsina, quimotripsina y papaína) o bromelina.

Muchos estudios de enzimas de venta libre relacionados con el cáncer se centran en disminuir las complicaciones del tratamiento, no en los efectos sobre el proceso de la enfermedad en sí. No se ha demostrado que las enzimas proteolíticas prevengan o traten el cáncer. Los estudios de laboratorio sugieren que las enzimas proteolíticas pueden afectar el crecimiento de las células cancerosas. Aunque anteriormente se informó que las enzimas proteolíticas beneficiaban a los pacientes con cáncer, estudios más recientes no respaldan tales afirmaciones.

Solidez de la evidencia: Los datos preclínicos son prometedores, pero la evidencia en humanos es débil y contradictoria. Los datos de estudios clínicos son contradictorios en cuanto al cáncer y los síntomas relacionados con el tratamiento. Esta área requiere ECA bien diseñados y con potencia estadística adecuada antes de poder extraer conclusiones clínicas.

7.8 Modulación inmunitaria

En condiciones fisiológicas, la actividad de las peptidasas está estrechamente regulada por diversos factores. La desregulación de la actividad de las peptidasas se asocia con varios procesos patológicos. Las enzimas proteolíticas son esenciales para muchos procesos importantes del organismo, incluidos la división celular, la coagulación sanguínea, la inmunidad y el reciclaje de proteínas.

La enzima DPP-IV, en particular, tiene funciones inmunomoduladoras bien caracterizadas: la inhibición de la DPP-IV puede ser útil para la modulación de la respuesta inmunitaria, con base en estudios que implican a la enzima DPP-IV en la activación de las células T y en el procesamiento de quimiocinas. Se ha demostrado que la DPP-IV es idéntica al CD26, un marcador de superficie celular de las células inmunitarias activadas. La expresión de CD26 está regulada por el estado de diferenciación y activación de las células inmunitarias. Sin embargo, estos hallazgos se refieren principalmente a inhibidores de DPP-IV de grado farmacéutico (gliptinas), no a formas suplementarias de la enzima.

7.9 Inflamación digestiva y enfermedad inflamatoria intestinal

La desregulación del equilibrio proteolítico a menudo se asocia con enfermedades. Las proteasas de serina y las metaloproteasas de matriz participan en múltiples procesos biológicos, y notablemente en la respuesta inflamatoria. En el marco de la inflamación digestiva, varios estudios han destacado el papel de las proteasas de serina y las metaloproteasas de matriz como actores clave en su patogénesis. Sin embargo, estos hallazgos se refieren a la desregulación de enzimas endógenas, más que demostrar un beneficio derivado de la administración de peptidasas suplementarias. La evidencia clínica en humanos para la suplementación con peptidasas específicamente en la EII sigue siendo muy preliminar.

8. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema gastrointestinal: Apoyo a la digestión proteica luminal; posible degradación del gluten/caseína; alivio de síntomas digestivos en estados de malabsorción.
• Sistema musculoesquelético: Efectos antiinflamatorios y antiedematosos en articulaciones, músculos y tejidos posquirúrgicos; manejo de síntomas de osteoartritis.
• Sistema inmunitario: Propiedades inmunomoduladoras a través de la degradación de complejos inmunitarios; señalización DPP-IV/CD26; modulación de la actividad de las células T.
• Sistema cardiovascular: Propiedades fibrinolíticas, particularmente relevantes para la serratiopeptidasa y la nattoquinasa; efectos antiplaquetarios observados con la bromelina en entornos de laboratorio.
• Dermatológico y cicatrización de heridas: Desbridamiento enzimático del tejido necrótico; aceleración de la cicatrización de heridas después de cirugía y en el manejo de quemaduras.
• Sistema endocrino/metabólico: Papel de la DPP-IV en la regulación de la incretina y la homeostasis de la glucosa (relevante principalmente para inhibidores farmacéuticos, con investigación nutracéutica emergente).
• Neurológico: Neuralgia posherpética; alguna evidencia preliminar sobre péptidos exorfina derivados del gluten/caseína y correlatos conductuales con el trastorno del espectro autista (limitada y preliminar).

9. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Debido a que "peptidasa" abarca múltiples enzimas distintas, las dosis difieren sustancialmente según el tipo de enzima, la formulación y la aplicación prevista. A continuación se presentan las dosis específicamente reportadas en estudios clínicos y fuentes sistemáticas:

• Serratiopeptidasa: 10 mg de serratiopeptidasa equivalen a 20 000 unidades de actividad enzimática. En estudios clínicos antiinflamatorios, se han utilizado dosis de 10 a 30 mg, típicamente en tabletas con recubrimiento entérico. En un ensayo aleatorizado de cirugía dental, se administró serratiopeptidasa 15 mg dos veces al día durante cinco días.
• Bromelina (formulaciones combinadas con tripsina): Tibrolin® —una combinación de dosis fija de tripsina 48 mg, bromelina 90 mg y rutósido 100 mg— se utilizó en ensayos clínicos de cicatrización de heridas. En otro ECA, se administró Tibrolin® D (tripsina 48 mg, bromelina 90 mg, rutósido 100 mg y diclofenaco 50 mg) como una tableta oral, tres veces al día en el posoperatorio durante siete días.
• Dosis en modelos animales (no directamente extrapolables a humanos): Se estudió la quimotripsina en dosis de 5, 18 y 36 mg/kg; la tripsina en 1,44, 2,88 y 5,76 mg/kg; y la serratiopeptidasa en 0,45, 0,9 y 2,70 mg/kg para evaluar efectos antiinflamatorios dependientes de la dosis en ratas.
• Bromelina (sola): Un estudio encontró que una dosis oral de 5 miligramos de bromelina acelera la curación en personas que se recuperan de cirugía cosmética.
• Rangos generales de suplementos: La serrapeptasa se dosifica generalmente entre 10 y 60 mg/día (a menudo indicada en unidades; aproximadamente 20 000 unidades ≈ 10 mg) y debe tener recubrimiento entérico y tomarse con el estómago vacío.

