Bupleurum (Radix Bupleuri): Una Referencia Integral
1. Identidad: Nombres Botánicos, Fuente Natural y Formas Comunes
Radix Bupleuri se obtiene de la raíz de Bupleurum chinense DC., que pertenece a la familia Umbelliferae (Apiaceae); típicamente crece principalmente en las regiones subtropicales del Hemisferio Norte. Se han descrito más de 20 especies del género Bupleurum, incluyendo una especie tóxica, Bupleurum longiradiatum, que se encuentra en el noreste de China, y Bupleurum kaoi, que es originaria de Taiwán. La raíz de B. chinense DC. se considera el Chaihu genuino, pero otras especies han sido incluidas en la Farmacopea de la República Popular China desde 1963, incluyendo bei Chaihu y nan Chaihu (que hace referencia a la raíz de thorowax del norte y del sur). B. falcatum se utiliza en Japón. Existe confusión respecto a la especie B. scorzonerifolium Willd., que podría ser la misma que B. falcatum L. var scorzonerifolium.
B. chinense y B. scorzonerifolium están oficialmente incluidas en la Farmacopea de la República Popular China y se reconocen como "Bupleurum del Norte" y "Bupleurum del Sur" respectivamente, por sus nombres comunes basados en sus diferentes distribuciones. Bupleurum falcatum L. está oficialmente incluida en las Farmacopeas Japonesas, así como en las monografías de la OMS sobre plantas medicinales seleccionadas en China y Corea.
Los nombres comunes de Bupleurum y sus preparaciones de raíz incluyen varios que reflejan su uso multicultural. Algunos nombres comunes de esta hierba incluyen chai hu, raíz de oreja de liebre, raíz de thorowax y saiko. Radix Bupleuri es la raíz seca de Bupleurum chinense DC. (Apiaceae) y Bupleurum scorzonerifolium Willd.
Preparaciones Comunes y Formas de Dosificación
Las raíces son generalmente las partes medicinales de Radix Bupleuri, y frecuentemente se procesan en trozos para facilitar su uso. En contextos modernos de suplementación y clínicos, las dosis típicas son de 100–500 mg una o dos veces al día, pero las especies de Bupleurum a menudo se combinan en dosis de 50–200 mg en fórmulas multiherbales tomadas una o dos veces al día. Bupleurum se comercializa en múltiples formas, incluyendo trozos de raíz seca para decocción, extractos de raíz en polvo estandarizados en forma de cápsula o tableta, extractos líquidos concentrados, tinturas, y como ingrediente en fórmulas combinadas estandarizadas. Se ha aislado e identificado una variedad de constituyentes químicos de las especies del género Bupleurum L., y la hierba se utiliza en productos que van desde la raíz seca cruda hasta extractos concentrados.
2. Uso Tradicional e Histórico
Medicina Tradicional China (MTC)
Con una historia medicinal de 2,000 años, se cree que Radix Bupleuri (Chai Hu en chino) es una de las medicinas herbales más importantes de China. El registro más antiguo sobre Radix Bupleuri en China apareció en el Shen Nong Ben Cao Jing, el primer libro médico chino; desde entonces, Radix Bupleuri se ha utilizado ampliamente en la medicina tradicional china (MTC) por sus efectos de aliviar el síndrome de superficie, eliminar el calor, regular el qi del hígado y elevar el yang-qi. Se ha utilizado en muchas prescripciones tradicionales chinas, como Xiao Chai Hu Tang y Chai Hu Shu Gan Yin, para tratar resfriados y enfermedades hepáticas.
La raíz de varias especies de Bupleurum (B. chinense, B. falcatum) son bien conocidas como plantas medicinales en China y figuran en los documentos más antiguos de la materia médica china, el Shennong's Herbal. Bupleurum se describió como poseedor de la acción de "calmar el hígado y aliviar la constricción," útil para mejorar tanto los síntomas hepáticos manifiestos como la inestabilidad emocional, como la depresión, la ansiedad y las fobias.
