Pelargonium

Pelargonium (Pelargonium sidoides DC.): Una Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Botánica

1.1 Nomenclatura y Taxonomía

Pelargonium sidoides DC. (familia Geraniaceae) tiene una larga historia de uso tradicional entre los pueblos indígenas del África meridional para tratar trastornos respiratorios y gastrointestinales. La especie se conoce comúnmente como "geranio sudafricano" o "geranio africano", y también se le denomina ampliamente por su nombre tradicional zulú, Umckaloabo. El nombre umckaloabo deriva de dos palabras zulúes independientes: umkhuhlane, que significa fiebre y enfermedades relacionadas con la tos, y uhlabo, que significa dolor de pecho. Una especie estrechamente relacionada, Pelargonium reniforme Curt., también se usa medicinalmente y a menudo se trata junto con P. sidoides en contextos farmacopeicos. Ambas especies se utilizaban con los mismos fines. Las especies son muy similares y se han confundido mucho en el pasado, y la existencia de una variación gradual contribuyó a problemas generales de clasificación taxonómica. El uso de ambas especies está aceptado por la monografía de la Farmacopea Europea, que describe Pelargonium sidoides DC y/o Pelargonium reniforme Curt. en una sola monografía sin definir parámetros específicos de diferenciación (Ph. Eur. 6.0, 2008).

La planta también se ha conocido en el comercio histórico como "Stevens' Cure" y como "Umckaloabo." Su transformación en el producto farmacéutico moderno Umckaloabo (EPs® 7630) ejemplifica la transición de la medicina tradicional a la terapéutica basada en la evidencia.

1.2 Descripción Morfológica y Distribución

La planta crece en forma de roseta y forma raíces subterráneas gruesas y de color pardo muy oscuro que alcanzan hasta 15 cm de longitud. Los tallos, escasamente ramificados, crecen desde la base, y la especie se distingue de otras por sus largos peciolos y sus hojas grisáceas-verdosas arrugadas, ligeramente aromáticas, en forma de corazón y aterciopeladas. Produce numerosas flores características de color púrpura rojizo durante todo el año. Pelargonium sidoides se distingue fácilmente de especies estrechamente relacionadas por sus pétalos negruzcos, en lugar de rosados.

P. sidoides tiene una amplia distribución. Se encuentra en todo el Cabo Oriental, Lesoto, el Estado Libre y el sur y suroeste de Gauteng, en la República de Sudáfrica. Suele crecer en pastizales cortos, a veces con arbustos y árboles ocasionales, en suelos pedregosos que varían de arenosos a franco-arcillosos, de esquisto o basalto. La planta crece en lugares donde las condiciones climáticas van de áridas a secas, y aunque tiene la capacidad de resistir heladas, las plantas entran en dormancia durante períodos prolongados de sequía o condiciones extremadamente frías.

1.3 Formas Comerciales y Preparaciones

La parte de la planta utilizada medicinalmente es la raíz (radix). El producto de Pelargonium se obtiene de las raíces secas de Pelargonium sidoides DC y/o Pelargonium reniforme Curt. mediante extracción con etanol acuoso. La preparación más ampliamente estudiada y comercialmente destacada es EPs® 7630. EPs® 7630 (Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Alemania) es un extracto patentado de las raíces molidas de Pelargonium sidoides (1:8–10), con disolvente de extracción: etanol al 11% (p/p), que fue aprobado para el tratamiento de la bronquitis aguda en Alemania en 2005. Se determinó que los rizomas de 3 años de edad contienen una cantidad óptima de constituyentes activos. Actualmente, P. sidoides se cultiva en granjas especializadas en Sudáfrica mediante métodos de cultivo ecológico.

Umckaloabo es un extracto herbal derivado de la planta Pelargonium sidoides y está disponible tanto en forma de tabletas como líquida. Los productos que contienen EPs 7630 han sido aprobados en varios países de Europa, Asia, Australia, América Central y América del Sur para indicaciones como bronquitis aguda, resfriado común e infecciones agudas del tracto respiratorio, rinosinusitis aguda y faringoamigdalitis aguda.

