Ipriflavona
1. Identidad y naturaleza química
Nombres sistemáticos y comunes: La ipriflavona tiene la estructura química 7-isopropoxiisoflavona y se deriva de la isoflavona de soya daidzeína. También se conoce con el nombre de ipraflavona y se abrevia en la literatura científica como IP. Otros sinónimos incluyen 7-isopropoxi-isoflavona.
Clasificación química: La ipriflavona es un derivado sintético de la daidzeína producido a escala industrial. La genisteína y la daidzeína son compuestos vegetales únicos llamados isoflavonas, que se encuentran principalmente en productos de soya. Las isoflavonas pertenecen a una categoría más amplia conocida como flavonoides, que son componentes vegetales naturales con propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antialérgicas y anticancerígenas.
Propiedades físicas y moleculares: La ipriflavona (número CAS: 35212-22-7, fórmula molecular: C₁₈H₁₆O₃, peso molecular: 280.32 g/mol) suele presentarse como un polvo cristalino blanco a blanquecino con tres grupos isopropilo sustituidos en la estructura básica de isoflavona, producido mediante síntesis química controlada.
Relación con las isoflavonas naturales: La ipriflavona es un compuesto de isoflavona sintético derivado estructuralmente de la daidzeína, que se produce de forma natural. Si bien la daidzeína y las isoflavonas relacionadas se encuentran de forma natural en las leguminosas, la ipriflavona en sí se sintetiza comercialmente. Aunque la mayoría de las isoflavonas de soya se clasifican como estrógenos vegetales (fitoestrógenos), la ipriflavona no tiene actividad estrogénica y no activa ningún receptor de estrógeno en el organismo.
Formas disponibles: La ipriflavona se fabrica en el laboratorio a partir de un compuesto que se encuentra en la planta de soya. En algunos países, la ipriflavona está disponible con receta médica. En Estados Unidos, la ipriflavona se considera un suplemento dietético. Se comercializa bajo nombres comerciales que incluyen Osteochin en Hungría y Osteofix en ciertos otros mercados. Un estudio piloto confirmó un aumento de 8 a 20 veces en la biodisponibilidad de la ipriflavona después de la administración de tabletas en estado alimentado en comparación con el estado en ayunas.
2. Historia y desarrollo
Descubrimiento: La ipriflavona (7-isopropoxiisoflavona) fue descubierta en 1969 por investigadores en Budapest mientras estudiaban factores de crecimiento vegetal. La ipriflavona se aisló por primera vez en una empresa farmacéutica húngara en 1969. Aunque el compuesto fue descrito por primera vez en la década de 1930 en la literatura química anterior, en 1969 se inició un proyecto de investigación para fabricar un tipo de isoflavona que poseyera los efectos estimulantes óseos del estrógeno sin ninguna actividad similar al estrógeno en otras partes del cuerpo. Un producto así ayudaría a prevenir la osteoporosis sin causar otros riesgos para la salud. La ipriflavona fue el resultado.
Desarrollo preclínico y clínico temprano: Tras siete años exitosos de experimentos con animales, la investigación en humanos comenzó en 1981. Se han realizado más de 150 estudios sobre seguridad y eficacia, tanto en animales como en humanos, en Italia, Hungría y Japón. Hasta 1997, se habían tratado 2,769 pacientes durante un total de 3,132 años-paciente.
Aprobación regulatoria y estatus internacional: La ipriflavona ha estado disponible para la prevención de la osteoporosis desde 1989 en más de 22 países. Desde la década de 1980, ha sido un medicamento de venta bajo receta registrado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en Japón, Argentina y Europa. Es un tratamiento aceptado para la osteoporosis en Italia y Japón. Su eficacia en el tratamiento de la osteoporosis fue reconocida por la NMPA de China en 2001. En Hungría, la ipriflavona se ha comercializado bajo el nombre de Osteochin. Los resultados de los experimentos clínicos en Hungría, Japón e Italia son similares.
3. Farmacocinética y destino metabólico
Absorción: La ipriflavona se metaboliza principalmente en el hígado y se excreta en la orina. Los alimentos parecen mejorar su absorción. Los alimentos, en particular los que contienen lípidos, aumentan la absorción de ipriflavona en el intestino delgado.