En la MTC, se utiliza principalmente para el tratamiento de resfriados, fiebres, desequilibrios de frío y calor, y estancamiento del qi del hígado. Históricamente, tanto las raíces como las partes aéreas de B. scorzonerifolium se han utilizado ampliamente para tratar una variedad de dolencias, como fiebre, trastornos hepáticos, condiciones inflamatorias y desequilibrios emocionales como la depresión.
La Fórmula Clásica Xiao Chai Hu Tang
Bupleurum tiene una historia de uso registrada que se remonta a aproximadamente el año 200 d.C., con su primer uso medicinal registrado apareciendo en el Tratado sobre Enfermedades Febriles Inducidas por el Frío, un texto médico chino que data del final de la Dinastía Han Oriental en el siglo III d.C. Una de las 269 fórmulas de este libro es Xiao Chai Hu Tang, un antiguo remedio chino diseñado para armonizar el shaoyang. Esta misma fórmula, que combina Bupleurum con regaliz, jengibre, ginseng, escutelaria china y raíz de peonía, también se conoce como el medicamento Kampo japonés Sho-Saiko-To. En Japón, este es el tratamiento tradicional principal para la hepatitis y las enfermedades hepáticas.
Medicina Kampo Japonesa
Bupleurum es una hierba china tradicional que data del siglo I a.C. y es una de las hierbas más utilizadas en la medicina tradicional china. Forma parte integral de muchos medicamentos Kampo (la adaptación japonesa de la medicina tradicional china), incluyendo shosaikoto, daisaikoto, saikokeishito, hochuekkito, saibokuto y saireito. Bupleurum constituye el 16% de la fórmula del sho-saiko-to.
En ambas tradiciones, las fórmulas que contienen Bupleurum se preparaban principalmente como decocciones (extractos acuosos hervidos), aunque también se registraron polvos y píldoras en textos clásicos. El Sho-saiko-to se utiliza tanto en China como en Japón como medicina tradicional para tratar la fiebre, los trastornos gastrointestinales, las enfermedades hepáticas crónicas y las condiciones inflamatorias.
3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos
Tras el perfilado químico, se han caracterizado varios grupos de metabolitos secundarios con actividad biológica relevante: saponinas triterpénicas (saikosaponinas), lignanos, aceites esenciales y polisacáridos. Se ha aislado e identificado una variedad de constituyentes químicos de las especies del género Bupleurum L., tales como saikosaponinas, polisacáridos, aceites volátiles, flavonoides, poliacetilenos, ligninas y cumarinas, la mayoría de los cuales poseen una variedad de actividades biológicas, especialmente en cuanto al efecto hepatoprotector, la actividad antitumoral, la inmunorregulación y la eficacia febrífuga.
Saikosaponinas
Las saikosaponinas comprenden un gran grupo de componentes químicos presentes en las especies de Bupleurum que han atraído la atención en el campo de la medicina debido a sus importantes actividades biológicas. Todos los potentes efectos atribuidos a esta hierba se deben a sus diversos metabolitos secundarios, especialmente las saikosaponinas, cuyo contenido puede llegar hasta el 7% del peso seco total de las raíces de Radix Bupleuri. Hasta la fecha, se han aislado e identificado más de 100 saponinas glicosiladas de tipo oleanano de Radix Bupleuri. Las saikosaponinas más estudiadas farmacológicamente son designadas saikosaponina a (SSa), saikosaponina b2 (SSb2), saikosaponina c (SSc) y saikosaponina d (SSd).
Las saikosaponinas, los principales constituyentes activos de las especies de Bupleurum, han demostrado poseer actividades inmunomoduladoras, hepatoprotectoras, antitumorales y antivirales. Entre estas, la SSa tiene el efecto antiinflamatorio más fuerte, y la SSd posee el efecto antitumoral más fuerte en comparación con otras saikosaponinas, mientras que tanto la SSb2 como la SSc tienen mejor actividad antiviral.
La Saikosaponina D (SSD) es una saponina triterpénica con un marco estructural similar a los esteroides. Su fórmula química es C₄₂H₆₈O₁₃, con un peso molecular de 780.98 g/mol.
