Glucósidos de esteviol

Glucósidos de esteviol

1. Identidad: origen botánico, clasificación química y formas comunes

Los glucósidos de esteviol son los compuestos químicos responsables del sabor dulce de las hojas de la planta sudamericana Stevia rebaudiana (Asteraceae), y los ingredientes principales (o precursores) de muchos edulcorantes comercializados bajo el nombre genérico de estevia y varios nombres comerciales. Stevia rebaudiana (Bertoni) Hemsl., también conocida como crisantemo de miel y hierba dulce, es una hierba perenne dicotiledónea de la familia Asteraceae, nativa de Paraguay y Brasil en Sudamérica. Los glucósidos de esteviol también se presentan en la especie emparentada S. phlebophylla (pero en ninguna otra especie de Stevia) y en la planta Rubus chingii (Rosaceae).

Solo 18 de las 150 a 300 especies del género Stevia presentan propiedades edulcorantes, y entre ellas Stevia rebaudiana es la variedad más dulce. Los ocho glucósidos de esteviol (glucósidos de ent-caureno), incluidos dulcósido A, rebaudiósidos A–E, esteviolbiósido y esteviósido, se encuentran naturalmente en sus hojas. Su contenido total oscila entre el 4 % y el 20 % según el genotipo y las condiciones de cultivo.

Hasta la fecha, se han aislado sesenta y cuatro glucósidos de esteviol y más de treinta componentes de sabor dulce de las hojas de estevia. Los contenidos de los componentes principales son los siguientes: esteviósido (5 %–10 %), rebaudiósido A (2 %–5 %), rebaudiósido C (~1 %), glucósido A (~0,5 %), rebaudiósidos D, E y F (~0,2 %), y glucósidos disacáridos de estevia (~0,1 %).

Estructura química

Los glucósidos de esteviol son productos naturales del tipo glucósidos terpénicos, una clase de compuestos glucósidos diterpénicos tetracíclicos formados por la estevia (esteviol) en la estructura en la posición C-13 o C-19 mediante enlace β. El principal glucósido de esteviol de las hojas de estevia utilizado en la industria alimentaria es el rebaudiósido A, que contiene cuatro residuos de glucosa. El esteviósido, un esteviol tri-glucosilado, es un precursor del rebaudiósido A. Las hojas contienen un perfil complejo de glucósidos diterpénicos, principalmente esteviósido (STE) y varios rebaudiósidos (por ejemplo, Reb A, Reb D, Reb M), que son derivados de una estructura común de aglicona de esteviol.

Propiedades físicas y químicas

Se ha reportado que los glucósidos de esteviol de Stevia rebaudiana son entre 30 y 320 veces más dulces que la sacarosa, aunque existe cierto desacuerdo en la literatura técnica sobre estas cifras. Son estables al calor, estables al pH y no fermentan. Su sabor tiene un inicio más lento y una duración más prolongada que el del azúcar, y en concentraciones altas algunos extractos pueden tener un regusto descrito como parecido al regaliz o amargo. Uno de los principales obstáculos para la comercialización exitosa de los edulcorantes de estevia, especialmente en alimentos, es su ligero regusto amargo y astringencia.

Preparaciones y formas comunes

Los glucósidos de esteviol están disponibles comercialmente en varias formas:

• Polvo de hoja seca: las hojas secas de estevia se han utilizado para endulzar bebidas tradicionalmente amargas como el mate.
• Extractos purificados: en Estados Unidos, los extractos de ciertos glucósidos de esteviol de alta pureza se han considerado generalmente reconocidos como seguros (GRAS, por sus siglas en inglés) y pueden comercializarse y añadirse lícitamente a los productos alimentarios, pero la hoja de estevia y los extractos crudos no cuentan con la aprobación GRAS ni de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en alimentos.
• Formas derivadas de fermentación: los procesos de producción más recientes obtienen glucósidos de esteviol mediante la fermentación de azúcares simples utilizando microorganismos modificados genéticamente.
• Preparaciones glucosiladas: las preparaciones de glucósidos de esteviol glucosilados se describen como una mezcla de glucósidos de esteviol glucosilados, que contienen entre 1 y 20 unidades adicionales de glucosa unidas al glucósido de esteviol original mediante enlaces α-(1–4).