Metabolismo de primer paso: Aproximadamente el 30% de la ipriflavona absorbida hacia la vena porta fue eliminada por el hígado (efecto de primer paso hepático), según estudios de administración intravenosa e intraportal. La baja biodisponibilidad tras la administración oral en ratas se debió principalmente al efecto de primer paso intestinal. El efecto de primer paso hepático y la absorción incompleta desde el tracto gastrointestinal también contribuyeron a la baja biodisponibilidad.
Metabolitos: En perros y ratas, se identificaron siete metabolitos en el plasma. En humanos, sin embargo, solo MI, MII (daidzeína), MIII y MV parecen predominar. Cabe destacar que uno de los principales metabolitos humanos de la ipriflavona es la daidzeína, la misma isoflavona natural de soya de la cual se deriva estructuralmente la ipriflavona. Los metabolitos, especialmente M2 y M5, también tienen actividad.
Vida media y excreción: La vida media de excreción promedio en voluntarios humanos sanos fue de 9.8 horas para la ipriflavona y osciló entre 2.7 y 16.1 horas para sus metabolitos. La ipriflavona se metaboliza rápidamente y se elimina con rapidez.
4. Constituyentes clave y mecanismos de acción
4.1 Inhibición de la resorción ósea
La inhibición de la resorción ósea se demostró en varios modelos, tanto in vitro como in vivo, para la IP y sus metabolitos. Sus mecanismos de acción sobre el hueso aún no se han dilucidado por completo, pero algunos de ellos son ampliamente aceptados. La IP no posee, per se, ninguna actividad estrogénica. Parece que la inhibición de la resorción ósea relacionada con la IP podría estar mediada por un efecto indirecto sobre los osteoclastos, relacionado con una inhibición del reclutamiento y/o diferenciación de los pre-osteoclastos, posiblemente a través de una modulación de la respuesta de los osteoblastos a la hormona paratiroidea (PTH).
Se cree que el mecanismo implica la inhibición de la resorción ósea. La ipriflavona inhibió la formación de osteoclastos a partir de células del bazo murino cocultivadas con células estromales clonadas de médula ósea murina. En este sistema, la ipriflavona inhibió la generación de osteoclastos de manera dependiente de la dosis (10⁻⁷–10⁻⁵ M). La ipriflavona también inhibió la producción de prostaglandina E2 en células MC3T3-E1 (ampliamente utilizadas como osteoblastos) e inhibió la proliferación de células estromales (10⁻⁶–10⁻⁵ M), pero no de células osteoblásticas. Estos resultados sugieren que uno de los mecanismos de los efectos inhibidores de la ipriflavona sobre la resorción ósea es la inhibición de la formación de osteoclastos mediante la inhibición de la producción de prostaglandina E2 en los osteoblastos, suprimiendo así la proliferación de células estromales.
4.2 Nuevos receptores de ipriflavona en osteoclastos
Estudios de unión con radioligandos indicaron la presencia de sitios de unión específicos de ipriflavona (dos clases) tanto en células precursoras como en osteoclastos maduros. La unión específica de ipriflavona no fue desplazada por varios moduladores de la función osteoclástica aviar, como el estradiol o el ácido retinoico, lo que indica que los receptores de ipriflavona difieren de los receptores de estas hormonas reguladoras del calcio. Se demostraron nuevos receptores específicos de ipriflavona acoplados al influjo de Ca²⁺ en osteoclastos y sus células precursoras. Estos receptores de ipriflavona pueden proporcionar un mecanismo para regular la diferenciación y función de los osteoclastos.
4.3 Estimulación de la formación ósea (efectos osteoblásticos)
La ipriflavona y sus metabolitos estimulan la diferenciación y función de los osteoblastos humanos, mejorando la expresión de proteínas de la matriz y facilitando el proceso de mineralización. El pretratamiento de los osteoblastos con ipriflavona demostró efectos sobre la respuesta a la hormona paratiroidea (PTH), la síntesis de colágeno y la proliferación celular, lo que nuevamente indica una modulación de las propiedades sintéticas y de crecimiento del hueso.
La ipriflavona y uno de sus metabolitos estimularon la proliferación celular de una línea celular similar a los osteoblastos (UMR-106a, utilizada con frecuencia para estudiar los efectos de hormonas y fármacos sobre el metabolismo óseo). La ipriflavona y uno de sus metabolitos aumentaron la actividad de la fosfatasa alcalina, mientras que otro metabolito estimuló la formación de colágeno. Además, la ipriflavona por sí sola es capaz de inhibir la actividad de la hormona paratiroidea.