Polisacáridos
Se han aislado de B. falcatum y muchas otras especies monosacáridos poco comunes, como ribitol, xilosa y arabinosa, y polisacáridos pécticos, como bupleuran 2IIb y bupleuran 2IIc; estos compuestos ejercen efectos antiulcerosos, antiinflamatorios, antiinfecciosos e inmunomoduladores en enfermedades autoinmunes.
Lignanos y Otros Compuestos
El interés actual también se centra en la actividad antiproliferativa de diferentes lignanos encontrados en las especies de Bupleurum. También se han identificado ácidos orgánicos libres y ácidos grasos, como el ácido pinélico, el ácido angélico, el ácido petroselínico y el ácido lignocérico, en muchas especies. Los fitoquímicos activos en las especies de Bupleurum incluyen saponinas, esteroles, cumarinas, flavonoides, lignanos, polisacáridos y aceites esenciales.
Aceites Esenciales
La composición del aceite esencial en Bupleurum varía según la especie. El análisis químico de B. rigidum subsp. paniculatum mostró que su aceite esencial se caracteriza por la presencia de altas cantidades de hidrocarburos monoterpénicos (94.4–96.6%), principalmente α-pineno (29.0–36.0%), β-pineno (26.1–30.7%) y limoneno (10.5–13.5%).
4. Mecanismos de Acción Establecidos
Vías Antiinflamatorias
La Saikosaponina A (SSA) inhibe notablemente la expresión de ciertos factores citotóxicos relacionados con el sistema inmune, incluyendo la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), así como citocinas proinflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, la interleucina (IL)-1β y la IL-6. También regula significativamente al alza la expresión de IL-10, una importante citocina antiinflamatoria.
La SSA inhibe la activación de la vía de señalización del factor nuclear-κB (NF-κB) al suprimir la fosforilación del inhibidor de NF-κB alfa (IκBα), manteniendo así a p65 NF-κB en el citoplasma para prevenir su translocación al núcleo. Además, la SSA también inhibe la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) al regular a la baja la fosforilación de p38 MAPK, la quinasa c-Jun N-terminal (c-JNK) y la quinasa regulada por señal extracelular (ERK), los tres componentes clave de la familia MAPK.
Tanto la SSa como la SSd inhibieron significativamente la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en células inducidas por LPS, resultando en la reducción del óxido nítrico (NO) y la prostaglandina E2 (PGE2). La producción inducida por LPS de las principales citocinas proinflamatorias—TNF-α e IL-6—fue suprimida de manera dependiente de la dosis mediante el tratamiento con SSa o SSd.
En estudios de cribado sobre los efectos in vitro de las saikosaponinas en sistemas celulares que generan metabolitos de la ciclooxigenasa (COX) y la lipoxigenasa (LOX), la mayoría de las saikosaponinas mostraron un efecto significativo. La acción es más marcada sobre el metabolito de LOX, LTC4.
Mecanismos Hepatoprotectores
Se ha evaluado el efecto terapéutico de la saikosaponina D sobre la fibrosis y la cirrosis hepática. Los resultados demostraron claramente que la saikosaponina D redujo significativamente el depósito de colágeno I en el hígado. Además, redujo la concentración del factor de crecimiento transformante β1 (TGF‐β1) en el hígado, el cual se utiliza como un marcador clave de la fibrosis hepática.
Actividad Antiviral
Células de hepatoma humano transfectadas con VHB y cultivadas con saikosaponina c mostraron un nivel significativamente menor de HBeAg en el medio de cultivo. La saikosaponina c también posee actividad para inhibir la replicación del ADN del VHB; este efecto inhibidor no se debió a la citotoxicidad de la saikosaponina c ni a su efecto sobre la proliferación celular.
Mecanismos Antitumorales
Los efectos antitumorales de la saikosaponina D (SSD) son multidirigidos y pueden lograrse mediante diversos mecanismos, incluyendo la inhibición de la proliferación, la invasión, la metástasis y la angiogénesis, así como la inducción de la apoptosis celular, la autofagia y la diferenciación. En la investigación oncológica, las saikosaponinas exhiben efectos de quimiosensibilización cuando se utilizan en combinación con agentes convencionales, en parte al promover la apoptosis mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS).
