Silybina

Silibinina (Silibinina): Una Referencia Integral

1. Identidad, Nomenclatura y Fuente Natural

La silibinina (también escrita silibinin, y en ocasiones referida como silibinina A/B) es el principal flavonolignano bioactivo del cardo mariano (Silybum marianum (L.) Gaertn., familia Asteraceae). Fue descubierta como el primer miembro de una nueva familia de compuestos naturales llamados flavonolignanos en 1959, tras haber sido aislada de las semillas del cardo mariano bendito (Silybum marianum).

La silibinina A se produce en los frutos de dos especies de cardo mariano: Silybum eburneum, que crece en España y el norte de África, y el más común S. marianum, nativo de muchos países alrededor del mundo. Debido a su alta adaptabilidad, el cardo mariano se ha expandido desde entonces por Europa, América, el sur de Australia, India y China, y en algunas regiones incluso se clasifica como especie invasora.

Naturaleza diastereomérica: En la naturaleza, la silibinina se presenta en forma de dos diastereoisómeros trans: A y B. Estos dos diastereoisómeros se diferencian con respecto a las posiciones de referencia C-10 y C-11 en el anillo 1,4-benzodioxano. La molécula tiene un diastereómero, la silibinina B, que las plantas forman en cantidades iguales; la combinación de ambos se denomina simplemente «silibinina». La silibinina es una mezcla diastereomérica de silibinina A (2R,3R,10R,11R) y silibinina B (2R,3R,10S,11S).

Clase química: Los flavonolignanos son polifenoles vegetales con una estructura química compuesta por una fracción flavonoide y una fracción de lignano (fenilpropanoide). Se encuentran en algunas especies de las familias Asteraceae, Fabaceae, Poaceae, entre otras. El anillo de oxerano es responsable de la actividad biológica de la silimarina, y la apertura de este anillo produce la pérdida de dicha actividad. Solo las silibininas y las isosilibininas contienen el sistema de anillo 1,4-dioxano en su estructura.

Fuente botánica: el complejo de silimarina: La silimarina representa entre el 1,5% y el 3% del peso seco del fruto y es una mezcla isomérica de complejos flavonoides únicos: los flavonolignanos. Los principales representantes de este grupo presentes en la silimarina son silibinina, isosilibinina, silicristina, isosilicristina, silidianina y silimonina. La composición química del fruto del cardo mariano, además de los flavonolignanos, incluye también otros flavonoides (como taxifolina, quercetina, dihidrokaempferol, kaempferol, apigenina, naringina, eriodictiol y crisoeriol), 5,7-dihidroxicromona, alcohol dehidroconiferílico, aceite fijo (60% ácido linoleico; 30% ácido oleico; 9% ácido palmítico), tocoferol, esteroles (colesterol, campesterol, estigmasterol y sitosterol), azúcares (arabinosa, ramnosa, xilosa y glucosa) y proteínas.

La silibinina como constituyente predominante: La silimarina, un complejo flavonolignano polifenólico extraído de Silybum marianum (cardo mariano), ha sido reconocida durante mucho tiempo por sus propiedades hepatoprotectoras, antioxidantes, antiinflamatorias y anticancerígenas. Entre sus constituyentes, la silibinina es la más activa desde el punto de vista farmacológico y ha sido ampliamente estudiada tanto en entornos preclínicos como clínicos. Sus semillas contienen aproximadamente entre el 70% y el 80% de los flavonolignanos de la silimarina y entre el 20% y el 30% de compuestos polifenólicos poliméricos y oxidados (como los taninos).

Nombres comunes y sinónimos: Silibinina, silibinin, sustancia E5/E6 de Silybum (histórico). A menudo surgen numerosas controversias, principalmente debido a la composición no estandarizada de las fitopreparaciones, al uso de diversas mezclas no definidas, a la confusión entre silimarina y silibinina, y también a la falta de consideración de la química de los respectivos componentes de la silimarina.

2. Uso Tradicional e Histórico

Silybum marianum (cardo mariano), una planta con flores nativa del Mediterráneo, es particularmente reconocida por su uso prolongado en trastornos relacionados con el hígado. El nombre del género Silybum fue designado por el médico griego antiguo Dioscórides, mientras que el nombre de la especie marianum deriva de la leyenda cristiana, en la que gotas de la leche de la Virgen María cayeron sobre las hojas del cardo, dejando marcas blancas distintivas.

