IngredientesEl sitostanol, también conocido por su nombre botánico-quÃmico sistemático estigmastanol, es un fitostanol completamente saturado que pertenece a la amplia clase de los fitosteroles: compuestos esteroles derivados de plantas, estructuralmente análogos al colesterol en los animales. Su nombre sistemático IUPAC es 3β,5α-estigmastan-3-ol, y su número CAS es 83-45-4. En la literatura también se le denomina en ocasiones β-sitostanol o 5α-sitostanol.
Mientras que el colesterol es el esterol predominante en las células animales, las membranas vegetales contienen poco o nada de colesterol; en su lugar, contienen varios fitosteroles, estructuralmente similares al colesterol pero con un grupo metilo o etilo en la posición C-24 y uno o dos dobles enlaces carbono-carbono. El sitostanol es un subgrupo completamente saturado de los fitosteroles, sin dobles enlaces.
EspecÃficamente, el 5α-sitostanol es la forma saturada del sitosterol y del estigmasterol. Los esteroles son insaturados, ya que presentan un doble enlace entre las posiciones C4 y C5 del núcleo esteroide, igual que el colesterol, mientras que los estanoles están saturados en la posición 5α tras la adición de átomos de hidrógeno, careciendo de dicho doble enlace.
El estigmastanol (sitostanol) es el producto de la reducción del β-sitosterol y de la hidrogenación del estigmasterol. En términos de una taxonomÃa quÃmica más amplia, los fitosteroles, y por extensión los fitostanoles, se clasifican quÃmicamente como triterpenos, una clase de terpenos compuesta por seis unidades de isopreno.
Los fitosteroles son compuestos no nutritivos (o fitoquÃmicos) que cumplen en las plantas las mismas funciones básicas que el colesterol en los animales, es decir, regulan la fluidez de la membrana de las células vegetales y otras funciones fisiológicas asociadas con la biologÃa vegetal. Su estructura quÃmica se diferencia de la del colesterol debido a sustituyentes alquilo adicionales en la posición C-24 y/o un doble enlace en la posición C-22.
Los estanoles son esteroles saturados que no presentan dobles enlaces en el anillo esteroide y son menos abundantes en la naturaleza que los esteroles. El compuesto de origen del sitostanol, el β-sitosterol, pertenece al grupo de los esteroles 4-desmetilados, los fitosteroles que se encuentran con mayor frecuencia, y que en promedio representan aproximadamente el 65 % de la ingesta dietética de fitosteroles.
El estigmastanol (sitostanol) es un fitosterol presente en una variedad de fuentes vegetales. Como estanol saturado, se encuentra en la naturaleza en concentraciones considerablemente menores que sus precursores esteroles insaturados.
Los fitosteroles y fitostanoles están presentes en alimentos de origen vegetal, especialmente en aceites vegetales (aceite de maÃz, aceite de colza (canola), aceite de soya y aceite de girasol), frutos secos, semillas y cereales. Las principales fuentes alimentarias de fitosteroles son los aceites vegetales, las margarinas y untables de grasa vegetal, los frutos secos, los cereales y sus productos derivados (pan) y las verduras. Las principales fuentes alimentarias de fitostanoles en particular son los cereales, especialmente el trigo y el centeno. Los fitosteroles y fitostanoles más abundantes en la dieta humana son el sitosterol, el campesterol, el sitostanol y el campestanol.
Los fitostanoles son formas completamente saturadas de los fitosteroles y carecen de los dobles enlaces carbono-carbono que se encuentran en el colesterol y en los fitosteroles. El consumo dietético tÃpico de estanoles es de aproximadamente 25 mg/dÃa, derivado principalmente del maÃz, el trigo, el centeno y el arroz.
Una fuente natural particularmente destacable es el aceite de fibra de maÃz. El aceite de fibra de maÃz contiene un alto nivel de sitostanol en la fracción de éster del ácido ferúlico, y parece ser la fuente natural más rica de estanoles (y ésteres de estanol) que se haya reportado. El principal producto de la hidrogenación, el sitostanol, también se presenta de forma natural en el aceite de fibra de maÃz y es de uso predominante en el norte de Europa, ya que constituye una alternativa eficaz a los fitosteroles en productos que afectan la colesterolemia.