4.4 Vía relacionada con la calcitonina
Exámenes experimentales preclínicos realizados en Hungría y Japón encontraron que la ipriflavona estimula la secreción de calcitonina al aumentar el efecto del estrógeno. Su efecto de obstaculizar la resorción ósea presumiblemente también funciona a través de esta vía.
4.5 Ausencia de actividad estrogénica directa
Aunque la ipriflavona no es estrogénica, su mecanismo exacto para favorecer el desarrollo óseo no se comprende del todo. La ipriflavona se considera un modulador selectivo del receptor de estrógeno y favorece el crecimiento de los osteoblastos y regula la multiplicación de los osteoclastos. Este compuesto carece de actividad estrogénica en humanos. Una de las ventajas de la ipriflavona en el tratamiento de la osteoporosis es la ausencia de un efecto estrogénico directo. En un estudio, se administró ipriflavona o placebo a 15 mujeres posmenopáusicas. Se midieron LH, FSH, prolactina y estradiol tras una dosis oral única de 600 mg o 1000 mg y después de 7, 14 y 21 días de tratamiento. No hubo diferencias en los parámetros endocrinos entre los grupos de ipriflavona y placebo.
5. Sistemas corporales y áreas de salud
La base de investigación de la ipriflavona se centra casi por completo en el sistema esquelético, en particular en el metabolismo óseo. La ipriflavona se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget e hiperparatiroidismo, afecciones de alto recambio óseo. Estudios preliminares también han encontrado que la ipriflavona es eficaz para prevenir la pérdida ósea asociada con el uso crónico de esteroides, la inmovilidad, la ovariectomía, la osteodistrofia renal y los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina. Además, es prometedora para el tratamiento de otras enfermedades metabólicas que afectan a los huesos, incluida la enfermedad ósea de Paget, el hiperparatiroidismo y el tinnitus causado por la otosclerosis.
6. Evidencia científica por área de uso
6.1 Osteoporosis y osteopenia posmenopáusicas — Base de evidencia principal
Ensayos clínicos tempranos y de menor tamaño (mayormente positivos): La investigación sugiere que la ipriflavona, combinada con calcio, puede retardar la progresión de la osteoporosis e incluso generar aumentos modestos en la densidad ósea con el tiempo. La ipriflavona es un derivado flavonoide que ha demostrado tener efectos tanto directos como indirectos sobre el esqueleto. Este fármaco no solo inhibe la diferenciación de los precursores en osteoblastos e inhibe la resorción ósea, sino que también parece estimular la producción y actividad de los osteoblastos. Un ensayo clínico controlado en 70 mujeres posmenopáusicas tempranas demostró que la ipriflavona a 200 mg tres veces al día por vía oral aumentó la DMO en el radio distal en un promedio de 5% por año durante 2 años de tratamiento.
Un estudio doble ciego (n = 48) encontró que la DMO aumentó un 5.6% en la columna lumbar y un 3.6% en el cuello femoral en el grupo de ipriflavona.
Pérdida ósea inducida por agonistas de la GnRH: En un estudio doble ciego, controlado con placebo, se administró ipriflavona (600 mg/día) o tabletas de placebo idénticas junto con 500 mg/día de calcio a pacientes tratadas con el agonista de la GnRH acetato de leuprorelina (3.75 mg cada 30 días durante 6 meses). En los sujetos tratados con placebo (n = 39), la excreción urinaria de hidroxiprolina y los niveles plasmáticos de osteocalcina mostraron un aumento significativo, mientras que la densidad ósea de la columna y la densidad ósea corporal total disminuyeron significativamente después de 3 y 6 meses. En el grupo tratado con ipriflavona (n = 39), no se observaron diferencias significativas en los marcadores óseos ni en la densidad ósea. Estos datos indican que la ipriflavona puede frenar los procesos de remodelación ósea y prevenir la pérdida ósea rápida que sigue al hipogonadismo inducido médicamente.