Los registros históricos remontan el uso medicinal del cardo mariano a más de 2000 años atrás. Dioscórides lo documentó por primera vez como tratamiento para mordeduras de serpientes venenosas alrededor del año 40-50 d.C. Teofrasto (371-287 a.C.) fue el primero en mencionar el cardo mariano como Pternix, lo que demuestra su larga historia de uso medicinal. Tanto Plinio el Viejo como Dioscórides describieron sus usos en sus obras.

Durante el siglo XVI, los herbolarios británicos lo prescribían para la melancolía, y en el siglo XVII, Nicholas Culpeper lo recomendó para la ictericia y las obstrucciones hepáticas. El interés por sus propiedades curativas continuó hasta la década de 1960, cuando la investigación alemana renovó el enfoque sobre su capacidad para tratar trastornos hepáticos y proteger el hígado de toxinas nocivas.

El cardo mariano se ha utilizado durante más de 2000 años para enfermedades del hígado y de la vesícula biliar. En Europa, el cardo mariano se usaba tradicionalmente para curar la ictericia y para la inflamación de las vías biliares. Tradicionalmente, la planta se ha usado para aumentar la secreción de leche, aliviar los cólicos menstruales, disminuir la depresión, reducir los cálculos biliares y la ictericia, así como para mejorar las funciones del hígado, el bazo y el riñón.

Gracias a sus propiedades beneficiosas para la salud, la silimarina —un extracto de los frutos del cardo mariano— fue clasificada por la OMS en la década de 1970 como un medicamento oficial con propiedades hepatoprotectoras. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA/HMPC) reconoce ciertas preparaciones de semilla de cardo mariano para uso tradicional en el alivio de las molestias digestivas, con base en su uso prolongado y extendido en Europa.

3. Constituyentes Clave y Preparaciones

Como se describió anteriormente, la silibinina es el principal constituyente activo del complejo más amplio de silimarina. En el contexto de un extracto estandarizado:

• La silibinina (también llamada silibinin) es el componente más activo y abundante del complejo de silimarina.
• Flavolignanos (1,5-3%): silimarina (compuesta por silibinina A y silibinina B), silicristina, silidianina, y los diastereoisómeros isosilibinina A e isosilibinina B. Un extracto de silibinina consiste en partes iguales de silibinina A y silibinina B, y los flavolignanos alcanzan su nivel más alto en las semillas más maduras.

Formas farmacéuticas y comerciales:

• Extractos orales estandarizados: Los suplementos modernos suelen emplear un extracto estandarizado de cardo mariano que contiene un porcentaje específico de silimarina (generalmente entre el 70% y el 80%) para asegurar una potencia y eficacia constantes.
• Complejo silibinina-fosfatidilcolina (fitosoma): Se ha comercializado un complejo de fosfatidilcolina de silibinina (SILIPHOS®) que se utiliza en muchos suplementos dietéticos para la protección hepática. El complejo contiene alrededor del 30% de silibinina. Se ha informado que un complejo de fosfatidilcolina en cápsulas de gelatina blanda con medio oleoso presenta una biodisponibilidad 9,6 veces mayor en comparación con las tabletas convencionales de silibinina. Por lo tanto, la dosis recomendada del complejo es de solo 80-160 mg (equivalente a 24-48 mg de silibinina), muy inferior a la dosis típica de silibinina de 140 mg.
• Formulación intravenosa (Legalon® SIL): Legalon® SIL es una formulación farmacéutica plenamente desarrollada cuyo ingrediente activo es la sal disódica del succinato dihidrogenado de silibinina-C-2′,3, un éster hidrosoluble. Se trata de un polvo microcristalino que resulta de la esterificación de la silibinina con anhídrido succínico para formar su éster de ácido disuccínico hidrosoluble destinado a la administración parenteral.
• Otros sistemas de administración en investigación: Se han desarrollado diversos enfoques tecnológicos destinados a mejorar la solubilidad y la absorción de la silibinina, incluyendo sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes, dispersiones sólidas, nanocristales, liposomas y complejos fosfolipídicos.

4. Farmacocinética y Biodisponibilidad

La silibinina se clasifica como un compuesto de Clase II según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS). A pesar de los diversos beneficios terapéuticos y la alta tolerancia de la silibinina administrada por vía oral, su baja solubilidad en agua (≤50 μg/mL) es la principal característica fisicoquímica limitante, lo que se traduce en una baja biodisponibilidad oral (23-47%) y una gran variabilidad en la absorción.