En cuanto a la ingesta dietética proveniente únicamente de fuentes naturales, se ha estimado que la ingesta diaria total de estanoles en la dieta finlandesa es de 30 a 80 mg/dÃa; sin embargo, los esteroles de tall oil (esteroles de pino) contienen entre un 10 % y un 20 % de estanoles vegetales (sitostanol más campestanol).
En cuanto a la producción comercial, los fitosteroles se aÃslan comercialmente de aceites vegetales como el aceite de soya, el aceite de colza (canola), el aceite de girasol o el aceite de maÃz, o bien del "tall oil", un subproducto de la fabricación de pulpa de madera. Los fitosteroles pueden luego hidrogenarse para obtener fitostanoles. Los estanoles derivados de la madera se desarrollaron en universidades de Finlandia y se comercializaron bajo el nombre de Benecol. El sitosterol es un producto de la industria de la madera, que se satura para formar sitostanol.
El sitostanol está disponible comercialmente y se consume en varias formas distintas, cada una con diferentes propiedades fÃsicas y caracterÃsticas de biodisponibilidad.
Los ésteres de fitostanol son materiales quÃmicamente estables, con propiedades quÃmicas y fÃsicas comparables a las de las grasas y aceites comestibles.
El sitostanol en sà no posee una historia de uso tradicional o etnofarmacológico como compuesto aislado; fue identificado y estudiado como parte de la clase más amplia de los fitosteroles en el contexto de la ciencia nutricional moderna. Sin embargo, la historia de los fitosteroles y sus derivados saturados en la medicina y la nutrición está bien documentada desde mediados del siglo XX en adelante.
Las propiedades hipocolesterolemiantes plasmáticas de los esteroles vegetales se conocen desde la década de 1950 (Pollak, 1953). Los primeros estudios examinaron el potencial reductor del colesterol de los esteroles vegetales utilizando hasta 25 g/dÃa consumidos en forma cristalina sólida.
Las propiedades hipocolesterolemiantes de los fitosteroles fueron demostradas por primera vez hace aproximadamente 50 años por Peterson, quien alimentó a pollitos con esteroles vegetales en su dieta. Poco después, Pollak demostró el mismo efecto en humanos, a quienes administró sitosterol crudo a razón de 5 a 10 g/dÃa durante hasta 8 meses. En estudios similares realizados en conejos, Pollak observó que el sitosterol se absorbÃa deficientemente y que, si estaba presente en exceso, bloqueaba la absorción de colesterol y prevenÃa la aterosclerosis.
El esterol vegetal sitosterol fue descrito por primera vez como agente terapéutico para la hipercolesterolemia en 1951. A finales de la década de 1950, la compañÃa Eli Lilly introdujo el primer producto a base de esterol vegetal, "Cytellin", como fármaco hipocolesterolemiante. Desde la década de 1950 hasta la de 1980, se comercializó en EE. UU. una preparación compuesta predominantemente de β-sitosterol [Cytellin, Eli Lilly] para el tratamiento de la hipercolesterolemia. La primera preparación comercial de fitosterol para reducir el colesterol fue introducida por la compañÃa Eli Lilly en la década de 1950; la preparación inicialmente contenÃa alrededor de un 65 % de sitosterol, pero preparaciones posteriores contenÃan hasta un 90 % de sitosterol.
Los esteroles vegetales han sido objeto de numerosos ensayos clÃnicos a largo plazo con dosis altas (hasta 25 g/dÃa) para evaluar sus efectos sobre los niveles de colesterol sanguÃneo, con más de 1800 personas en total que han participado en estos estudios, realizados desde principios de la década de 1950.
El uso especÃfico del sitostanol —el derivado completamente saturado— para reducir el colesterol plasmático fue un desarrollo posterior, surgido de investigaciones que demostraron las propiedades superiores de inhibición del colesterol de los estanoles en comparación con los esteroles. La primera descripción del uso de estanoles vegetales para reducir el colesterol plasmático fue realizada por Heinemann et al. en 1986. Los investigadores demostraron que la administración de cápsulas de sitostanol dispersadas en aceite de girasol, a una dosis de 1.5 g/dÃa, redujo el colesterol LDL en un 15 % en adultos hipercolesterolémicos; los niveles plasmáticos de sitostanol fueron indetectables durante el estudio en la mayorÃa de los individuos.