El Estudio Multicéntrico Europeo de Fracturas por Ipriflavona (IMEFS, por sus siglas en inglés) — el ensayo más grande y más citado: El ensayo con ipriflavona más grande hasta la fecha es el Ipriflavone Multicenter European Fracture Study, un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 4 centros en Bélgica, Dinamarca e Italia entre agosto de 1994 y julio de 1998. Cuatrocientas setenta y cuatro mujeres posmenopáusicas caucásicas, de entre 45 y 75 años, con baja DMO, fueron asignadas aleatoriamente a recibir ipriflavona 200 mg (n = 234) o placebo equivalente (n = 240) tres veces al día; todas recibieron 500 mg/día de calcio. La medida de resultado primaria fue la reducción en la incidencia de fracturas. Durante el período del estudio, no se observó ninguna diferencia en la ocurrencia de fracturas vertebrales entre las mujeres que tomaban ipriflavona en comparación con las que tomaban placebo.
Con base en el análisis por intención de tratar, después de 36 meses de tratamiento, el cambio porcentual anual respecto al valor basal en la DMO de la columna lumbar para ipriflavona vs. placebo (0.1% vs. 0.8%; P = 0.14), o en cualquiera de los otros sitios medidos, no difirió significativamente entre los grupos. La respuesta en los marcadores bioquímicos también fue similar entre los grupos. El número de mujeres con nuevas fracturas vertebrales fue idéntico o casi idéntico entre los dos grupos en todos los puntos temporales.
Revisión sistemática y metaanálisis de 2020: La revisión sistemática y el metaanálisis (PubMed, CENTRAL, CNKI; artículos de 1990 hasta enero de 2015) concluyeron que la IP aumenta significativamente la DMO y tiene un efecto inhibidor sobre los marcadores de resorción ósea en mujeres posmenopáusicas con osteopenia u osteoporosis. Pueden presentarse síntomas gastrointestinales, pero los eventos de suspensión del fármaco por reacciones adversas no aumentaron de forma estadísticamente significativa en comparación con el grupo placebo.
Evaluación general de la evidencia: Sigue existiendo controversia respecto a la eficacia y seguridad debido a algunos informes contradictorios. Según todos los estudios excepto uno, la ipriflavona combinada con calcio puede retardar y quizás revertir levemente la pérdida ósea. El IMEFS, el ensayo más grande y con el diseño más riguroso, no confirmó un beneficio en la reducción de fracturas ni un efecto estadísticamente significativo sobre la DMO a las dosis estándar durante 3 años, lo que representa una importante salvedad a los estudios positivos anteriores, de menor tamaño.
6.2 Enfermedad ósea de Paget
La ipriflavona, un derivado de isoflavona, parece prevenir la pérdida de masa ósea mediante la inhibición de la resorción ósea, principalmente al inhibir el reclutamiento de osteoclastos. Una investigación examinó si un ciclo breve de tratamiento con IP podía reducir los parámetros bioquímicos del recambio óseo acelerado y el dolor óseo en pacientes con enfermedad de Paget activa. Dieciséis pacientes (9 hombres y 7 mujeres) con enfermedad de Paget activa fueron asignados aleatoriamente a dos regímenes de dosis cruzados diferentes de tratamiento con IP (600 mg/día vs. 1200 mg/día), cada uno con una duración de 30 días y un período de lavado de 15 días. La fosfatasa alcalina sérica y la excreción de hidroxiprolina/creatinina urinaria se redujeron después de cada secuencia. Al final de la secuencia de tratamiento de 600/1200 mg/día, la fosfatasa alcalina sérica y la hidroxiprolina/creatinina disminuyeron un 32% y un 25.6%, respectivamente.
Los estudios clínicos en la enfermedad ósea de Paget o en el hiperparatiroidismo primario confirmaron una inhibición preferencial de la resorción ósea. La evidencia aquí proviene de estudios pequeños y de corta duración, y se considera preliminar.
6.3 Osteodistrofia renal
La ipriflavona también se utiliza para reducir la pérdida ósea causada por la enfermedad renal crónica (osteodistrofia renal). Un informe clínico preliminar (Hyodo et al., Nephron 1991) examinó los efectos de la administración de ipriflavona en pacientes en hemodiálisis con osteodistrofia renal. Esta evidencia sigue siendo preliminar y se limita a estudios pequeños en fases iniciales.
6.4 Pérdida ósea inducida por fármacos (esteroides, agonistas de GnRH)
Estudios preliminares han encontrado que la ipriflavona es eficaz para prevenir la pérdida ósea asociada con el uso crónico de esteroides, la inmovilidad, la ovariectomía, la osteodistrofia renal y los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina. La evidencia en estas poblaciones específicas se basa en ensayos pequeños, frecuentemente unicéntricos, y debe caracterizarse como preliminar.