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Uso Indígena en el África Meridional

La información etnobotánica disponible muestra que varias especies tuberosas de Pelargonium (incluyendo Pelargonium sidoides) son medicinas tradicionales importantes con una rica historia etnobotánica. Las especies de plantas indígenas de zonas de Sudáfrica son ampliamente utilizadas por los curanderos tradicionales de las tribus zulú, basotho, xhosa y mfengu para tratar disentería, diarrea, afecciones hepáticas, heridas, resfriados, fatiga, fiebres, debilidad generalizada e infecciones del tracto respiratorio, incluida la tuberculosis.

Junto con la especie estrechamente relacionada P. reniforme Curt., la raíz ha sido utilizada durante siglos por los zulúes para tratar la tos, irritaciones del tracto respiratorio superior, tuberculosis y afecciones gastrointestinales. A finales del siglo XIX, un producto elaborado a partir de la raíz ganó cierta popularidad en Inglaterra como cura para la tuberculosis.

Cabe destacar que los extractos de las raíces de P. sidoides se han aplicado comúnmente para el tratamiento de la disentería y la diarrea, pero solo ocasionalmente para afecciones respiratorias en las tradiciones documentadas más antiguas; el uso para afecciones respiratorias parece estar reportado con mayor frecuencia por algunos grupos y períodos. Las preparaciones tradicionales incluían infusiones y decocciones del tubérculo.

2.2 Introducción en Europa: Stevens' Cure

El potencial medicinal de Pelargonium sidoides se introdujo en Europa a principios del siglo XX, después de que un joven explorador británico, Charles Henry Stevens, fuera tratado en Sudáfrica de su tuberculosis pulmonar por un curandero local. Un té amargo elaborado con raíz de Pelargonium sidoides hizo remitir su enfermedad. El uso occidental de las especies P. sidoides y P. reniforme para tratar la tuberculosis se remonta al inglés Major Charles Stevens en 1897, cuando fue tratado por un curandero tribal con un extracto de las raíces de especies de Pelargonium. Posteriormente, Stevens comercializó el remedio en Inglaterra como "Stevens' Cure", y el producto ganó posteriormente adeptos en la Europa continental como "Umckaloabo".

Después de que la planta fuera llevada a Gran Bretaña a finales del siglo XIX, se ha producido un extracto de raíz en Alemania como fármaco estandarizado bajo el nombre de "Umckaloabo" desde la década de 1960. El fármaco se estandariza como un extracto acuoso-etanólico de la raíz de esta planta bajo el nombre en código EPs 7630. En Alemania, los extractos de P. sidoides se comercializan desde al menos 1976 y están registrados como medicamento herbal con la indicación para el tratamiento sintomático de la bronquitis aguda.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

3.1 Perfil Fitoquímico

Se ha identificado una amplia gama de constituyentes en EPs 7630 y otros extractos de Pelargonium sidoides, incluyendo miembros de diferentes clases de compuestos como aminoácidos, ácidos fenólicos, ácidos alfa-hidroxilados, vitaminas, polifenoles, flavonoides, cumarinas, glucósidos de cumarina, sulfatos de cumarina, nucleótidos, carbohidratos monoméricos y oligoméricos, minerales, péptidos, derivados de purina y benzopiranonas altamente sustituidas.

El grupo predominante de compuestos en el extracto son las oligoprodelfinidinas (proantocianidinas, flavonoides, taninos), que probablemente sean responsables de algunos de los efectos farmacológicos reportados de Pelargonium. Los metabolitos primarios de la planta —carbohidratos, aminoácidos/péptidos y minerales/sales inorgánicas— constituyen el siguiente grupo de constituyentes más prevalente.

Las siguientes clases específicas de compuestos y moléculas marcadoras son de principal interés farmacológico:

• Cumarinas y benzopiranonas: La planta es rica en polifenoles, flavonoides, taninos, diterpenos y proantocianidinas, pero el constituyente principal es un tipo de cumarina llamado umckalina (6-hidroxi-5,5-dimetoxi-cumarina). Otras cumarinas oxigenadas adicionales incluyen 7-hidroxi-5,6-dimetoxicumarina y 6,8-dihidroxi-5,7-dimetoxicumarina, junto con sulfatos de cumarina. Estos derivados de 7-hidroxicumarina (incluyendo la umckalina) difieren en estructura química de las cumarinas anticoagulantes conocidas y no están asociados con actividad anticoagulante ni con interacción con la warfarina y su farmacocinética.
• Polifenoles y catequinas: El extracto EPs 7630 contiene principalmente polifenoles (sobre todo catequina y galocatequina), proteínas, minerales y, en concentraciones más bajas, derivados de 7-hidroxicumarina. Se han identificado catequinas como galocatequina, epigalocatequina y galato de epigalocatequina en EPs® 7630.
• Ácido gálico y ácidos fenólicos: El ácido gálico y su éster metílico se postularon como principales ingredientes activos en estudios de activación de macrófagos. El ácido gálico también se ha caracterizado como uno de los constituyentes distintivos de P. sidoides.
• Flavonoides: El sulfato de taxifolina y otros sulfatos de flavonoides se descubrieron recientemente como constituyentes genuinos en el extracto de raíz de P. sidoides EPs® 7630.
• Proantocianidinas (oligoprodelfinidinas): Estas estructuras de tipo tanino de alto peso molecular constituyen, por proporción, la clase de compuestos individual más numerosa en EPs 7630 y contribuyen tanto a los efectos antibacterianos como antivirales.

3.2 Estandarización

EPs 7630 es una preparación farmacéutica herbal a partir de las raíces de Pelargonium sidoides (1:8–10), disolvente de extracción: etanol al 11% (p/p). El extracto no está estandarizado a un único compuesto marcador; más bien, su compleja mezcla de metabolitos secundarios es colectivamente responsable de su perfil farmacológico, y el extracto en sí mismo sirve como estándar farmacéutico.

4. Mecanismos de Acción

4.1 Perfil Farmacológico Multidiana

El perfil farmacológico de P. sidoides se define por una actividad multidiana, que abarca efectos inmunomoduladores, antibacterianos y antivirales, incluyendo estudios sobre el SARS-CoV-2 y otros patógenos respiratorios. Un amplio abanico de mecanismos parece contribuir a los efectos beneficiosos de EPs 7630, incluyendo efectos antibacterianos, antivirales, inmunomoduladores y sobre la barrera epitelial. Este amplio espectro de actividades farmacológicas permite la actividad clínica de EPs 7630 contra múltiples infecciones respiratorias. En particular, la combinación de efectos antivirales e inmunomoduladores puede permitir que EPs 7630 aborde las infecciones respiratorias virales agudas tanto en las etapas tempranas del proceso de la enfermedad, impulsadas por la replicación viral, como en etapas posteriores, causadas por una respuesta inmunitaria exagerada.

4.2 Mecanismos Inmunomoduladores

EPs 7630 estimula la liberación de óxido nítrico (NO) e induce interferón antiviral de tipo I y diversas citocinas como la IL-22. Un estudio inicial mostró que el extracto de raíz de Pelargonium sidoides protegió a los macrófagos murinos de la infección por el protozoo intracelular obligado Leishmania donovani sin ejercer efectos antiprotozoarios directos. El extracto provocó efectos similares a los del interferón y activación de macrófagos, evidenciados por la inducción de TNF-alfa y óxido nítrico (NO).

Las actividades farmacológicas documentadas de EPs 7630 incluyen acción antiviral y antibacteriana, así como capacidades inmunomoduladoras. Varios estudios in vitro realizados con EPs 7630 mostraron un efecto inhibitorio (inhibición del crecimiento) frente a varias cepas bacterianas (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis y Staphylococcus aureus, especialmente cepas multirresistentes). Este efecto se produce mediante un mecanismo de modulación inmunitaria mediado por la activación de macrófagos (con la participación de la citocina interferón-gamma) y el consiguiente aumento en la producción de óxido nítrico. Los macrófagos activados producen, a su vez, diferentes citocinas.

4.3 Propiedades Antiadhesivas y Antibacterianas

Los resultados experimentales de estudios in vitro indican que los constituyentes fitoquímicos bioactivos de Pelargonium sidoides pueden no poseer un efecto antimicrobiano directo, sino actuar interfiriendo con la unión microbiana a los receptores de las células huésped, mediante la inhibición de enzimas clave y la producción de moléculas efectoras antimicrobianas como el óxido nítrico y los interferones (IFN) por parte de las células huésped.

El mecanismo de acción se ha descrito como el ejercicio de un efecto antagonista específico contra las proteínas de adhesión en la superficie bacteriana (Streptococcus del grupo A), evitando así la adhesión a las células epiteliales y su posterior penetración. Esta actividad específica parece estar mediada por las proantocianidinas contenidas en el extracto.