10. Consideraciones de seguridad e interacciones

10.1 Tolerabilidad general

La bromelina se considera un nutracéutico seguro y se ha utilizado para tratar diversos problemas de salud. La mayoría de las preparaciones orales de peptidasas se toleran bien, siendo la alteración gastrointestinal leve el evento adverso más comúnmente reportado en la literatura clínica. En un estudio comparativo, uno de 20 pacientes que recibieron serratiopeptidasa mostró una alteración gastrointestinal leve.

Los efectos secundarios pueden depender de la dosis o posiblemente derivarse de un efecto combinado cuando se usan junto con otros medicamentos. Es necesario realizar estudios clínicos controlados, detallados y con diseño científico riguroso para examinar más a fondo el perfil de seguridad.

10.2 Interacciones con medicamentos

Anticoagulantes y antiplaquetarios: Si se administra junto con warfarina, clopidogrel o aspirina, así como con otros remedios naturales como el ajo, el aceite de pescado y la cúrcuma, puede aumentar el riesgo de hemorragia o hematomas. La bromelina puede potenciar los efectos de medicamentos anticoagulantes como la warfarina, la aspirina y el clopidogrel, aumentando el riesgo de hemorragia. Además, combinar la bromelina con otros fármacos antiinflamatorios como los AINE puede amplificar sus efectos, lo que potencialmente puede provocar problemas gastrointestinales.

La bromelina puede aumentar el riesgo de hemorragia debido a sus efectos antitrombóticos observados en experimentos de laboratorio, pero se desconoce su relevancia clínica.

Limitaciones de los datos de interacciones farmacológicas: No hay estudios clínicos que reporten interacciones farmacológicas para la serratiopeptidasa. La única información disponible proviene de monografías de compañías farmacéuticas.

10.3 Alergia

Las personas con alergia a la piña deben evitar la bromelina, ya que puede desencadenar reacciones alérgicas. Se ha documentado en la literatura médica la reactividad cruzada entre el látex y la papaína, y la papaína es un alérgeno ocupacional reconocido en las industrias de procesamiento enzimático.

10.4 Contraindicaciones en poblaciones específicas

Los pacientes deben excluirse de la terapia con peptidasas si presentan antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes de la formulación, insuficiencia hepatocelular, insuficiencia hepática o enfermedad hepática activa, deterioro renal grave, un trastorno hereditario de la coagulación, o si están embarazadas o en periodo de lactancia.

10.5 Alerta de seguridad sobre la papaína tópica

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ordenó en 2008 el cese de la comercialización de productos farmacéuticos no aprobados que contuvieran papaína en forma de dosificación tópica, debido a que los medicamentos pueden producir efectos nocivos o casi mortales, siendo la principal preocupación la hipersensibilidad con reacciones anafilácticas. La agencia citó casos que resultaron en síntomas cardiovasculares como hipotensión y taquicardia, algunos de los cuales requirieron visitas a urgencias y tratamiento con epinefrina. La FDA también afirmó que la eficacia de los productos no estaba respaldada por estudios científicamente sólidos.

10.6 Variabilidad y estandarización de las enzimas

Una limitación importante para el uso clínico de la bromelina es la composición variable del extracto, lo que da lugar a heterogeneidad en los hallazgos. La falta de estandarización universal entre las preparaciones comerciales de peptidasas dificulta extrapolar dosis y efectos desde las formulaciones de investigación a los productos de consumo.

11. Resumen de la solidez de la evidencia

Si bien las enzimas proteolíticas muestran potencial para usos específicos, se necesita más investigación para establecer de manera integral su eficacia y seguridad. La jerarquía de evidencia por indicación, según la literatura más reciente disponible, puede resumirse como sigue:

• Mejor respaldada: Reemplazo enzimático pancreático en la insuficiencia exocrina (bien establecido, de grado farmacéutico); apoyo antiedematoso y de cicatrización de heridas posquirúrgicas (múltiples ECA, aunque a menudo con productos combinados).
• Moderadamente respaldada: Reducción del dolor y la rigidez en la osteoartritis (varios estudios controlados, pero con limitaciones metodológicas); alivio del dolor en el herpes zóster (estudios clínicos europeos más antiguos con réplicas modernas limitadas).
• Preliminar/insuficiente: Recuperación deportiva/dolor muscular de aparición tardía (datos contradictorios de ECA); digestión de gluten y caseína en la enfermedad celíaca (datos mecanísticos prometedores, ECA en humanos limitados); modulación inmunitaria (principalmente datos in vitro y en animales).
• No respaldada para uso clínico: Prevención o tratamiento del cáncer (sin prueba clínica; solo señales de laboratorio).

Referencias

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