Más allá de los glucósidos de esteviol, las hojas de estevia son una rica fuente de metabolitos secundarios bioactivos, incluidos flavonoides, ácidos fenólicos como el ácido clorogénico, y aceites esenciales, que contribuyen a su potente capacidad antioxidante.

2. Uso tradicional e histórico

La planta Stevia rebaudiana ha sido utilizada durante siglos por los pueblos guaraníes de Sudamérica, quienes la llamaban ka'a he'ê ("hierba dulce"). Las hojas se han usado tradicionalmente durante cientos de años tanto en Paraguay como en Brasil para endulzar tés locales, y como "golosina dulce".

Los guaraníes solían usar las hojas del arbusto silvestre de estevia — una planta perenne autóctona de la región de la sierra de Amambay — para realzar el sabor del mate amargo (una bebida similar al té) y de las pociones medicinales, o simplemente las masticaban por su sabor dulce. Estas prácticas fueron registradas por los colonizadores españoles ya en el siglo XVI, lo que sugiere una dependencia cultural profundamente arraigada respecto a la planta.

El pueblo guaraní ha utilizado durante mucho tiempo sus hojas de sabor a regaliz como hierba medicinal para regular el azúcar en sangre. Como han escrito los historiadores Bridget Maria Chesterton y Timothy Yang, "Era, en otras palabras, un medicamento contra la diabetes antes de que la diabetes se convirtiera en una enfermedad moderna".

En 1887, el botánico ítalo-suizo Moisés Santiago Bertoni comenzó a explorar los bosques del este de Paraguay, donde guías locales lo introdujeron a Stevia rebaudiana y sus notables propiedades. Bertoni realizó estudios sistemáticos sobre la planta, describiéndola formalmente y anotando en detalle su excepcional dulzura hacia 1901, lo que marcó el reconocimiento científico moderno de su potencial como agente edulcorante. Nombró la especie Stevia rebaudiana en 1905, en honor al químico Ovidio Rebaudi.

Japón fue la primera nación fuera de América Latina en cultivar y comercializar la estevia como alternativa a la sacarosa. China, Malasia, Singapur, Corea del Sur, Taiwán y Tailandia también comenzaron a comercializarla. Actualmente pueden encontrarse plantaciones de estevia en el sudeste asiático, Estados Unidos, Canadá y Europa.

3. Constituyentes clave y compuestos activos

Glucósidos principales

Los principales componentes dulces de los glucósidos de esteviol son el esteviósido (Stv) y el rebaudiósido A (Reb A). El esteviósido y el rebaudiósido A son los más abundantes y tienen los perfiles de dulzor mejor caracterizados. Más allá de estos glucósidos dominantes, se han identificado numerosos rebaudiósidos minoritarios — incluidos Reb B, C, D, E, F y M — que son de creciente interés comercial.

Recientemente se ha identificado un nuevo glucósido de esteviol, el rebaudiósido D17, a partir del extracto de hoja de Stevia rebaudiana Bertoni. Este compuesto presenta un raro enlace glucosídico β-1→4 entre dos unidades de glucosa en la posición C-19, lo que lo distingue de su isómero estructural, el rebaudiósido D. El descubrimiento del rebaudiósido D17 amplía la diversidad conocida de los glucósidos de esteviol y aporta nuevos conocimientos sobre los patrones de glucosilación en Stevia rebaudiana, lo que podría respaldar el desarrollo y la producción de nuevos edulcorantes con propiedades sensoriales y fisicoquímicas mejoradas.

Otros constituyentes bioactivos

Las hojas de Stevia rebaudiana son ricas en glucósidos de esteviol, proteínas, fibra, aminoácidos, lípidos, carotenoides, ácido ascórbico y compuestos bioactivos. Las hojas de estevia son una rica fuente de metabolitos secundarios bioactivos, incluidos flavonoides, ácidos fenólicos como el ácido clorogénico, y aceites esenciales, que contribuyen a su potente capacidad antioxidante.