La tasa de absorción gastrointestinal de la silibinina es del 20-50%. Esto puede deberse a la alta reactividad de la silibinina con la conjugación de fase II, la baja permeabilidad a través de las células epiteliales del intestino, la escasa solubilidad en agua y la rápida eliminación a través de la bilis y la orina.

La administración en humanos de 240 mg de silibinina pura induce una concentración máxima de 240 ± 54 ng/mL en aproximadamente 2 horas, que persiste durante 4 horas. Tras la administración de una dosis oral única de 560 o 600 mg de silimarina (aproximadamente equivalente en total a 240 mg de silibinina), las fracciones de silibinina libre, sulfatada y glucuronidada en el plasma humano son de alrededor del 17%, 28% y 55% de la dosis total, respectivamente, con un porcentaje plasmático mayor de silibinina B glucuronidada (71%) que de silibinina A glucuronidada.

La silimarina (silibinina) experimenta una extensa circulación enterohepática tras la administración oral. Se ha informado que su vida media es de aproximadamente 6 horas. Tras el consumo oral, del 3% al 8% de la silibinina se excreta en su forma intacta en la orina, y alrededor del 80% de la silibinina se excreta en forma conjugada con la bilis.

En sujetos sanos, la administración oral de silimarina produce concentraciones plasmáticas muy bajas de los principales flavonolignanos, en el rango de 50-300 ng/mL, debido a su rápido metabolismo hacia conjugados de glucurónido y sulfato. La formulación oral alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre 1 y 2 horas después de la dosis, con eliminación en 4-6 horas.

Transporte y eflujo: Los principales transportadores de eflujo de la silibinina son la proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), según los resultados obtenidos de líneas celulares que sobreexpresan transportadores y de ratas deficientes en MRP2 (TR−). Los compuestos que inhiben los transportadores de eflujo MRP2 y BCRP pueden potenciar la absorción y la actividad de la silibinina.

5. Mecanismos de Acción

5.1 Actividad Antioxidante

Los compuestos fenólicos ejercen sus efectos antioxidantes a través de varios mecanismos, entre ellos: (i) la captura directa de especies reactivas de oxígeno (ROS), (ii) la quelación de iones metálicos de transición, (iii) la inhibición de enzimas generadoras de ROS, y (iv) la regulación positiva de enzimas antioxidantes. La silibinina también ha sido caracterizada como quelante de hierro y como inhibidor de enzimas prooxidantes tales como la xantina oxidasa y la NADPH oxidasa de los fagocitos.

La silimarina, un complejo flavonolignano derivado de Silybum marianum, es particularmente eficaz para la protección hepática. Activa la vía del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), potenciando la expresión de enzimas antioxidantes y estabilizando las membranas mitocondriales.

La investigación existente sugiere que los efectos beneficiosos de la silimarina también están asociados con la activación del factor de transcripción NF-E2 p45 relacionado con el factor 2 (Nrf2; también llamado NFE2L2). El Nrf2 controla la expresión mediada por el elemento de respuesta antioxidante (ARE) de genes que codifican diversas enzimas antioxidantes y de desintoxicación, como la NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), la hemo oxigenasa-1 (HMOX1) y la glutamato-cisteína ligasa. Se ha informado que la silimarina induce la expresión del gen HMOX1 en células de hepatoma humano Huh-7 y modula los niveles de proteínas reguladas por Nrf2 en animales expuestos a diversos agentes tóxicos.

5.2 Señalización Antiinflamatoria

La actividad hepatoprotectora y antioxidante de la silimarina se debe a su capacidad para inhibir los radicales libres que se producen a partir del metabolismo de sustancias tóxicas como el etanol, el paracetamol y el tetracloruro de carbono. Se sabe que la generación de radicales libres daña las membranas celulares y provoca lipoperoxidación. La silimarina potencia el glutatión hepático y puede contribuir a la defensa antioxidante del hígado.