4.4 Efectos Mucociliares

El sistema mucociliar representa un mecanismo de defensa de la cavidad nasal y el árbol bronquial para limpiar el aire de bacterias y partículas extrañas, siendo la frecuencia de batido ciliar (CBF, por sus siglas en inglés) un parámetro importante para determinar su eficacia. EPs® 7630 aumentó de forma significativa y dependiente de la concentración la CBF de un cultivo en monocapa adherente de células epiteliales nasales humanas. A 30 μg/mL, el aumento fue de aproximadamente 125% en comparación con la fase de equilibrio. Después de los procedimientos de lavado, la CBF regresó a la del período de equilibración.

4.5 Mecanismos Antivirales

Se ha reportado que el efecto antiviral de EPs 7630 está vinculado a la producción de interferones, aunque un estudio reciente destacó un efecto antiviral directo sobre varios virus (influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, rinovirus, coxsackie y coronavirus). Al menos dos constituyentes moleculares de EPs® 7630 —(−)-epigalocatequina y taxifolina— han sido identificados con efectos antivirales sobre la replicación y entrada celular del SARS-CoV-2.

4.6 Actividad Antimicobacteriana (Preclínica)

Utilizando el método radiorrespirométrico BACTEC, los extractos mostraron actividad antimicobacteriana contra Mycobacterium tuberculosis (96% a 12,5 μg/mL), mientras que ninguno de los compuestos purificados probados reprodujo este efecto por sí solo, lo que sugiere que la actividad requiere la mezcla compleja de constituyentes. Investigaciones adicionales que probaron el extracto de raíz de Pelargonium sidoides contra Mycobacterium smegmatis identificaron a la escopoletina, umckalina, catequina y epigalocatequina como ingredientes activos.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Bronquitis Aguda

Fuerza de la Evidencia: Moderada (Baja a Moderada según Cochrane)

Una revisión sistemática y metaanálisis Cochrane publicado en 2013 concluyó que P. sidoides mostró beneficios potenciales para la bronquitis aguda tanto en adultos como en niños, así como para la sinusitis y el resfriado común en adultos. La revisión examinó 10 ensayos clínicos aleatorizados, de los cuales ocho tenían suficiente calidad para ser incluidos en los análisis. Tres ensayos abordaron la bronquitis aguda en adultos y mostraron resultados inconsistentes pero, en general, positivos para la resolución de los síntomas (todos los síntomas, tos y producción de esputo).

Para la bronquitis aguda en niños, también hubo tres estudios que mostraron un efecto combinado inconsistente pero, en general, positivo. La calidad de los estudios se calificó como moderada en todos los casos (evaluación de resultados no validada, problemas menores de deserción, únicamente ensayos iniciados por investigadores). Según el gráfico en embudo, existía sospecha de sesgo de publicación.

La revisión concluyó que P. sidoides puede ser eficaz para aliviar los síntomas de la bronquitis aguda en adultos y niños, y la sinusitis en adultos. La calidad general de la evidencia se consideró baja para los resultados principales en la bronquitis aguda en niños y adultos, y muy baja para la sinusitis aguda.

Todos los ECA de un metaanálisis anterior reportaron hallazgos que sugieren la eficacia de P. sidoides en el tratamiento de la bronquitis aguda. El metaanálisis de cuatro ECA controlados con placebo sugirió que EPs 7630 redujo significativamente las puntuaciones de síntomas de bronquitis en pacientes con bronquitis aguda hacia el día 7. No se reportaron eventos adversos graves. Existe evidencia alentadora, a partir de los datos actualmente disponibles, de que P. sidoides es eficaz en comparación con placebo para pacientes con bronquitis aguda.

Un amplio estudio observacional proporcionó datos adicionales: para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con EPs 7630 en pacientes con bronquitis aguda, se realizó un estudio observacional abierto, prospectivo y multicéntrico en 440 sitios de estudio en Alemania. Un total de 2.099 pacientes de entre 0 y 93 años con tos productiva de menos de seis días recibieron la solución de EPs 7630 en una dosificación dependiente de la edad durante 14 días. El criterio de resultado principal fue el cambio medio en la Escala de Gravedad de la Bronquitis (BSS, por sus siglas en inglés). Durante el tratamiento, la BSS media de todos los pacientes disminuyó de 7,1 ± 2,9 puntos al inicio a 1,0 ± 1,9 puntos en la última visita individual de los pacientes. Se registraron eventos adversos en 26/2.099 (1,2%) pacientes. No se reportaron eventos adversos graves.