4. Farmacocinética: absorción, metabolismo y excreción

Los glucósidos de esteviol no son hidrolizados por las enzimas digestivas humanas y pasan intactos a través del tracto gastrointestinal superior. Al llegar al colon, son extensamente metabolizados por la microbiota intestinal a esteviol, el cual se absorbe posteriormente, se conjuga en el hígado para formar glucurónido de esteviol y se excreta principalmente por la orina.

Los glucósidos de esteviol entran intactos en el colon, donde sufren degradación microbiana por miembros de la familia Bacteroidaceae, lo que da lugar a la liberación de esteviol, que se absorbe y metaboliza a glucurónido de esteviol, y se excreta principalmente por la orina en humanos. Los experimentos han confirmado que una gama de glucósidos de esteviol, incluidos esteviósido, Reb A, Reb B, Reb C, Reb D, Reb E, Reb F, Reb M, dulcósido A, y el dímero del esteviósido, se hidrolizan completamente hasta el producto final, esteviol, por acción de la microbiota intestinal en un plazo de 24 a 48 horas. Este proceso metabólico no muestra diferencias significativas según el sexo o el grupo étnico.

Los seres humanos no pueden metabolizar los glucósidos de la estevia, por lo que esta tiene cero calorías.

5. Mecanismos de acción establecidos

Mecanismo insulinotrópico

Los efectos insulinotrópicos del esteviósido y del esteviol dependían de manera crítica de la concentración de glucosa predominante; el esteviósido (1 mmol/L) y el esteviol (1 μmol/L) solo potenciaron la secreción de insulina en concentraciones de glucosa iguales o superiores a 8,3 mmol/L. Curiosamente, los efectos insulinotrópicos tanto del esteviósido como del esteviol se conservaron en ausencia de Ca²⁺ extracelular. Durante la perifusión de islotes, el esteviósido (1 mmol/L) y el esteviol (1 μmol/L) tuvieron un efecto insulinotrópico duradero y aparentemente reversible en presencia de 16,7 mmol/L de glucosa.

Ni el esteviósido (de 1 a 100 μmol/L) ni el esteviol (de 10 nmol/L a 10 μmol/L) influyeron en la actividad del canal de membrana plasmática sensible al K⁺ adenosín trifosfato (KATP⁺), ni alteraron los niveles de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) en islotes aislados. Esto distingue su mecanismo del de los fármacos sulfonilureas clásicos.

TRPM5 es un canal catiónico activado por Ca²⁺ expresado en las células receptoras de sabor de tipo II y en las células beta pancreáticas. El esteviósido, el rebaudiósido A y su aglicona, el esteviol, potencian la actividad de TRPM5. Los glucósidos de esteviol potencian la percepción de los sabores amargo, dulce y umami, y mejoran la secreción de insulina inducida por glucosa de manera dependiente de TRPM5. El consumo diario de esteviósido previene el desarrollo de hiperglucemia diabética inducida por dieta rica en grasas en ratones de tipo silvestre, pero no en ratones Trpm5⁻/⁻. Estos resultados dilucidan un mecanismo de acción molecular de los glucósidos de esteviol e identifican a TRPM5 como un objetivo potencial para prevenir y tratar la diabetes tipo 2.

Los hallazgos de la investigación farmacológica sugieren que los glucósidos de esteviol tienen una potente actividad antidiabética al imitar las acciones de la insulina mediante la regulación de la vía PI3K/AKT.

Mecanismo antihipertensivo

En contraste con el grado relativamente alto de evidencia que respalda los efectos hipoglucemiantes e insulinotrópicos de los glucósidos de esteviol y su mecanismo, falta evidencia sobre el mecanismo exacto que subyace al efecto hipotensor. Sin embargo, se ha reportado que el mecanismo antihipertensivo del esteviósido depende de la inhibición del influjo de Ca²⁺ desde el líquido extracelular. Otros estudios in vitro concluyeron que el isosteviol, derivado del esteviósido, inhibió la angiotensina II y la proliferación celular en el músculo liso de ratas. El isosteviol también redujo la contracción inducida por vasopresina en anillos aórticos aislados mediante la apertura de los canales KATP y SKCa.