Su interacción mitocondrial se produce principalmente mediante la estabilización de las membranas mitocondriales y la modulación de la fosforilación oxidativa, preservando la síntesis de ATP y previniendo a la vez la fuga de citocromo c y la consiguiente apoptosis. Esto se sinergiza con la activación mediada por receptores de Nrf2 y la inhibición de NF-κB, promoviendo la defensa antioxidante. Además, al atenuar las cascadas de señalización MAPK-ERK y PI3K/Akt/mTOR, la silimarina reduce el estrés oxidativo, prolongando así la supervivencia hepatocelular.

5.3 Actividad Antifibrótica

La silimarina posee efectos antifibróticos, inmunomoduladores y antiinflamatorios, así como propiedades antioxidantes, al capturar radicales libres y aumentar las concentraciones de glutatión.

5.4 Señalización Anticancerígena (Mecanismos Preclínicos)

El tratamiento de células de melanoma con silibinina atenuó la fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK)-1/2 y de RSK2. El bloqueo de la señalización MEK1/2-ERK1/2-RSK2 por parte de la silibinina resultó en una reducción de la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), la proteína activadora-1 y STAT3. Estas proteínas son reguladores transcripcionales de varios genes proliferativos en los melanomas. La silibinina bloquea la activación de estos factores de transcripción e induce la detención del ciclo celular en la fase G1, lo que inhibe el crecimiento de células de melanoma tanto in vitro como in vivo.

Un número creciente de estudios muestra que los respectivos diastereómeros de los flavonolignanos presentan actividades significativamente diferentes en sistemas biológicos anisotrópicos. Además, ahora está claro que los flavonolignanos no actúan como antioxidantes in vivo, sino como ligandos específicos de dianas biológicas, por lo que su quiralidad resulta crucial.

5.5 Modulación Metabólica y Endocrina

La silimarina/silibinina puede inhibir la gluconeogénesis y la autofagia de las células β pancreáticas, y reparar las células dañadas, mostrando así efectos antidiabéticos. Los estudios mecanísticos han aclarado que los principales constituyentes bioactivos de la silimarina, como la silibinina, la silidianina y la silicristina, interactúan con vías transcripcionales sensibles al estado redox, como Nrf2/ARE y NF-κB, y además influyen en reguladores metabólicos como AMPK y SIRT1.

6. Evidencia Científica por Área de Uso

6.1 Enfermedad Hepática (Hepatoprotección)

Reducción de enzimas hepáticas y enfermedad de hígado graso (NAFLD/NASH/MASLD):

En total, se incluyeron 676 pacientes diagnosticados con diversas afecciones hepáticas, incluyendo NAFLD, NASH, hepatitis aguda/crónica, cirrosis y otros trastornos hepáticos, en estudios que evaluaron el impacto de la silimarina en los resultados de salud hepática. Los pacientes tenían edades comprendidas entre 29 y 63 años, y los estudios se realizaron en múltiples países, incluidos Irán, Australia, España, Egipto, Finlandia y Dinamarca. Se administraron dosis variables a los pacientes —algunas estandarizadas en cantidades de silimarina que oscilaron entre 140 y 600 mg diarios, con una dosis estándar de 420 mg— durante períodos de seguimiento de 4 semanas a 12 meses.

Algunos estudios han señalado un efecto beneficioso de la terapia con silimarina sobre la evolución de la NAFLD, pero la variabilidad significativa y las diferencias metodológicas entre los estudios disponibles impiden establecer conclusiones sólidas. Una revisión sistemática con metaanálisis que incluyó seis ensayos clínicos mostró que la silimarina redujo los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en pacientes con NAFLD.

Un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de fase III, con un complejo de silibinina-vitamina E administrado durante 1 año, mostró una mejora en las enzimas hepáticas, la resistencia a la insulina y la histología hepática en la NAFLD. Un metaanálisis demostró que la ingesta de silibinina (Realsil) condujo a una disminución significativa de los niveles de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) (diferencia de medias estandarizada (DME) = −0,37; intervalo de confianza (IC) del 95%: −0,68 a −0,06).

La silimarina a 700 mg tres veces al día durante 48 semanas, una dosis bien tolerada y segura, se asoció con una mayor mejora de la fibrosis en comparación con el placebo. Por esta razón, la silimarina parece ser útil para la mejora de la fibrosis en pacientes con NASH confirmada por biopsia.