Un desarrollo fundamental fue la esterificación del sitostanol para mejorar su liposolubilidad. Este proceso fue patentado por la compañÃa finlandesa Raisio Group, Raisio, Finlandia, en 1989, y dio lugar, 6 años más tarde, a la comercialización de la margarina Benecol. Esto llevó al lanzamiento de Benecol (margarina; Raisio Group, Raisio, Finlandia) en 1995. La publicación coincidente del estudio de un año de duración de North Karelia demostró de manera concluyente la eficacia a largo plazo de los ésteres de estanol vegetal para reducir el LDL.
La actividad biológica del sitostanol se fundamenta en su similitud estructural con el colesterol, combinada con diferencias importantes que impiden su propia absorción significativa. Tanto los esteroles vegetales como los estanoles vegetales se diferencian del colesterol únicamente en la cadena lateral unida al anillo esteroide. Los estanoles vegetales son esteroles vegetales saturados que no presentan un doble enlace en el anillo esteroide. Debido a su condición de saturación, los estanoles vegetales se absorben con menor eficacia.
El mecanismo de acción principal y mejor establecido del sitostanol es la inhibición competitiva de la absorción intestinal de colesterol. Se cree que la acción hipocolesterolemiante de los fitosteroles/fitostanoles se produce, al menos en parte, mediante la competencia con el colesterol dietético y biliar por la absorción intestinal en micelas mixtas.
Los fitosteroles y fitostanoles reducen el colesterol LDL al desplazar el colesterol de las micelas mixtas en el intestino delgado, de modo que la absorción de colesterol se inhibe parcialmente.
Los esteroles/estanoles vegetales se captan desde la luz intestinal hacia el enterocito del mismo modo que el colesterol, mediante un transportador de esteroles, el Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Sin embargo, desde el enterocito, la mayor parte de los esteroles/estanoles vegetales son bombeados de nuevo hacia la luz intestinal y expulsados del organismo mediante los transportadores de casete de unión a ATP ABCG5 y ABCG8.
En condiciones fisiológicas normales, casi todos los fitosteroles absorbidos se excretan por la bilis a través de los transportadores del casete de unión a trifosfato de adenosina, subfamilia G, miembros 5 y 8 (ABCG5/8), con menos del 5 % retenido.
Evidencia reciente también sugiere que los fitosteroles/fitostanoles podrÃan regular proteÃnas implicadas en el metabolismo del colesterol tanto en enterocitos como en hepatocitos, y avances importantes en la comprensión de la absorción intestinal de esteroles han proporcionado posibles dianas moleculares de los fitosteroles.
El sitostanol demuestra una inhibición superior de la absorción de colesterol en comparación con su precursor insaturado, el sitosterol. Los efectos de dos esteroles vegetales diferentes sobre la absorción intestinal de colesterol se compararon en voluntarios sanos mediante un estudio de perfusión intestinal. La absorción de colesterol durante el perÃodo de control promedió un 32 ± 11 % para el grupo de sitosterol y un 29 ± 9 % para el grupo de sitostanol. Tras una dosis alta de sitosterol, la absorción se redujo a aproximadamente un 16 %, mientras que la misma dosis de sitostanol redujo la absorción de colesterol significativamente hasta un 5.1 ± 2.9 %. En general, la absorción de colesterol disminuyó durante la infusión de sitosterol casi un 50 %, mientras que la infusión de sitostanol provocó una reducción de la absorción de colesterol de casi un 85 %.
El sitostanol prácticamente no se absorbe y reduce el contenido de colesterol de las micelas mixtas con mayor eficacia que el sitosterol, mostrando asà un efecto hipocolesterolemiante sérico potenciado.
Los estudios sobre el metabolismo del colesterol han demostrado que el sitosterol (y, por extensión, el sitostanol) inhibe la absorción tanto del colesterol endógeno como del dietético a nivel intestinal. Como resultado de esto, aumenta la excreción de esteroides neutros en las heces, lo que produce una escasez de colesterol en el hÃgado y, a través de ello, una disminución del nivel de colesterol sérico.