6. Evidencia científica por área de uso

6.1 Regulación de la glucosa en sangre y diabetes tipo 2

El área clínicamente más estudiada para los glucósidos de esteviol es su efecto sobre el control glucémico. La evidencia proviene de múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA) y revisiones sistemáticas, aunque los resultados son mixtos.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2019 (Anker et al., Universidad de Aarhus) evaluó críticamente la evidencia sobre la eficacia de los glucósidos de esteviol en la salud humana, particularmente en biomarcadores de diabetes tipo 2, recopilando datos de ECA. Se incluyeron siete estudios que comprendían nueve ECA y un total de 462 participantes. Un metaanálisis evaluó el efecto de los glucósidos de esteviol sobre el IMC, la presión arterial (PA), la glucosa en ayunas (GA), los lípidos y la HbA1c. El metaanálisis reveló una reducción global significativa de la PA sistólica a favor de los glucósidos de esteviol (diferencia media: −6,32 mm Hg). El efecto global sobre el IMC, la PA diastólica, la GA, el colesterol total y el HDL-C fue una reducción no significativa a favor de los glucósidos de esteviol, mientras que no se encontró ningún efecto significativo sobre la HbA1c.

Un metaanálisis distinto, más reciente, encontró un efecto pequeño pero estadísticamente significativo sobre la glucosa en ayunas: se halló un efecto significativo de los glucósidos de esteviol sobre la glucosa en ayunas (DM = −4,10 mg/dL, IC del 95 % de −6,55 a −1,65), mientras que no se observó una diferencia significativa en la HbA1c (DM = 0,01 %, IC del 95 % de −0,12 % a 0,13 %) entre los glucósidos de esteviol y los controles. La calidad general de la evidencia se calificó como baja. Los análisis de subgrupos demostraron efectos favorables de los glucósidos de esteviol sobre la glucosa en ayunas en participantes de ≤50 años, en aquellos sin diabetes mellitus ni hipertensión al inicio, y en adultos con sobrepeso y obesidad. La evidencia de los ECA mostró un efecto no concluyente de los glucósidos de esteviol sobre el metabolismo de la glucosa en participantes adultos; se incluyeron doce ECA con un total de 871 participantes (48 % mujeres) para los análisis.

Un ensayo clínico fundamental que examinó directamente el rebaudiósido A no encontró efecto farmacológico alguno: este ensayo evaluó los efectos de 16 semanas de consumo de 1000 mg de rebaudiósido A (n=60) en comparación con placebo (n=62) en hombres y mujeres (de 33 a 75 años) con diabetes mellitus tipo 2. Los cambios promedio en los niveles de hemoglobina glucosilada no difirieron significativamente entre los grupos de rebaudiósido A (0,11 ± 0,06 %) y placebo (0,09 ± 0,05 %; p=0,355). Los cambios en la glucosa en ayunas, la insulina y el péptido C no difirieron significativamente. Las evaluaciones de los cambios en la presión arterial, el peso corporal y los lípidos en ayunas no indicaron diferencias según el tratamiento.

Un ECA piloto independiente, realizado con dosis de nivel de edulcorante, tampoco encontró efecto farmacológico alguno: los sujetos fueron asignados aleatoriamente a tratamiento activo (el glucósido de esteviol esteviósido: 250 mg tres veces al día) o a placebo, y se les hizo seguimiento durante 3 meses. La PA sistólica, la PA diastólica, la glucosa y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) posteriores al tratamiento no fueron significativamente diferentes de las mediciones basales. No se observaron efectos secundarios en ninguno de los dos grupos de tratamiento. Este estudio demostró que los glucósidos de esteviol orales consumidos como edulcorante son bien tolerados y no tienen efecto farmacológico.

Resumen de la solidez de la evidencia: la evidencia de los ECA publicados sugiere que el esteviósido puede generar reducciones en la presión arterial y la glucosa en ayunas. El tamaño de los efectos es pequeño, y la heterogeneidad sustancial limita la solidez de cualquier conclusión. En general, la evidencia clínica sobre los efectos hipoglucemiantes en humanos es preliminar e inconsistente, con calificaciones de calidad de evidencia baja.