La evidencia sobre la NASH sigue siendo inconcluyente a nivel de ensayo individual: el efecto de la silimarina en pacientes con NASH sigue siendo inconcluyente debido al número sustancial de pacientes que ingresaron a un estudio pero no cumplieron los criterios histológicos de entrada, a la falta de una mejora estadísticamente significativa en la NAS de los pacientes tratados con silimarina, y al efecto inesperado del placebo sobre la fibrosis, lo que indica la necesidad de ensayos clínicos adicionales.

Cirrosis: Un ensayo grande, aleatorizado y controlado realizado en la era previa al trasplante de hígado y antes del descubrimiento del VHC indicó que el tratamiento a largo plazo con silimarina puede reducir la mortalidad en pacientes con cirrosis, principalmente en aquellos que consumen etanol.

Resumen de la solidez de la evidencia — resultados hepáticos: La evidencia clínica sobre la silibinina/silimarina en la reducción de las enzimas hepáticas (ALT, AST, GGT) es moderada, respaldada por múltiples ECA y metaanálisis. La evidencia sobre efectos antifibróticos clínicamente significativos en la NASH es preliminar y mixta. Todavía se requieren ensayos confirmatorios amplios y bien diseñados. En la mayoría de los ensayos clínicos sobre este tema, se necesita una mejor definición de los criterios de valoración, como la progresión de la fibrosis o la reducción de los niveles de transaminasas. Aún se requieren estudios bien diseñados, doble ciego y controlados con placebo.

6.2 Intoxicación por Amatoxinas (Hongos) — Uso como Antídoto

Más del 90% de todas las intoxicaciones mortales por hongos en el mundo se deben a especies que contienen amatoxinas y que crecen abundantemente en Europa, el sur de Asia y el subcontinente indio. También se han reportado numerosos casos en América del Norte. Los síntomas iniciales de cólicos abdominales, vómitos y una diarrea intensa similar al cólera generalmente no se manifiestan hasta al menos seis a ocho horas después de la ingestión, y pueden ser seguidos de insuficiencia renal y hepática. Los resultados varían desde la recuperación completa hasta el fallo multiorgánico fulminante y la muerte.

Se ha demostrado que la silibinina interactúa con proteínas de transporte hepáticas específicas, bloqueando la reabsorción celular de amatoxinas y, por tanto, interrumpiendo la circulación enterohepática de la toxina. No existen estudios clínicos controlados disponibles por motivos éticos, pero ensayos no controlados e informes de casos describen un tratamiento exitoso con silibinina intravenosa (Legalon® SIL). En casi 1500 casos documentados, la mortalidad global en pacientes tratados con Legalon® SIL es inferior al 10%, en comparación con más del 20% cuando se utiliza penicilina o una combinación de silibinina y penicilina.

La silibinina y sus derivados con mayor biodisponibilidad están aprobados en Europa para tratar la intoxicación hepática, como la causada por la ingestión de hongos tóxicos.

Solidez de la evidencia: Existe una evidencia observacional y de series de casos sustancial que respalda el uso de silibinina intravenosa (Legalon® SIL) para la intoxicación por amatoxinas. No existen ensayos controlados aleatorizados debido a restricciones éticas.

6.3 Hepatitis Viral (Hepatitis C)

Existe una observación llamativa de que Legalon SIL —una formulación intravenosa, hidrosoluble, de silibinina A y silibinina B— reduce la carga viral en pacientes infectados por el VHC. Esto ha dado lugar a otros estudios que muestran que Legalon SIL previene la reinfección del injerto durante el trasplante de hígado gracias a su efecto antiviral pretrasplante.

En el extremo opuesto se encuentra el informe del ensayo SyNCH, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que utilizó las dosis orales más altas de silimarina registradas hasta la fecha (700 mg al día), y que no mostró ningún efecto demostrable de la silimarina administrada por vía oral en la reducción de las cargas virales del VHC ni de la ALT en pacientes infectados.

En un pequeño ensayo clínico con pacientes con VHC, el grupo tratado con un complejo de silibinina-vitamina E-fosfolípidos mostró una tendencia de mejora en los índices hepáticos y en la carga viral, y presentó una reducción significativa y persistente de los niveles séricos de ALT (P = 0,02) y AST (P = 0,01). En este grupo, las citocinas mostraron un aumento estadísticamente significativo de IL-2 (P = 0,03), mientras que la IL-6 se redujo significativamente (P = 0,02).