La disminución del colesterol plasmático probablemente se debe a un aumento de la actividad del receptor de LDL. Sin embargo, la disminución del colesterol plasmático es relativamente menor que la disminución de la absorción, presumiblemente debido a un aumento compensatorio de la sÃntesis de colesterol.
Los estudios en animales también sugieren que el sitostanol inhibe la biosÃntesis de colesterol en el hÃgado.
El efecto hipolipemiante cardiovascular del sitostanol y sus preparaciones en forma de éster es el área de investigación más ampliamente estudiada y sólidamente respaldada. El cuerpo de evidencia abarca décadas, múltiples grupos poblacionales y numerosos diseños de ensayos clÃnicos, convergiendo finalmente en varios metaanálisis importantes.
El hito clÃnico fundamental llegó en 1995 con el estudio de North Karelia. Los resultados de este estudio aleatorizado, doble ciego y a gran escala, de 12 meses de duración, muestran que una ingesta diaria de 1.8 a 2.6 g de éster de sitostanol liposoluble (calculado como estanol libre) administrado en una margarina redujo el colesterol total en un 10 % y el colesterol LDL en un 14 %, en comparación con el grupo de referencia que consumió una margarina sin éster de estanol liposoluble añadido.
Miettinen et al. (1995) demostraron por primera vez que alimentos como la margarina enriquecida con éster de sitostanol reducÃan tanto el colesterol total sérico como el LDL-C en sujetos con hipercolesterolemia leve. Datos posteriores muestran un respaldo consistente a los efectos reductores de LDL-C de los alimentos con fitosteroles/fitostanoles añadidos.
Un metaanálisis de 59 ensayos clÃnicos aleatorizados elegibles, publicados entre 1992 y 2006 e identificados a partir de cinco bases de datos, calculó tamaños de efecto medios ponderados para las diferencias netas en los niveles de LDL utilizando un modelo de efectos aleatorios. Los productos que contenÃan esteroles vegetales disminuyeron los niveles de LDL en 0.31 mmol/L (IC del 95 %: −0.35 a −0.27; P < 0.0001) en comparación con el placebo. Se evidenció heterogeneidad entre los ensayos, lo que indica que las diferencias observadas entre los resultados de los ensayos difÃcilmente se debieron al azar.
Las reducciones en los niveles de LDL fueron mayores en individuos con niveles basales altos de LDL en comparación con aquellos con niveles basales normales o limÃtrofes de LDL.
Un metaanálisis de dosis-respuesta que comparó estanoles y esteroles encontró diferencias importantes en la eficacia máxima. Las reducciones máximas de LDL-CH para los estanoles vegetales (16.4 %) y los ésteres de estanol vegetal (17.1 %) fueron significativamente mayores que las reducciones máximas de LDL-CH para los esteroles vegetales (8.3 %) y los ésteres de esterol vegetal (8.4 %). Estos hallazgos se mantuvieron en varios análisis adicionales. Las ingestas de estanoles vegetales superiores a la dosis recomendada de 2 g/dÃa se asocian con reducciones adicionales y dependientes de la dosis en el LDL-CH, lo que posiblemente podrÃa traducirse en reducciones adicionales del riesgo de enfermedad coronaria.
Un resumen amplio e independiente de la población, extraÃdo de un artÃculo de revisión sometido a revisión por pares, confirmó lo siguiente: la eficacia de los fitosteroles y fitostanoles añadidos a alimentos y suplementos alimenticios para obtener una reducción no farmacológica significativa del colesterol sérico y LDL está bien documentada. Independientemente de la edad, el sexo, el origen étnico, el peso corporal, la dieta de base o la causa de la hipercolesterolemia, e incluso al añadirse al tratamiento con estatinas, los fitosteroles y fitostanoles a 2 g/dÃa reducen significativamente la concentración de colesterol LDL en un 8 al 10 %. No afectan las concentraciones de colesterol de lipoproteÃnas de alta densidad, de lipoproteÃna (a) ni de PCSK9 sérica. En algunos estudios, los fitosteroles y fitostanoles han reducido modestamente los niveles séricos de triglicéridos, especialmente en sujetos con concentraciones basales ligeramente elevadas.
Los esteroles/estanoles vegetales (cuando se toman a 2 g/dÃa) provocan una inhibición significativa de la absorción de colesterol y reducen los niveles de LDL-C entre un 8 y un 10 %.