6.2 Presión arterial y efectos cardiovasculares

Varios ensayos de mayor duración, realizados principalmente con dosis terapéuticas más altas de esteviósido (no dosis de edulcorante), han reportado efectos antihipertensivos. Se han descrito previamente efectos beneficiosos de dosis altas de glucósidos de esteviol sobre la hiperglucemia y la hipertensión cuando estas anomalías están presentes.

Estudios in vitro e in vivo mostraron que la estevia tiene acción antiglucémica y efectos antioxidantes en el tejido adiposo y la pared vascular, reduce los niveles de presión arterial y la esteatosis hepática, estabiliza la placa aterosclerótica y mejora el daño hepático y renal.

El efecto antioxidante de la estevia tanto en el tejido adiposo como en la pared vascular induce la estabilización de la placa mientras inhibe el desarrollo de la placa aterosclerótica. La planta de estevia y sus glucósidos de esteviol parecen ser una fuente atractiva de agentes antiinflamatorios, ampliando las aplicaciones más allá de trastornos metabólicos como la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.

Resumen de la solidez de la evidencia: los efectos sobre la presión arterial observados en los ECA se han dado principalmente con dosis superiores al uso típico como edulcorante dietético. El metaanálisis de 2019 encontró una reducción significativa de la PA sistólica, pero la heterogeneidad entre los estudios fue marcada. A dosis de nivel de edulcorante, no se confirmaron efectos farmacológicos sobre la PA.

6.3 Modulación de la microbiota intestinal

Debido a la falta de ensayos clínicos aleatorizados en humanos, esta área de investigación se ha basado en estudios in vitro con determinadas cepas microbianas y en estudios en animales in vivo. Los resultados indicaron que el consumo de estevia tiene un beneficio potencial sobre la diversidad alfa del microbioma. Las alteraciones en el microentorno colónico pueden depender de la cantidad y frecuencia del consumo de estevia, así como del consumo simultáneo de otros componentes dietéticos.

En pruebas in vitro, los glucósidos de esteviol no mostraron ningún impacto sobre el crecimiento bacteriano. Los datos indican que la exposición crónica a los glucósidos de esteviol no tiene un impacto relevante sobre el microbioma intestinal, un hecho pertinente no solo desde el punto de vista de la seguridad, sino también desde una perspectiva farmacocinética, ya que la microbiota intestinal es fundamental para la absorción del esteviol.

Resumen de la solidez de la evidencia: la evidencia de una modulación significativa de la microbiota intestinal humana por los glucósidos de esteviol sigue siendo preliminar. La mayor parte de la evidencia es in vitro o basada en animales, y los resultados son inconsistentes. Faltan ECA humanos bien diseñados en esta área.

6.4 Efectos antiinflamatorios y antioxidantes

Las revisiones farmacológicas indican que los glucósidos de esteviol tienen una amplia gama de actividades, incluidas propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antiobesidad, antihipertensivas, antimicrobianas, antidiarreicas, gastroprotectoras, hepatoprotectoras, pulmoprotectoras y renoprotectoras. Sin embargo, muchos de estos hallazgos provienen de investigación preclínica (in vitro o animal). Los informes científicos sobre la actividad antidiabética de la estevia y sus derivados han mostrado resultados inconsistentes, debido al uso de diferentes fracciones de estevia o sus extractos o compuestos, dosis, duración del tratamiento, así como los modelos experimentales (in vitro, in vivo, estudio animal, ensayos en humanos).

Resumen de la solidez de la evidencia: las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes se han demostrado predominantemente en entornos preclínicos. Trasladar estos hallazgos a resultados clínicos en humanos requiere datos de ECA más rigurosos.

6.5 Salud oral / caries dental

Los glucósidos de esteviol son no calóricos, no cariogénicos y no fermentativos. Debido a que resisten la fermentación por parte de las bacterias orales — el proceso que produce el ácido responsable de la caries dental — su uso como sustituto del azúcar no conlleva ningún riesgo cariogénico. Esta propiedad está bien establecida fisicoquímicamente y es reconocida por organismos regulatorios y científicos.