En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, 32 sujetos con hepatitis C crónica recibieron Interferón-α2b pegilado más Ribavirina y placebo, mientras que otros 32 sujetos recibieron la misma dosis de Interferón-α2b pegilado más Ribavirina más una asociación de Silibinina 47 mg + vitamina E 15 mg + fosfolípidos 97 mg en dos comprimidos durante 12 meses.

Solidez de la evidencia: La silibinina intravenosa muestra actividad antiviral en el VHC con evidencia más sólida. Las formulaciones orales no muestran una reducción significativa de las cargas virales del VHC en las dosis estudiadas, probablemente debido a las limitaciones de biodisponibilidad. La evidencia en esta área es mixta e insuficiente para respaldar el uso clínico rutinario de silibinina oral para la supresión viral del VHC.

6.4 Cáncer — Datos Preclínicos y Clínicos Tempranos

La silibinina ha demostrado una eficacia anticancerígena y quimiopreventiva notable en modelos preclínicos de cultivo celular y animales de varios cánceres epiteliales, incluyendo piel, vejiga, colon, próstata y pulmón. Con base en estos prometedores resultados preclínicos, la silibinina también ha sido probada en pacientes humanos con cáncer en ensayos clínicos piloto de fase I-II, donde se reportó que es bien tolerada y muestra biodisponibilidad plasmática y en el tejido objetivo.

La silibinina no presenta una alta actividad antioxidante per se, pero muchos informes sugieren que posee múltiples efectos inhibitorios contra diversas células cancerosas, incluyendo la inhibición del crecimiento, la antiinflamación, la regulación del ciclo celular, la inducción de apoptosis, y la inhibición de la angiogénesis, la invasión y la metástasis.

Estudios celulares in vitro y estudios animales in vivo han demostrado que la silibinina es un compuesto líder para el diseño de nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer de próstata. La silibinina también se ha probado en pacientes con cáncer de próstata en ensayos clínicos piloto de fase I-II, donde se reportó que es bien tolerada y muestra biodisponibilidad plasmática y en el tejido objetivo.

La potencial actividad anticancerígena del extracto de silimarina y su principal constituyente, la silibinina —en cánceres de mama, piel, colon, cérvix, ovario, próstata, pulmón y hepatocelular, entre otros— ha estimulado el interés de la industria farmacéutica en desarrollar medicamentos con las propiedades terapéuticas de estas sustancias.

Solidez de la evidencia: La evidencia preclínica en múltiples modelos de cáncer es extensa y prometedora. La evidencia clínica en humanos sobre la actividad anticancerígena se limita a ensayos piloto de fase temprana (fase I-II), que establecen principalmente la seguridad y la biodisponibilidad, no la eficacia. No se han realizado ensayos de fase III que establezcan un papel terapéutico en el cáncer. Esta sigue siendo un área de investigación.

6.5 Factores de Riesgo Cardiovascular

Los estudios preclínicos, incluyendo pruebas in vitro o modelos animales, han implicado predominantemente los siguientes efectos de la silimarina y sus constituyentes: (1) antioxidante, (2) hipolipemiante, (3) hipoglucemiante, (4) antihipertensivo, y (5) cardioprotector. Sin embargo, una mejora directa de la aterosclerosis y la disfunción endotelial tras la administración de silimarina parece débil, según los escasos datos disponibles.

En los ensayos clínicos, los hallazgos más importantes son la mejora de los perfiles glucémico y lipídico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y/o hiperlipidemia, mientras que los efectos antihipertensivos de la silibinina/silimarina parecen muy modestos. Los cambios en los criterios de valoración clínicos no son suficientemente sólidos como para llegar a una conclusión firme. Existen limitaciones significativas en el diseño de los ensayos clínicos, incluyendo la gran variedad de dosis y cohortes, las condiciones subyacentes, los tamaños de muestra pequeños, la corta duración y la ausencia de pruebas farmacocinéticas/farmacodinámicas previas al inicio del estudio. Se requieren más datos de estudios preclínicos y clínicos bien diseñados y de alta calidad para establecer firmemente la eficacia clínica de la silibinina/silimarina y su posible aplicación terapéutica en enfermedades cardiovasculares.

Solidez de la evidencia: La evidencia sobre los beneficios cardiovasculares es preliminar. Existen señales clínicas modestas de mejora en los perfiles glucémico y lipídico, pero la calidad de los ensayos y el tamaño de las muestras son insuficientes para respaldar recomendaciones clínicas.