Las impresiones iniciales fueron que los estanoles eran más eficaces y seguros que los esteroles, pero el resultado negativo de un estudio llevó al reconocimiento de que la solubilidad lipÃdica de los estanoles libres era muy limitada. Esto se superó esterificándolos con ácidos grasos, resultando en ésteres de estanol libremente solubles en untables grasos.
Con el desarrollo de técnicas para solubilizar los esteroles vegetales en grasas, se hizo evidente que se requerÃan dosis mucho más bajas de esteroles vegetales para reducir el colesterol sérico cuando el material se solubilizaba en margarina.
El sitostanol tiene un efecto aditivo con las estatinas en la reducción del colesterol LDL.
Incluso al añadirse al tratamiento con estatinas, los fitosteroles y fitostanoles a 2 g/dÃa reducen significativamente la concentración de colesterol LDL en un 8 al 10 %. Este efecto aditivo es explicable a nivel mecanÃstico: las estatinas reducen la sÃntesis hepática de colesterol, mientras que el sitostanol reduce la absorción intestinal de colesterol, vÃas complementarias.
Las lecciones del estudio IMPROVE-IT demostraron que reducir la absorción de colesterol en aproximadamente un 40 % con ezetimiba, al añadirse al tratamiento con estatinas, disminuyó la concentración de LDL-C en un 24 % y redujo la tasa de eventos vasculares en un 6.4 % en comparación con el grupo tratado solo con estatinas. El consumo de fitosteroles de 2 g/dÃa reduce la absorción de colesterol en la misma medida que la ezetimiba.
Dos estudios mostraron una reducción del colesterol LDL de alrededor del 15 % en niños con hipercolesterolemia familiar tratados con ésteres de estanol, lo cual se compara favorablemente con la reducción del 8 % observada en niños con niveles promedio de colesterol LDL.
Los datos indican que el sitostanol, incluso con una dosis cuatro veces menor que la del sitosterol, fue significativamente más eficaz en la reducción de los niveles elevados de colesterol de lipoproteÃnas de baja densidad, y la reducción de los niveles séricos de lÃpidos fue de una magnitud similar a la observada con fármacos hipolipemiantes sistémicos. Estos resultados sugieren que el sitostanol, un esterol vegetal no absorbible, podrÃa ser el fármaco de elección para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar en la infancia.
Un metaanálisis de 41 ensayos mostró que la ingesta de 2 g/dÃa de estanoles o esteroles redujo el LDL en un 10 %; ingestas más altas añadieron poco. La eficacia es similar para esteroles y estanoles, pero la forma alimentaria puede afectar sustancialmente la reducción del LDL. Los efectos son aditivos con intervenciones dietéticas o farmacológicas: consumir alimentos bajos en grasas saturadas y colesterol, y altos en estanoles o esteroles, puede reducir el LDL en un 20 %.
Estos resultados demuestran que el sitostanol dietético a una concentración del 0.8 % (p/p) o 0.64 g/dÃa redujo los niveles de colesterol plasmático y frenó el desarrollo de aterosclerosis en conejos (estudio en animales). Se ha demostrado que los esteroles vegetales disminuyen los niveles de colesterol total plasmático (CT) y de LDL-C en animales y humanos, sin toxicidad conocida.
A pesar del aumento de los contenidos séricos de sitostanol durante el consumo de éster de estanol vegetal, los niveles arteriales permanecieron sin cambios, lo que sugiere que el sitostanol no se incorpora a la pared arterial.
Es importante señalar que no se ha demostrado directamente, en ensayos prospectivos de resultados cardiovasculares en humanos, que la suplementación con sitostanol reduzca de forma independiente las tasas de infarto de miocardio o de muerte cardiovascular. La evidencia sobre la reducción del riesgo cardiovascular es mecanÃstica e inferencial, basada en la relación establecida entre la reducción del LDL y la reducción de eventos cardiovasculares. Esta distinción debe tenerse en cuenta al evaluar la solidez de la evidencia.
Los fitosteroles están presentes en los alimentos y reducen la absorción intestinal de colesterol. El sitostanol, un metabolito 5α-reducido del esterol vegetal común sitosterol, es particularmente eficaz.