6.6 Peso corporal y obesidad

Varios estudios experimentales han mostrado que los compuestos derivados de la estevia pueden tener un amplio espectro de propiedades beneficiosas para la salud, incluido su potencial antiinflamatorio, antihiperglucémico, antiparasitario, antioxidante y antiviral. Estudios recientes también han reportado que los compuestos y extractos derivados de la estevia pueden tener un efecto terapéutico en trastornos asociados con el exceso de peso corporal y la dislipidemia. Sin embargo, como se estableció en el metaanálisis de 2019, el efecto general de los glucósidos de esteviol sobre el IMC en los ECA fue una reducción no significativa. La evidencia actual no confirma efectos significativos sobre el peso corporal en humanos por el consumo de glucósidos de esteviol a niveles dietéticos.

7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con los glucósidos de esteviol

• Sistema endocrino / metabólico: los compuestos glucósidos de esteviol poseen actividades medicinales que incluyen actividad antidiabética, antihipertensiva, antiinflamatoria, antioxidante, anticancerígena y antidiarreica.
• Sistema cardiovascular: estudiado en relación con la reducción de la presión arterial y los efectos antioxidantes vasculares, principalmente en modelos preclínicos y un número limitado de ensayos clínicos con dosis terapéuticas.
• Sistema gastrointestinal: el metabolismo de los glucósidos de esteviol depende de la microbiota intestinal, que descompone los glucósidos en esteviol, el cual puede ser absorbido por el huésped.
• Salud oral: reconocidos como no cariogénicos debido a su resistencia a la fermentación por la microflora oral.
• Función de las células beta pancreáticas: se han demostrado efectos insulinotrópicos dependientes de glucosa in vitro y en modelos animales mediante la potenciación del canal TRPM5.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las siguientes dosis reflejan las reportadas específicamente en investigaciones clínicas; no constituyen recomendaciones.

• En un ECA, la dosis de tratamiento activo fue esteviósido a 250 mg, administrado tres veces al día (t.i.d.) durante 3 meses.
• Un ECA de 16 semanas utilizó 1000 mg de rebaudiósido A al día en hombres y mujeres con diabetes mellitus tipo 2 (n=60 activo, n=62 placebo).
• La ingesta diaria admisible (IDA) establecida por la EFSA y el JECFA para los glucósidos de esteviol es de 4 mg por kg de peso corporal al día, expresada en equivalentes de esteviol.
• En la UE, los glucósidos de esteviol (E 960a–d) están autorizados como aditivo alimentario en 32 categorías de alimentos diferentes, con niveles máximos permitidos que van de 20 a 3300 mg de equivalentes de esteviol por kg.

Los glucósidos de esteviol están disponibles comercialmente en forma de tabletas o polvos edulcorantes de mesa, gotas líquidas y como aditivos alimentarios/de bebidas. Los estudios clínicos han utilizado principalmente preparaciones orales en forma de cápsula o líquida.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones

Estado regulatorio de seguridad

La estevia, un sustituto del azúcar de cero calorías, es reconocida como segura por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA). La seguridad de los glucósidos de esteviol como aditivo alimentario fue evaluada por la EFSA en 2010, y se estableció una IDA de 4 mg por kg de peso corporal al día, expresada en equivalentes de esteviol, sobre la base de la aplicación de un factor de incertidumbre de 100 al nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) de un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas.

El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) revisó la seguridad de los glucósidos de esteviol en cuatro reuniones distintas (51.ª, 63.ª, 68.ª y 69.ª) en 1998, 2004, 2007 y 2008, y estableció especificaciones y una IDA para el extracto de estevia como edulcorante de alta potencia.

Genotoxicidad y carcinogenicidad

En 2006, tras analizar varios estudios realizados sobre la estevia y los glucósidos de esteviol en humanos y animales, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró: "el esteviósido y el rebaudiósido A no son genotóxicos in vitro ni in vivo, y la genotoxicidad del esteviol y algunos de sus derivados oxidativos in vitro no se expresa in vivo".