6.5 Dolor óseo relacionado con la osteoporosis
La ipriflavona parece aliviar el dolor asociado con las fracturas causadas por la osteoporosis. Entre las ventajas de la ipriflavona se incluye la disminución del dolor de espalda agudo y crónico debido a la osteoporosis. Un estudio de Scali et al. (Curr Ther Res 1991) examinó el efecto analgésico de la ipriflavona frente a la calcitonina en el tratamiento del dolor vertebral osteoporótico. La evidencia sobre el alivio del dolor sigue limitada a ensayos pequeños y tempranos.
6.6 Pérdida ósea relacionada con la inmovilización
La ipriflavona se utiliza para prevenir y tratar la debilidad ósea (osteoporosis) en mujeres mayores y para reducir la pérdida ósea causada por la parálisis asociada con el accidente cerebrovascular. Los investigadores han descubierto que los pacientes con accidente cerebrovascular y parálisis tienen huesos más débiles en el lado afectado, posiblemente debido a la inmovilidad, así como a la deficiencia de vitamina D. Esta evidencia, nuevamente, se limita a estudios pequeños y tempranos.
6.7 Combinación con terapia de estrógenos
La ipriflavona a veces se combina con preparaciones de estrógeno en dosis bajas. Si bien la ipriflavona parece potenciar el efecto del estrógeno, no posee actividad estrogénica intrínseca, lo que la convierte en un complemento o alternativa atractiva a la terapia de reemplazo hormonal convencional. Varios ensayos clínicos italianos de la década de 1990 examinaron la ipriflavona en combinación con estrógenos equinos conjugados en dosis bajas en mujeres ooforectomizadas y posmenopáusicas, reportando efectos aditivos en la preservación de la densidad ósea, aunque estos ensayos son pequeños y principalmente exploratorios.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
La ipriflavona está disponible comercialmente principalmente en forma oral, como tabletas o cápsulas. Para la osteoporosis, se ha estudiado en investigaciones científicas una dosis de 200 mg de ipriflavona tres veces al día. Esto da como resultado una dosis diaria total de 600 mg, que es el régimen más ampliamente estudiado. Para la enfermedad de Paget, se han estudiado dosis de 600–1200 mg de ipriflavona al día. Para tratar la debilidad ósea debida a enfermedad renal (osteodistrofia renal), se han reportado en estudios dosis de 400–600 mg de ipriflavona al día.
En el IMEFS, las participantes recibieron ipriflavona 200 mg tres veces al día (total de 600 mg/día), y todas recibieron adicionalmente un suplemento de 500 mg/día de calcio. En el estudio de pérdida ósea por agonistas de GnRH, se coadministró una dosis diaria total de 600 mg/día junto con 500 mg/día de calcio.
Un estudio piloto farmacocinético mostró un aumento de 8 a 20 veces en la biodisponibilidad de la ipriflavona tras la administración de tabletas en estado alimentado en comparación con el estado en ayunas, lo que confirma la importancia clínica de administrar la ipriflavona con alimentos.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
8.1 Linfocitopenia
La señal de seguridad clínicamente más significativa identificada en la investigación sobre la ipriflavona es una reducción de los linfocitos circulantes. Un estudio multicéntrico mostró que alrededor del 13% de las mujeres posmenopáusicas que recibieron diariamente 600 mg de ipriflavona durante 3 años desarrollaron linfocitopenia (recuentos de linfocitos <500 × 10⁶/L). Un efecto adverso preocupante observado en este estudio fue la linfopenia significativa, que se desarrolló en 29 de las 237 mujeres que recibían ipriflavona. El estudio más grande, el Ipriflavone Multicenter European Fracture Study, reveló una incidencia significativa de linfopenia en el grupo que recibía ipriflavona, en comparación con el placebo. En la mayoría de los casos, la linfopenia se resolvió dentro de los 12 a 24 meses posteriores a la suspensión del suplemento.
De los 29 casos de linfocitopenia que se desarrollaron durante el tratamiento con ipriflavona, 15 (52%) se habían recuperado espontáneamente al cabo de 1 año y 22 (81%) al cabo de 2 años tras la suspensión.