Ensayos clÃnicos previos sobre la reducción del colesterol mediante fitosteroles utilizaron dosis grandes y arrojaron resultados variables. Por ejemplo, se descubrió que 3 a 18 g de sitosterol/dÃa reducÃan las concentraciones de colesterol plasmático en solo un 5 al 12 %. Hubo una marcada variabilidad entre pacientes. Una revisión de 8 ensayos clÃnicos con fitosterol reportó reducciones de colesterol LDL que variaron entre un 7 % y un 33 %, pero un estudio reciente bien controlado no encontró ninguna reducción de LDL cuando se utilizaron 3 g de sitostanol/dÃa (en forma de polvo libre, sin la solubilización adecuada).
Estos hallazgos subrayan que la formulación —no solo la dosis— es un factor determinante crÃtico de la eficacia.
La información sobre dosis que se presenta a continuación se extrae directamente de datos de estudios; no tiene carácter prescriptivo.
Existe una relación dosis-respuesta documentada para los estanoles por encima de 2 g/dÃa. Las ingestas de estanoles vegetales superiores a la dosis recomendada de 2 g/dÃa se asocian con reducciones adicionales y dependientes de la dosis en el LDL-CH, lo que posiblemente podrÃa traducirse en reducciones adicionales del riesgo de enfermedad coronaria.
Se ha demostrado que los esteroles vegetales disminuyen los niveles de colesterol total plasmático y de LDL-C en animales y humanos, sin toxicidad conocida. Los primeros ensayos clÃnicos a largo plazo con esteroles vegetales en dosis altas no reportaron efectos adversos. No se reportaron efectos adversos en los estudios con Cytellin realizados entre las décadas de 1950 y 1980. El sitostanol dietético fue prácticamente indetectable en el plasma de humanos y animales en condiciones normales (sin sitosterolemia), atribuible a un flujo de salida eficiente por parte de los transportadores ABCG5/G8.
La señal de seguridad más consistentemente documentada para el sitostanol y los fitostanoles es su potencial para reducir las concentraciones circulantes de carotenoides y vitaminas liposolubles. Se han planteado inquietudes en relación con el potencial de los fitosteroles para afectar la absorción y el estado de las vitaminas liposolubles. Se presta especial atención al efecto reductor observado sobre las concentraciones plasmáticas de carotenoides, especialmente el β-caroteno, en el rango de hasta un 20 % de disminución observado con la ingesta durante un año de 20 g/dÃa de productos que contienen un 8 % de fitosteroles.
La principal preocupación respecto a la suplementación con fitosteroles es el efecto que puede tener sobre la absorción y los niveles circulantes de vitaminas liposolubles y carotenoides. Los fitosteroles dietéticos inhiben la absorción del colesterol dietético y biliar, lo que a su vez disminuye la absorción de carotenoides y vitaminas liposolubles.
Sin embargo, la relevancia clÃnica de este hallazgo sigue siendo incierta. Se ha planteado como hipótesis una posible interferencia con las vitaminas liposolubles, con la consiguiente reducción de la absorción de estas vitaminas y una reducción de los niveles plasmáticos de carotenoides; sin embargo, aún no hay evidencia de niveles bajos de carotenoides y vitaminas debido al consumo concomitante de esteroles vegetales.
El Panel CientÃfico sobre Productos Dietéticos, Nutrición y Alergias de la EFSA ha destacado la necesidad de medidas de gestión de riesgos para minimizar la probabilidad de que la ingesta diaria supere los 3 g de fitosteroles/fitostanoles, asà como la necesidad de proporcionar a los consumidores información adecuada sobre la necesidad de un consumo regular de frutas y verduras para abordar el posible efecto reductor del betacaroteno.
La sitosterolemia es un trastorno genético autosómico recesivo raro que representa la contraindicación más significativa para el uso de sitostanol. La sitosterolemia es causada por mutaciones en los cotransportadores del casete de unión a ATP (ABC), ya sea ABCG5 y/o ABCG8, lo que provoca una acumulación de esteroles vegetales en el plasma y los tejidos que, a su vez, resulta en un desarrollo acelerado de enfermedad cardiovascular (ECV), anemia, defectos plaquetarios y otros trastornos.