Cabe señalar que la mayoría de los ensayos incluidos fueron financiados por el fabricante, al igual que el autor principal, una limitación que debe considerarse al interpretar el conjunto de evidencia.

5.2 Rinosinusitis Aguda

Fuerza de la Evidencia: Baja a Muy Baja (Cochrane)

En un ensayo doble ciego controlado con placebo, 103 pacientes con rinosinusitis aguda de presunto origen bacteriano recibieron un extracto etanólico de P. sidoides (EPs 7630) o placebo equivalente, a una dosis de 3 mL tres veces al día durante un máximo de 22 días. La disminución media en la Escala de Gravedad de la Sinusitis fue de 5,5 puntos en el grupo de EPs 7630, en comparación con 2,5 puntos en el grupo placebo, una diferencia de 3,0 puntos. Este resultado se confirmó mediante todos los parámetros secundarios, lo que indica una evolución más favorable y una recuperación más rápida en el grupo de EPs 7630.

La revisión Cochrane concluyó que P. sidoides puede ser eficaz para aliviar los síntomas de la rinosinusitis aguda y el resfriado común en adultos, aunque existen dudas. Puede ser eficaz para aliviar los síntomas de la bronquitis aguda en adultos y niños, y la sinusitis en adultos.

5.3 Faringoamigdalitis Aguda

Fuerza de la Evidencia: Preliminar (pocos ECA; base de evidencia principalmente en niños)

El análisis de los datos clínicos disponibles valida el uso terapéutico de las preparaciones de raíz de P. sidoides para el manejo de la bronquitis aguda, la rinosinusitis y la faringoamigdalitis. De ocho ECA identificados en una revisión narrativa centrada en la población pediátrica, tres ECA investigaron EPs 7630 en niños con faringoamigdalitis aguda, un ensayo clínico abierto estudió el tratamiento de infecciones agudas del tracto respiratorio (aRTI) en niños y adolescentes que padecían asma leve preexistente, y un ECA investigó los efectos del extracto herbal sobre la aRTI en niños inmunocomprometidos.

Una revisión sistemática y metaanálisis independiente incluyó 13 ensayos con un total de 3.392 participantes, 10 de los cuales pudieron incorporarse a los metaanálisis de eficacia (bronquitis aguda: 6/8 ensayos; rinosinusitis aguda: 2/2 ensayos; faringoamigdalitis aguda: 2/3 ensayos).

5.4 Infecciones Agudas del Tracto Respiratorio en Niños

Fuerza de la Evidencia: Moderada en múltiples ECA; baja según la clasificación Cochrane

En una revisión se identificaron ocho ECA que investigaron la aplicación de EPs 7630 en la bronquitis aguda, la faringoamigdalitis aguda y las infecciones agudas del tracto respiratorio en el contexto de afecciones crónicas preexistentes. Los resultados mostraron una mejora estadísticamente significativa en la gravedad de los síntomas de infección aguda del tracto respiratorio con EPs 7630 en comparación con los controles.

Tres ECA investigaron un total de 820 pacientes de entre 1 y 18 años que padecían bronquitis aguda. Se requería que los síntomas de bronquitis aguda hubieran comenzado menos de 48 horas antes del ingreso.

En numerosos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y revisiones sistemáticas, como las publicadas por la Colaboración Cochrane, se demostró que el extracto de Pelargonium sidoides EPs® 7630 fue eficaz en las infecciones agudas del tracto respiratorio (aRTI) en todos los grupos de edad investigados.

5.5 COVID-19 / SARS-CoV-2 (Solo Preclínico)

Fuerza de la Evidencia: Preclínica (in vitro y en animales); no se han reportado ensayos clínicos completados

EPs® 7630 redujo la carga viral en las etapas iniciales de la infección y mostró propiedades inmunomoduladoras significativas en hámsteres. Además, EPs® 7630 inhibe de manera diferencial las variantes del SARS-CoV-2 en células epiteliales de las vías aéreas humanas, tanto nasales como bronquiales. Los efectos antivirales fueron más pronunciados contra la variante Omicron BA.2 en comparación con B.1 y Delta. Estos hallazgos permanecen en fase preclínica y no deben extrapolarse a la eficacia clínica.