Mecanismos Neuroprotectores y Antidepresivos
Los ensayos bioquímicos revelaron que la SSA normalizó los niveles de neurotransmisores (5-HT, DA y 5-HIAA), mejoró la actividad de las enzimas antioxidantes (SOD, CAT y GSH), y suprimió la producción de citocinas neuroinflamatorias (TNF-α, IL-1β e IL-6). A nivel mecanístico, la SSA ejerció sus efectos antidepresivos al inhibir la vía de señalización TLR4/NF-κB y regular al alza la expresión de BDNF. También se ha demostrado que la SSA rescata los déficits de comportamiento causados por la depresión perimenopáusica al inhibir la activación del eje HPA, aliviar la neuroinflamación y aumentar la expresión de BDNF.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Enfermedad Hepática y Hepatoprotección
Evidencia preclínica: En estudios de laboratorio y con animales, el Sho-saiko-to parece prevenir el daño hepático, reducir la inflamación y estimular o mejorar el funcionamiento del sistema inmune. Los componentes activos probablemente sean las saikosaponinas y los antioxidantes baicalina y baicaleína, los cuales se parecen a la silibinina.
Evidencia en humanos/clínica: Ensayos en humanos, solo uno doble ciego, han demostrado que la fórmula que contiene bupleurum sho-saiko-to puede ayudar a reducir los síntomas y los niveles de enzimas hepáticas en sangre en niños y adultos con hepatitis viral activa crónica. La mayoría de estos estudios se realizaron en personas con infección por hepatitis B, aunque un ensayo preliminar en humanos también ha mostrado un beneficio en personas con hepatitis C. También se encontró, en un estudio grande, preliminar (pero no doble ciego), que el Sho-saiko-to disminuye el riesgo de que las personas con hepatitis viral crónica desarrollen cáncer de hígado. Un ensayo aleatorizado encontró que el Sho-saiko-to podría reducir la tasa de cáncer de hígado en personas con cirrosis hepática.
Calidad de la evidencia: Un metaanálisis determinó que la eficacia del Sho-saiko-to para la hepatitis B crónica no es clara, con ensayos pequeños de baja calidad metodológica. Solo se han realizado unos pocos ensayos clínicos en humanos. Estos estudios sugieren que podría ser útil para algunos tipos de pacientes con hepatitis, pero se necesitan estudios que lo confirmen. Una limitación crítica es que los resultados reportados para el Sho-saiko-to no pueden atribuirse únicamente al bupleurum, porque las demás hierbas de la fórmula también contribuyen. Faltan ensayos controlados robustos, con potencia estadística adecuada y doble ciego.
Aunque el bupleurum se utiliza en la medicina tradicional china para tratar enfermedades hepáticas, faltan datos en humanos para el bupleurum utilizado como ingrediente único.
5.2 Inflamación
Evidencia preclínica: Un amplio espectro de investigaciones in vitro e in vivo ha demostrado que los extractos de Radix Bupleuri, la saikosaponina a, la saikosaponina d, la saikosaponina c y la saikosaponina b2, exhiben evidentes actividades antiinflamatorias, antitumorales, antivirales, antialérgicas, inmunorreguladoras y neurorreguladoras, principalmente a través de las vías NF-κB, MAPK, u otras.
Evidencia en humanos/clínica: Actualmente no existen ensayos clínicos controlados en humanos que evalúen específicamente los efectos antiinflamatorios del bupleurum como ingrediente independiente. La evidencia mecanística antiinflamatoria proviene de modelos de cultivo celular (in vitro) y animales. Se requieren más investigaciones y cribados para explorar otras especies de Bupleurum, evaluar la seguridad clínica y las posibles interacciones con otros medicamentos o hierbas.
Calidad de la evidencia: Únicamente preclínica (estudios in vitro y con animales); no hay ensayos clínicos en humanos dirigidos a resultados inflamatorios con extractos aislados de bupleurum.