Las margarinas y otros productos que contienen estanoles (por ejemplo, campestanol y sitostanol), recomendados para personas con hipercolesterolemia, están contraindicados en quienes padecen sitosterolemia, ya que pueden exacerbar la acumulación de estanoles vegetales.
La principal contraindicación real para el uso de esteroles vegetales es la sitosterolemia, una enfermedad genética rara de herencia autosómica recesiva causada por un mal funcionamiento de ABCG5 y ABCG8, y caracterizada por una mayor absorción de esteroles vegetales y aterosclerosis prematura. También se ha descrito un aumento de los niveles plasmáticos de sitosterol y LDL-C, con el consiguiente aumento del riesgo de enfermedad coronaria, en sujetos heterocigotos para una variante de "pérdida de función" de ABCG5/8: la suplementación con esteroles vegetales también puede ser peligrosa para esta categorÃa de sujetos.
Existe una cuestión pendiente sobre si los niveles séricos elevados de esteroles/estanoles vegetales son aterogénicos. Con frecuencia se considera que la fitosterolemia (sitosterolemia), una enfermedad rara con concentraciones séricas y tisulares extremadamente elevadas de esteroles/estanoles vegetales, resultante de mutaciones en ABCG5 y ABCG8, constituye un ejemplo clÃnico de la aterogenicidad de los esteroles/estanoles vegetales elevados.
En la Unión Europea, los ésteres de estanol vegetal utilizados en los productos Benecol obtuvieron el estatus de nuevo alimento en virtud del Reglamento (CE) n.° 258/97 en el año 2000, lo que permitió su incorporación en diversas matrices alimentarias.
El Reglamento (CE) n.° 608/2004 de la Comisión, relativo al etiquetado de alimentos e ingredientes alimentarios con fitosteroles libres, ésteres de fitosterol, fitostanoles y/o ésteres de fitostanol añadidos, estableció requisitos de etiquetado y limitó el consumo de fitosteroles añadidos a un máximo de 3 g por persona al dÃa.
La especificación autorizada de nuevo alimento para fitosteroles/fitostanoles debe contener menos del 81 % de β-sitosterol, menos del 35 % de β-sitostanol, menos del 40 % de campesterol, menos del 15 % de campestanol, menos del 30 % de estigmasterol y menos del 3 % de brasicasterol. Debe utilizarse como parte de una dieta saludable, que incluya el consumo regular de frutas y verduras para ayudar a mantener los niveles de carotenoides, y debe evitarse un consumo superior a 3 g por dÃa.
La autorización de comercialización establece requisitos de etiquetado que indican la población objetivo —personas que desean reducir sus niveles de colesterol— y que los pacientes bajo tratamiento hipocolesterolemiante solo deben consumir estos productos bajo orientación médica, dado el potencial de interacciones aditivas.
El tratamiento con estatinas disminuye la sÃntesis de colesterol, pero aumenta la absorción de esteroles vegetales. En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), no se observó ninguna reducción en la recurrencia de enfermedad coronaria con el uso de simvastatina en pacientes con contenidos basales altos de esteroles vegetales y con un aumento marcado de los esteroles vegetales séricos durante el perÃodo de tratamiento de cinco años. Se sugirió un tratamiento adicional con inhibición de la absorción de esteroles (por ejemplo, con ésteres de estanol vegetal) para este grupo particular de pacientes.
La ezetimiba también reduce las concentraciones plasmáticas de los esteroles no colesterol sitosterol y campesterol, lo que sugiere un efecto sobre la absorción de estos compuestos. El transportador Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) es probablemente el responsable del transporte de colesterol y esteroles vegetales desde la membrana del borde en cepillo hacia la mucosa intestinal.
Las mujeres embarazadas y en perÃodo de lactancia, los niños pequeños y las personas con trastornos raros de absorción de esteroles deben tener especial precaución. Las afirmaciones sobre el tratamiento o la cura de enfermedades, como la enfermedad coronaria, están prohibidas según las regulaciones de la UE sobre declaraciones de propiedades saludables, lo que refleja el reconocimiento regulatorio de que la vÃa del beneficio cardiovascular está mediada por la reducción del colesterol, y de que los datos directos sobre resultados son limitados.