5.6 Tuberculosis (Preclínico / Tradicional)

Pelargonium sidoides es una medicina tradicional importante en Sudáfrica, con una historia bien definida de uso tanto tradicional como documentado de una formulación acuoso-etanólica de las raíces de P. sidoides (EPs 7630). También existe evidencia histórica de su uso en el tratamiento de la tuberculosis. A nivel preclínico, los extractos muestran actividad antimicobacteriana en ensayos de laboratorio, pero ningún ensayo clínico controlado en humanos ha demostrado eficacia para la tuberculosis.

5.7 Reducción del Uso de Antibióticos

Existe evidencia clínica que muestra que el extracto de raíz de Pelargonium sidoides EPs 7630 es un tratamiento seguro y eficaz para una variedad de enfermedades infecciosas respiratorias agudas. Además, se ha demostrado que EPs 7630 reduce el uso de antibióticos, lo cual es importante en el contexto del aumento de los niveles de resistencia antibiótica.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

Con base en la literatura de investigación acumulada, P. sidoides se asocia principalmente con los siguientes sistemas corporales y dominios de salud:

• Sistema Respiratorio: Bronquitis aguda, rinosinusitis aguda, faringoamigdalitis aguda y resfriado común. El extracto actúa sobre el epitelio respiratorio mediante el aumento de la función mucociliar y mecanismos antivirales/antibacterianos.
• Sistema Inmunitario: Activación de macrófagos, inducción de interferón, potenciación de células asesinas naturales (natural killer) y modulación de citocinas. A una dosis de 30 μg/ml, EPs 7630 aumentó significativamente la actividad fagocítica de los macrófagos y de los cultivos de células asesinas naturales (NK) de la mucosa nasal, y estimuló la producción de óxido nítrico (NO).
• Sistema Gastrointestinal: Uso tradicional por tribus del África meridional para la disentería y la diarrea. También se ha encontrado que EPs 7630 inhibe el crecimiento de Helicobacter pylori y reduce la adherencia bacteriana a las células epiteliales gástricas.
• Enfermedades infecciosas / antimicrobiano: Actividad antiviral y antibacteriana de amplio espectro demostrada en estudios de laboratorio, incluyendo actividad contra virus de la influenza, el virus sincitial respiratorio, coronavirus y varios patógenos bacterianos. Varios estudios no clínicos demostraron actividad contra diversos virus respiratorios, como el virus de la influenza A (H1N1, H3N2), el virus sincitial respiratorio, el coronavirus humano (HCoV) HCoV-229E y el virus de la parainfluenza.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

EPs 7630 está disponible tanto en forma de tabletas como líquida. Se han reportado las siguientes dosis en estudios clínicos:

• Solución líquida (gotas): Las dosis diarias recomendadas de solución líquida son 3 × 10 gotas para niños pequeños de entre 1 y 5 años, 3 × 20 gotas para niños de entre 6 y 12 años, y 3 × 30 gotas para adultos y adolescentes mayores de 12 años.
• Solución líquida (mL): En un ensayo controlado con placebo en adultos con rinosinusitis aguda, los participantes recibieron 3 mL tres veces al día durante un máximo de 22 días.
• Cápsulas (20 mg): Un estudio de seguridad posterior a la autorización incluyó a 300 pacientes adultos a quienes se les prescribió una cápsula de 20 mg de Pelargonium sidoides DC. tres veces al día durante siete días, dentro de la atención clínica de rutina.
• Duración: En un amplio estudio observacional, la solución de EPs 7630 se administró en una dosificación dependiente de la edad durante 14 días.
• Estudio de evaluación inmunomoduladora: En un ensayo clínico realizado para evaluar el potencial inmunomodulador de P. sidoides, los participantes ingirieron 30 gotas de una solución de aproximadamente 800 mg/mL de P. sidoides, 3 veces al día durante 28 días. P. sidoides alteró la síntesis de IL-6 e IL-15 en el suero y el epitelio nasal, citocinas esenciales para desencadenar procesos alérgicos.