5.3 Depresión y Condiciones Neuropsiquiátricas
Evidencia preclínica: Las saikosaponinas totales (TSS) en dosis de 25 y 50 mg/kg disminuyeron el tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada. Las TSS a 25 mg/kg mostraron efectos similares a los antidepresivos y ansiolíticos en el modelo de tratamiento crónico con corticosterona en ratones. Las TSS aumentaron la expresión de proteínas sinápticas del hipocampo (sinapsina-1 y proteína de densidad postsináptica 95).
En un modelo de ratón de depresión inducida por estrés leve crónico impredecible (CUMS), los ratones recibieron administración diaria de SSA (20 mg/kg, vía oral, durante 6 semanas). Las pruebas de comportamiento, incluyendo la prueba de suspensión de la cola, la prueba de campo abierto, el laberinto elevado en cruz y la prueba de enterrar canicas, indicaron que la SSA alivió significativamente los comportamientos de tipo depresivo y ansioso. El análisis histopatológico mostró que la SSA redujo el daño neuronal del hipocampo inducido por estrés crónico.
La saikosaponina-d (SSd) es una saponina triterpénica de las raíces de Bupleurum chinense. Estudios recientes han revelado su actividad antidepresiva, aunque su mecanismo no está claro.
Calidad de la evidencia: Toda la evidencia de la actividad antidepresiva proviene únicamente de estudios preclínicos (animales y células). Aunque estos estudios destacan el potencial antidepresivo de la SSA, sus objetivos moleculares precisos y mecanismos subyacentes siguen sin estar claros. No hay ensayos clínicos en humanos disponibles para el bupleurum como tratamiento independiente para la depresión.
5.4 Actividad Antiviral
Evidencia preclínica: La saikosaponina c redujo significativamente los niveles de HBeAg e inhibió la replicación del ADN del VHB en células de hepatoma humano transfectadas con VHB in vitro. La saikosaponina d exhibió citotoxicidad en células de hepatoma e indujo apoptosis mediante la activación de las caspasas 3 y 7.
Evidencia en humanos/clínica: El bupleurum podría tener actividad antiviral, pero no se han realizado ensayos clínicos.
Calidad de la evidencia: Solo in vitro; no hay ensayos antivirales en humanos para el bupleurum como agente independiente.
5.5 Cáncer y Efectos Antitumorales
Evidencia preclínica: Bupleuri Radix, la raíz seca de Bupleurum chinense DC. y Bupleurum scorzonerifolium Willd., se utiliza ampliamente para tratar cánceres desde hace cientos de años en países asiáticos. Como el componente antitumoral más importante, pero también el principal componente tóxico de Bupleuri Radix, la saikosaponina D (SSD) ha atraído una extensa atención. Los experimentos sugieren que el bupleurum podría ejercer alguna influencia sobre la resistencia a múltiples fármacos en células resistentes a fármacos. Las saikosaponinas, un constituyente principal, potenciaron la citotoxicidad del cisplatino contra tumores sólidos.
Evidencia en humanos/clínica: La SSD es una sustancia antitumoral natural potencialmente eficaz y relativamente segura, pero se necesita más investigación, especialmente en cuanto a los efectos antitumorales in vivo y la farmacocinética. No hay ensayos clínicos disponibles de bupleurum como ingrediente independiente en pacientes con cáncer; el contexto relevante es su papel dentro de fórmulas combinadas.
Calidad de la evidencia: Únicamente preclínica; solo datos in vitro y en animales. No hay ensayos oncológicos en humanos para el bupleurum como ingrediente aislado.
5.6 Inmunomodulación
Evidencia preclínica: El interés actual se centra en la bioactividad de las saponinas triterpénicas aisladas que actúan como agentes inmunomoduladores, antiinflamatorios y antivirales, así como en la actividad antiulcerosa observada de los polisacáridos. Muchas saikosaponinas exhibieron actividades antiinflamatorias, hepatoprotectoras e inmunomoduladoras muy potentes tanto in vivo como in vitro.
Los estudios preclínicos sugieren que el bupleurum tiene propiedades antivirales, hepatoprotectoras, antiinflamatorias, inmunomoduladoras, antiproliferativas y quimiopreventivas.