8.2 Efectos gastrointestinales
Excluyendo el Ipriflavone Multicenter European Fracture Study, los resultados combinados de 2,769 pacientes que participaron en ensayos clínicos pequeños revelaron efectos adversos en el 14.5% de los pacientes que recibieron ipriflavona y en el 16.1% de las mujeres que tomaron placebo. Las molestias en ambos grupos fueron principalmente gastrointestinales: acidez estomacal, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea.
8.3 Inhibición de enzimas CYP450 e interacciones farmacológicas
Los efectos de la ipriflavona y sus principales metabolitos, 7-hidroxi-isoflavona y 7-(1-carboxi-etoxi)-isoflavona, sobre las actividades del citocromo P450 se estudiaron in vitro en microsomas hepáticos humanos. La ipriflavona y la 7-hidroxi-isoflavona inhibieron competitivamente la actividad de la fenacetina O-deetilasa y la tolbutamida hidroxilasa. El compuesto original y su metabolito dealquilado fueron inhibidores potentes con valores de Ki alrededor de 10–20 μM, mientras que la 7-(1-carboxi-etoxi)-isoflavona no tuvo efecto sobre las actividades del citocromo P450 investigadas.
Interacción con teofilina: La ipriflavona podría disminuir la rapidez con la que el organismo elimina la teofilina. Tomar ipriflavona junto con teofilina podría aumentar los efectos y efectos secundarios de la teofilina. La investigación sugiere que la disminución del metabolismo de la teofilina y el aumento de los niveles séricos de teofilina observados durante la administración de ipriflavona pueden estar relacionados con la inhibición del CYP3A por parte de la ipriflavona. Un caso clínico (Takahashi et al., Eur J Clin Pharmacol 1992) describió la elevación de los niveles séricos de teofilina en un paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica al que se le coadministró ipriflavona.
Warfarina y anticoagulantes: La ipriflavona debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática o renal y en aquellos que toman teofilina. Se observó un aumento de la actividad anticoagulante cuando se administró acenocumarol junto con ipriflavona; por lo tanto, también se indica precaución con el uso de este agente.
8.4 Insuficiencia renal
Se recomienda la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
8.5 Enfermedad hepática
Dado que la ipriflavona es metabolizada por el hígado, se recomienda a las personas con enfermedad hepática evitarla a menos que un profesional de la salud indique lo contrario.
8.6 Perfil de seguridad general
La revisión sistemática y el metaanálisis de 2020 concluyeron que pueden presentarse síntomas gastrointestinales con la ipriflavona, pero los eventos de suspensión del fármaco por reacciones adversas no aumentaron de forma estadísticamente significativa en comparación con el grupo placebo. La ipriflavona se metaboliza rápidamente y se elimina con rapidez, por lo que no puede causar efectos secundarios de acción prolongada, y el cumplimiento por parte de los pacientes es generalmente bueno. Sin embargo, la linfocitopenia observada en el IMEFS representa una preocupación de seguridad significativa y documentada que requiere monitoreo durante el uso prolongado.
9. Resumen general de la evidencia
La ipriflavona ha sido investigada en más de 150 estudios en humanos y animales desde la década de 1980, principalmente en Italia, Japón y Hungría. La preponderancia de ensayos controlados aleatorizados de menor tamaño realizados a lo largo de la década de 1990, mayormente positivos en cuanto a la preservación de la DMO, debe equilibrarse con el IMEFS, el ensayo multicéntrico más grande y más rigurosamente realizado, que no encontró un efecto estadísticamente significativo de la ipriflavona sobre la DMO, los marcadores bioquímicos del recambio óseo, ni la incidencia de fracturas vertebrales durante 3 años. La revisión sistemática y el metaanálisis de 2020 concluyeron que la IP aumenta significativamente la DMO y tiene un efecto inhibidor sobre los marcadores de resorción ósea en mujeres posmenopáusicas con osteopenia u osteoporosis; sin embargo, esta conclusión se basa en poblaciones de ensayos heterogéneas, y la controversia generada por el resultado nulo del IMEFS no se ha resuelto por completo. En cuanto a la enfermedad de Paget, la osteodistrofia renal y la pérdida ósea inducida por fármacos, la evidencia es preliminar y se basa únicamente en estudios pequeños de fases iniciales. La señal de linfocitopenia identificada en el IMEFS constituye una preocupación documentada y clínicamente relevante para el uso prolongado a dosis terapéuticas.
Referencias
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