El efecto hipocolesterolemiante del sitostanol, particularmente cuando se administra como éster de ácido graso en matrices alimentarias adecuadas, representa una de las intervenciones con suplementos dietéticos mejor documentadas en la ciencia de la nutrición. La base de evidencia se sustenta en múltiples décadas de ensayos controlados en humanos, replicados en diversas poblaciones y confirmados por varios metaanálisis independientes. El efecto es consistente, está bien comprendido a nivel mecanÃstico y cuenta con el respaldo de organismos regulatorios importantes, incluida la EFSA. Con la dosis estándar basada en evidencia de 2 g/dÃa (como éster de sitostanol), se logran de manera confiable reducciones de LDL del 8 al 10 %, aditivas al tratamiento con estatinas. Dosis más altas (hasta aproximadamente 5 g/dÃa) producen reducciones progresivamente mayores, de hasta aproximadamente un 16 al 17 % en el caso de los estanoles.
Las limitaciones incluyen: (1) la ausencia de ensayos prospectivos de resultados cardiovasculares a gran escala que utilicen el sitostanol como intervención principal; (2) una dependencia significativa de la formulación, con formas de estanol libre mal solubilizadas que muestran poco o ningún beneficio; (3) reducciones documentadas de carotenoides plasmáticos de relevancia clÃnica a largo plazo incierta; y (4) heterogeneidad de la respuesta entre individuos, atribuible en parte a la variación genética en los transportadores de absorción de esteroles (ABCG5/G8) y al genotipo de la apolipoproteÃna E.
Condiciones de salud que sitostanol puede ayudar a apoyar.
Los ésteres de estanoles vegetales derivados del sitostanol reducen el colesterol LDL, que está causalmente vinculado al desarrollo de placa aterosclerótica en las paredes arteriales. Un ensayo controlado aleatorizado demostró que 6 meses de consumo de ésteres de estanoles redujeron el colesterol LDL y el colesterol no-HDL en ~10% y disminuyeron la rigidez arterial en arterias pequeñas. Los cálculos realizados mediante ecuaciones de riesgo validadas proyectan una reducción de ~23% en la incidencia de enfermedad arterial coronaria a 10 años a partir del uso dietético de ésteres de fitoestanoles.
El sitostanol (el derivado saturado del beta-sitosterol) inhibe la absorción intestinal de colesterol y reduce el LDL-C en un 8–15% con 2–3 g/dÃa. La EFSA respalda una declaración de propiedades saludables para los estanoles vegetales, incluido el sitostanol, para la reducción del LDL-C.
Múltiples ensayos clÃnicos y metaanálisis confirman que los ésteres de estanoles vegetales a base de sitostanol reducen el colesterol LDL en un 5–15% en poblaciones hipercolesterolémicas, y se proyecta que esta reducción del LDL se traduzca en reducciones significativas del riesgo de enfermedad coronaria. Se ha demostrado eficacia en sujetos con infarto de miocardio previo que toman estatinas. Las dosis tÃpicas de 1.5–3 g/dÃa de estanoles vegetales se utilizan en productos alimenticios enriquecidos.
Los ensayos clÃnicos realizados especÃficamente en sujetos con sÃndrome metabólico muestran que los ésteres de estanoles vegetales reducen tanto el colesterol LDL como los triglicéridos séricos, con reducciones de TG mayores que en poblaciones normolipidémicas. Los estudios documentan disminuciones significativas en las partÃculas VLDL grandes y medianas en estos sujetos. Un ECA con fitosteroles en 202 sujetos con sÃndrome metabólico encontró una reducción 15.65% mayor en la proporción de sujetos con triglicéridos altos en comparación con el placebo.
Evidencia proveniente de análisis conjuntos de ensayos controlados aleatorizados muestra que los estanoles vegetales (principalmente el sitostanol) reducen modestamente los triglicéridos séricos (~6%) en sujetos hipercolesterolémicos no seleccionados, y de manera más sustancial (11–28%) en individuos con triglicéridos basales elevados. El mecanismo involucra una producción hepática reducida de partÃculas VLDL-1 grandes y ricas en triglicéridos. Un metaanálisis en red de 131 ensayos no encontró un efecto promedio estadÃsticamente significativo, lo que indica que la respuesta depende de los valores basales.
Sistemas corporales que sitostanol puede ayudar a apoyar.
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