Calidad de la evidencia: Mayormente preclínica. Las fracciones de polisacáridos (bupleuran 2IIb, bupleuran 2IIc) han mostrado efectos inmunomoduladores en modelos animales, pero faltan ensayos controlados en humanos.
5.7 Reducción de la Fiebre (Antipirético)
Bupleurum tiene una larga historia en la MTC como antipirético. Aunque el bupleurum se utiliza en la medicina tradicional china para reducir la fiebre, no hay datos clínicos que respalden esta afirmación. Los estudios farmacológicos han confirmado que Radix Bupleuri exhibe efectos antipiréticos en contextos preclínicos, pero faltan ensayos controlados en humanos.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud
Con base en la literatura científica disponible, Bupleurum ha sido investigado en relación con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:
- Sistema hepático/biliar: Bupleurum se utiliza ampliamente en China y otros países asiáticos para manejar la inflamación hepática crónica y la hepatitis viral. Los datos preclínicos y clínicos limitados se relacionan con la hepatitis, la fibrosis hepática, la cirrosis y la prevención del carcinoma hepatocelular.
- Sistema inmune: Tras el perfilado químico, se caracterizaron varios grupos de metabolitos secundarios con actividad biológica relevante. El interés actual se centra en la bioactividad de las saponinas triterpénicas aisladas que actúan como agentes inmunomoduladores, antiinflamatorios y antivirales.
- Sistema nervioso central: Bupleurum se ha utilizado desde hace mucho tiempo en la medicina tradicional china para tratar diversos trastornos psiquiátricos, incluyendo la depresión. Los modelos preclínicos han examinado sus efectos sobre la ansiedad y la depresión a través de mecanismos neurotransmisores y neuroinflamatorios.
- Sistema gastrointestinal: Se ha estudiado preclínicamente la actividad antiulcerosa de las fracciones de polisacáridos.
- Sistema cardiovascular/hematológico: Se han demostrado in vitro efectos antiagregantes sobre las plaquetas por parte de la lactona bupleurumina (extraída de las partes aéreas de B. falcatum). Por lo tanto, la potenciación de medicamentos trombolíticos y antiagregantes es teóricamente posible.
- Sistema respiratorio: Asociado principalmente a través de datos de seguridad relacionados con el riesgo de neumonitis intersticial con el uso de fórmulas.
- Sistema endocrino/adrenal: Bupleurum se utiliza en combinación con Panax ginseng y regaliz para ayudar a estimular la función de las glándulas adrenales, particularmente en pacientes con antecedentes de uso prolongado de medicamentos corticosteroides. Este uso se basa en la práctica tradicional; falta evidencia clínica rigurosa.
7. Preparaciones y Fórmulas Clínicas
Quince preparaciones clínicas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de China (CFDA) amplían notablemente la aplicación de Radix Bupleuri.
La fórmula multiherbal más ampliamente investigada que contiene Bupleurum es Sho-saiko-to (TJ-9). El Sho-saiko-to (xiao-chai-hu-tang o fórmula menor de bupleurum) contiene lo siguiente: raíz de Bupleurum falcatum (thorowax) 16%, raíz de Paeonia lactiflora (peonía) 16%, rizoma de Pinellia ternata (ban xia) 14%, corteza de Cinnamomum cassia (casia) 11%, rizoma de Zingiber officinale (jengibre) 11%, fruto de Zizyphus jujuba (jujube) 11%, raíz de Panax ginseng (ginseng asiático) 8%, raíz de Scutellaria baicalensis (escutelaria china) 8%, rizoma de Glycyrrhiza uralensis (regaliz) 5%.
El Sho-saiko-to se utiliza ampliamente en Japón para tratar a pacientes con hepatitis crónica. Otras fórmulas Kampo significativas que contienen Bupleurum incluyen daisaikoto, saikokeishito, hochuekkito, saibokuto y saireito. Las preparaciones incluyen combinaciones de bupleurum con glycyrrhiza, raíz de escutelaria, ginseng, fruto de jujube, raíz de astrágalo, corteza de magnolia, rizoma de alisma y ruibarbo.