8. Consideraciones de Seguridad

8.1 Eventos Adversos Comunes

Los eventos adversos fueron más frecuentes con P. sidoides que con placebo, pero ninguno fue grave en los ensayos revisados por Cochrane. En los estudios clínicos, los eventos adversos reportados con mayor frecuencia son de naturaleza gastrointestinal. En algunos estudios no se observaron efectos secundarios, salvo un sabor desagradable, que fue reportado por algunos pacientes en el grupo de EPs® 7630.

8.2 Señal de Hepatotoxicidad y Evaluación Regulatoria

Los reportes espontáneos de lesión hepática inducida por hierbas (HILI, por sus siglas en inglés) representan un problema regulatorio importante. En un total de 13 casos espontáneos, la enfermedad hepática se atribuyó inicialmente al uso de Pelargonium sidoides. Una investigación formal de farmacovigilancia encontró que actualmente no existe evidencia de hepatotoxicidad relacionada con el uso de Pelargonium. No obstante, la advertencia sobre hepatitis al tomar Pelargonium permanece en el RCP (Resumen de las Características del Producto) y en el prospecto de los productos autorizados, aunque la frecuencia no puede estimarse a partir de la evidencia disponible. Un informe reciente del Comité de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó que los casos de hepatotoxicidad debían monitorearse de cerca.

En 2011, la EMA describió una relación beneficio/riesgo favorable y la ausencia de efectos hepáticos no deseados en relación causal con el uso de P. sidoides en países europeos. Los estudios en animales también ofrecen tranquilidad: Koch (2006) examinó el efecto hepatotóxico de extractos de las raíces de Pelargonium sidoides. Los estudios en ratas y perros que involucraron la administración oral de hasta 3.000 mg/kg de EPs® 7630 no proporcionaron evidencia de efectos dañinos para el hígado.

Además, a diferencia de otras cumarinas, los derivados de 7-hidroxicumarina contenidos en EPs 7630 no poseen propiedades hepatotóxicas.

8.3 Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad tras la ingestión de Pelargonium están reconocidas y son poco frecuentes; la anafilaxia es muy rara. La mayoría de las reacciones son leves y se manifiestan como erupción cutánea, prurito, urticaria, dermatitis, rinitis y síntomas asmáticos. Se ha reportado un número menor de casos de anafilaxia con edema circumoral y de la lengua, disnea y colapso circulatorio.

8.4 Poblaciones Especiales y Contraindicaciones

La monografía herbal de la EMA enumera la hipersensibilidad al principio o principios activos como contraindicación. No hay datos disponibles sobre fertilidad. La Farmacopea Europea y la monografía de la EMA no definen un uso específico durante el embarazo o la lactancia, según los datos disponibles.

8.5 Sesgo de Publicación y Financiamiento

La mayoría de los ensayos incluidos en las revisiones sistemáticas fueron financiados por el fabricante, al igual que el autor principal de algunas revisiones clave. Según el análisis del gráfico en embudo de la revisión Cochrane, existía sospecha de sesgo de publicación. Estos factores deben tenerse en cuenta al interpretar el conjunto general de la evidencia.

8.6 Aclaración sobre Cumarinas e Interacciones Farmacológicas

Los derivados de 7-hidroxicumarina (incluyendo la umckalina) presentes en EPs 7630 difieren en estructura química de las cumarinas anticoagulantes conocidas y no están asociados con actividad anticoagulante ni con interacción con la warfarina y su farmacocinética. Esta es una distinción importante respecto a las cumarinas anticoagulantes (por ejemplo, la warfarina), con las cuales los constituyentes de P. sidoides no deben confundirse.

9. Consideraciones de Conservación

Pelargonium sidoides es endémica de Lesoto y Sudáfrica. Se cosecha en estado silvestre para la fabricación de medicina tradicional (fitomedicamentos) por parte de industrias farmacéuticas locales e internacionales. La utilidad farmacológica de Pelargonium sidoides debe tener en cuenta el contexto más amplio relacionado con la necesidad de enfoques respetuosos con la conservación en su aprovechamiento. En este sentido, las aplicaciones de biotecnología vegetal pueden desempeñar un papel significativo dentro de una estrategia de conservación integral. Los productores comerciales han respondido haciendo la transición hacia fuentes vegetales cultivadas en Sudáfrica, como se señaló anteriormente.

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