6.6 Diabetes y Síndrome Metabólico

La silimarina/silibinina puede inhibir la gluconeogénesis y la autofagia de las células β pancreáticas, y reparar las células dañadas, mostrando así efectos antidiabéticos. En estudios con silibinina, se ha reportado que aumenta la actividad de las células beta pancreáticas y la sensibilidad a la insulina, y tiene un efecto reductor de la hiperglucemia.

En pacientes con esteatosis hepática tratados con el complejo silibinina-fosfolípidos (Realsil), el grupo tratado mostró una disminución significativa de la ALT (P = 0,02), la AST (P = 0,008), la gamma-GT (P = 0,004), la fosfatasa alcalina (P = 0,05), el colesterol total (P = 0,03), la glucosa en ayunas (P = 0,008), la insulinemia (P = 0,0006), el valor HOMA (P = 0,002) y la proteína C reactiva (PCR; P = 0,04). Se observó una reducción significativa de IFN-γ, TNF-α e IL-6.

Solidez de la evidencia: Los modelos animales y los pequeños ensayos clínicos sugieren beneficios metabólicos, particularmente en el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina. Se necesitan ECA confirmatorios más amplios.

6.7 Neuroprotección y Enfermedad de Alzheimer

La silibinina tiene potenciales efectos terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer (EA) al contrarrestar la toxicidad del péptido Aβ (beta amiloide), el péptido central responsable de la EA. Sin embargo, esta evidencia se basa principalmente en estudios in vitro y en animales. Existen numerosos estudios sobre los efectos antidiabéticos y neuroprotectores de la silibinina, pero en la actualidad, la evidencia clínica en humanos sobre la neuroprotección específicamente atribuida a la silibinina es muy limitada e insuficiente para extraer conclusiones.

6.8 Hepatitis B Crónica y Esteatosis

Las cápsulas de silibinina (CS) son un complejo silibinina-fosfolípidos que contiene silibinina como componente bioactivo, el cual ejerce un notable efecto biológico sobre diversas enfermedades hepáticas, incluida la NAFLD. El propósito de un estudio fue investigar el efecto de las CS combinadas con cambios terapéuticos en el estilo de vida (CTEV), en comparación con los CTEV solos, sobre la esteatosis hepática en pacientes con hepatitis B crónica (HBC). La silibinina reduce la acumulación de grasa intrahepática, la inflamación lobular, la degeneración balonizante y los niveles séricos de grasa en esa población de pacientes.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios Clínicos

Las dosis reportadas varían significativamente entre estudios y formulaciones. A continuación se presentan las dosis según se indican en las fuentes publicadas:

• En los ensayos clínicos sobre enfermedad hepática, se administraron dosis variables a los pacientes —algunas estandarizadas en cantidades de silimarina que oscilaron entre 140 y 600 mg diarios, con una dosis estándar de 420 mg— durante períodos de seguimiento de 4 semanas a 12 meses.
• Las dosis en los estudios clínicos variaron entre 140 mg y 700 mg diarios, dependiendo de la gravedad de la afección.
• Se informó que la silimarina a 700 mg tres veces al día durante 48 semanas es una dosis bien tolerada y segura, asociada con la mejora de la fibrosis en pacientes con NASH.
• En un ECA doble ciego para la hepatitis C crónica, el componente de silibinina se dosificó como Silibinina 47 mg + vitamina E 15 mg + fosfolípidos 97 mg en dos comprimidos durante 12 meses, junto con la terapia antiviral.
• Un complejo de fosfatidilcolina en cápsulas de gelatina blanda con medio oleoso presenta una biodisponibilidad 9,6 veces mayor en comparación con las tabletas convencionales de silibinina. La dosis recomendada del complejo es de solo 80-160 mg (equivalente a 24-48 mg de silibinina), muy inferior a la dosis típica de silibinina de 140 mg.
• Las dosis orales más altas de silimarina utilizadas en cualquier ensayo reportado hasta la fecha fueron de 700 mg al día (ensayo SyNCH para el VHC).
• La silimarina oral también fue bien tolerada por pacientes con hepatitis C crónica incluso a una dosis alta de 700 mg tres veces al día durante 24 semanas.
• Los ensayos clínicos han revelado que la silimarina es segura a dosis altas (superiores a 1500 mg/día) en humanos.