Las agencias nacionales e internacionales de seguridad alimentaria y aproximadamente 20 paneles de expertos han concluido que los glucósidos de esteviol, incluidos los edulcorantes ampliamente utilizados esteviósido y rebaudiósido A, no son genotóxicos. La base de datos actual de estudios in vitro e in vivo sobre los glucósidos de esteviol es sólida y no indica que el esteviósido ni el rebaudiósido A sean genotóxicos. Esto, combinado con la falta de evidencia de desarrollo de neoplasias en bioensayos en ratas, establece la seguridad de los glucósidos de esteviol con respecto a su potencial genotóxico/carcinogénico.

Las pruebas toxicológicas demostraron que estas sustancias no son genotóxicas ni carcinogénicas, ni están vinculadas a ningún efecto adverso sobre el sistema reproductivo humano ni sobre el desarrollo del niño.

Alergia

No se ha reportado ninguna alergia alimentaria relacionada con el consumo de estevia como edulcorante desde 2008, cuando se introdujeron en el mercado los glucósidos de esteviol de alta pureza. Cabe destacar que Stevia rebaudiana pertenece a la familia Asteraceae (Compositae), que también incluye la ambrosía, los crisantemos, las caléndulas y las margaritas — plantas conocidas por desencadenar reacciones alérgicas en personas sensibles. La reactividad cruzada en individuos con hipersensibilidad a las Asteraceae se ha discutido teóricamente, aunque en la literatura revisada aquí no se encuentran reportes con preparaciones comerciales de alta pureza.

Consideraciones renales en dosis altas

Los estudios experimentales que investigaron la eliminación renal detectaron nefrotoxicidad en ratas tras la administración subcutánea de esteviósido a 1,5 g/kg (equivalente a aproximadamente 250 veces el consumo humano diario promedio). Se reportaron niveles aumentados de glucosa urinaria y de creatinina plasmática tras la administración de esteviósido. El esteviósido aparentemente interfiere con los sistemas de transporte secretor a dosis muy altas. Estos efectos se observaron a dosis muy superiores a la IDA establecida y no se consideran relevantes para el uso dietético o suplementario habitual.

Superación de la IDA en niños

El Panel de la EFSA señala que la IDA de 4 mg/kg de peso corporal al día podría superarse tanto en adultos como en niños si los edulcorantes con glucósidos de esteviol se utilizan en los niveles máximos propuestos por los fabricantes. Con respecto a las extensiones de uso propuestas y los aumentos de los niveles máximos permitidos, el Panel de la EFSA concluyó que la exposición dietética calculada, de manera conservadora, resultaría en una mayor superación de la IDA en niños pequeños en el percentil 95.

Posibles interacciones

Con base en la evidencia farmacológica revisada, las siguientes interacciones merecen atención:

• Fármacos antidiabéticos: dados los efectos insulinotrópicos dependientes de glucosa del esteviósido documentados a dosis más altas, el uso concurrente con insulina o secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas) en pacientes con diabetes podría teóricamente potenciar los efectos hipoglucemiantes, aunque la evidencia clínica sobre esta interacción es limitada.
• Fármacos antihipertensivos: se han descrito previamente efectos beneficiosos de dosis altas de glucósidos de esteviol sobre la hipertensión. Son teóricamente posibles efectos aditivos con agentes antihipertensivos a dosis terapéuticas, pero la evidencia a dosis de nivel de edulcorante no confirma efectos sobre la presión arterial en individuos normotensos.
• Transporte de fármacos: se necesitan más estudios sobre la inhibición del sistema de transporte secretor para determinar si el esteviósido podría retrasar la eliminación de fármacos en el organismo humano.

Vacíos y limitaciones de la evidencia

Las bioactividades descritas de los glucósidos de esteviol merecen especial atención en función de su dependencia de la dosis y de situaciones patológicas específicas. Se necesita más investigación clínica para comprender los mecanismos de acción subyacentes, los índices terapéuticos y las aplicaciones farmacológicas. Si bien en algunos casos se han realizado estudios clínicos — sobre todo para investigar la actividad hipoglucemiante y antihipertensiva —, muchos no han logrado cumplir con las expectativas generadas por las investigaciones preclínicas.

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