8. Seguridad, Efectos Adversos e Interacciones Farmacológicas

8.1 Tolerabilidad General

Aunque la silimarina sí inhibe ciertas enzimas metabolizadoras de fármacos y transportadores de fármacos, es poco probable que estos efectos se manifiesten en entornos clínicos. En general, la silimarina es una fitomedicina segura y bien tolerada.

Con base en un estimado de 9000 pacientes tratados, la terapia de infusión con extracto de silimarina puede considerarse segura. El extracto de silimarina no presenta eventos adversos graves reportados, lo que indica que es segura para su uso en pacientes cirróticos con VHC crónico, tanto en dosis altas (1050 mg/día) como en dosis regulares (420 mg/día).

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) no ha aprobado la silibinina para ningún uso médico, pero ha registrado la silimarina como suplemento dietético.

8.2 Reacciones Adversas Reportadas

Las reacciones adversas a la silimarina son relativamente poco frecuentes. Los ejemplos incluyen náuseas, vómitos, diarrea, reacciones alérgicas, dolores de cabeza y artralgia.

Formulación intravenosa: A partir de la vigilancia farmacológica y de los informes periódicos de seguridad a lo largo de los años desde la introducción del producto intravenoso en 1984, no se han reportado reacciones adversas graves a los medicamentos. El rubor durante el tratamiento intravenoso se reporta con cierta frecuencia, pero parece ser de grado leve.

La silimarina fue segura, sin ningún efecto secundario importante, en un ensayo clínico realizado en pacientes con tuberculosis.

8.3 Interacciones Farmacológicas

La silibinina presenta pocas interacciones fármaco-fármaco y no tiene efectos importantes sobre el citocromo P-450 en su rango de dosis terapéutica en humanos.

Los estudios in vitro indican que la silimarina puede disminuir las actividades de CYP3A4, CYP2C9 y las uridina difosfoglucuronosiltransferasas (UGT), aunque, como se señaló anteriormente, se considera poco probable que estos efectos sean clínicamente significativos en las dosis habituales.

Los principales transportadores de eflujo de la silibinina son MRP2 y BCRP. Los compuestos que inhiben los transportadores de eflujo MRP2 y BCRP pueden potenciar la absorción y la actividad de la silibinina.

8.4 Insuficiencia Renal

No existe indicación de ajustar la dosis de silimarina o silibinina en pacientes con función renal alterada, según la evidencia disponible.

8.5 Notas Regulatorias

La silibinina y sus derivados con mayor biodisponibilidad están aprobados en Europa para tratar la intoxicación hepática, como la causada por la ingestión de hongos tóxicos. Su forma intravenosa (Legalon® SIL) está disponible en Europa desde 1984 para la intoxicación por amatoxinas. Como suplemento dietético oral, la silibinina/silimarina se comercializa ampliamente en América del Norte, Europa y Asia sin aprobación formal para ninguna indicación médica específica en la mayoría de las jurisdicciones.

9. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

• Sistema hepatobiliar: Normalización de las enzimas hepáticas, hepatoprotección contra toxinas, efectos antifibróticos en la esteatohepatitis y la cirrosis, antídoto para la intoxicación por amatoxinas de hongos (forma intravenosa). Esta es el área con mejor respaldo clínico.
• Sistema metabólico/endocrino: Mejoras en la glucosa en ayunas, la sensibilidad a la insulina (HOMA) y los perfiles lipídicos observadas en estudios clínicos de pacientes con hígado graso y diabetes tipo 2.
• Sistema cardiovascular: Efectos antioxidantes, hipolipemiantes y antihipertensivos modestos en estudios preclínicos y clínicos limitados; la evidencia clínica es preliminar.
• Oncología (quimioprevención): Datos preclínicos extensos en múltiples tipos de cáncer; solo se dispone de datos clínicos de seguridad/biodisponibilidad de fase temprana en humanos.
• Neurología: Potencial neuroprotección mediante la contrarresta de la toxicidad de Aβ; la evidencia actualmente se limita a modelos animales y estudios in vitro.
• Sistema inmunitario: La silimarina/silibinina tiene actividades antioxidantes, antiinflamatorias, potenciadoras de la síntesis de proteínas y antifibróticas, además de un buen perfil de seguridad.
• Reproductivo/galactogogo: El cardo mariano es un galactogogo y tradicionalmente se ha usado, y aún se usa hoy, para promover la producción de leche materna en madres lactantes.

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