Aunque B. chinense y B. scorzonerifolium son las únicas dos plantas originales de Radix Bupleuri en la Farmacopea China, muchas otras especies de Bupleurum se utilizan a menudo como Radix Bupleuri en China. Los extractos de B. chinense, B. falcatum, B. marginatum, B. yinchowense, B. kaoi, B. scorzonerifolium, y B. longiradiatum poseen diferentes actividades farmacológicas.
8. Dosis Reportadas en Estudios
Las siguientes dosis aparecen en la literatura científica de referencia y se presentan estrictamente tal como se reportaron:
- En un estudio con modelo de ratón CUMS, los ratones recibieron administración diaria de SSA a 20 mg/kg, vía oral, durante 6 semanas.
- Se investigaron efectos dosis-respuesta de saikosaponinas totales (TSS) a 12.5, 25 y 50 mg/kg en la prueba de natación forzada en ratones ICR macho.
- Para el uso de suplementos independientes en humanos, las dosis típicas reportadas son de 100–500 mg una o dos veces al día, con fórmulas multiherbales que utilizan 50–200 mg una o dos veces al día.
- En ensayos clínicos en curso, los médicos administraron 7.5 g/día de Sho-saiko-to (gránulos) durante un año a pacientes con enfermedad hepática crónica.
No se ha establecido una dosis clínica estandarizada y universalmente aceptada para el bupleurum como preparación de ingrediente único, debido a la ausencia de ensayos clínicos de búsqueda de dosis.
9. Consideraciones de Seguridad e Interacciones
Hepatotoxicidad
El principal efecto secundario de Radix Bupleuri es el daño hepático cuando la dosis es excesiva, lo cual indica que la dosis máxima tolerada es crítica para el uso clínico del extracto de Radix Bupleuri y sus compuestos purificados. A pesar de sus efectos hepatoprotectores, Bupleurum también puede ejercer efectos hepatotóxicos a dosis y duraciones muy altas, e incluso puede inducir hepatotoxicidad fatal a dosis de 50 a 125 g/kg en un periodo de 1 a 2 semanas en ratas. Las extracciones alcohólicas de Bupleurum han mostrado mayor hepatotoxicidad que los extractos acuosos. Se ha reportado posible daño hepático en humanos por B. chinense, con reportes anecdóticos de inducción de fibrosis.
Las saikosaponinas han atraído gran atención por sus efectos antiinflamatorios, antivirales y anticancerígenos, y sus papeles contradictorios en la regulación de la apoptosis celular, el estrés oxidativo y la fibrosis hepática. Mientras tanto, también se han reportado mayores riesgos de hepatotoxicidad aguda inducida por sobredosis o hepatotoxicidad crónica relacionada con la acumulación de saikosaponinas y Radix Bupleuri. Sin embargo, los mecanismos subyacentes de las bioactividades de las saikosaponinas y su metabolismo son en gran medida desconocidos.
Toxicidad Pulmonar: Neumonitis Intersticial
Desde 1994, la terapia con interferón está contraindicada para el Sho-saiko-to; en 1996, el Ministerio de Salud de Japón emitió una advertencia oficial sobre la neumonía intersticial como efecto secundario.
Se ha reportado que la neumonía intersticial es un efecto secundario del tratamiento con interferón, y el Sho-saiko-to (Xiao-Chai-Hu-Tang) podría potenciar este efecto secundario. El Sho-saiko-to aumentó la producción de TNF-alfa por los monocitos; además, el Sho-saiko-to aumentó significativamente la producción de TNF-alfa por los monocitos estimulados con lipopolisacárido. Estos datos indican que el interferón hace que los neutrófilos se acumulen en el pulmón. El Sho-saiko-to por sí solo podría no dañar el tejido pulmonar, pero aumenta el efecto del interferón.
El uso de Sho-saiko-to al mismo tiempo que el tratamiento con interferón puede aumentar el riesgo de neumonitis intersticial, una condición potencialmente fatal. Los pacientes con cáncer de hígado o cirrosis también pueden estar en riesgo. Los pacientes con hepatitis crónica y recuentos bajos de plaquetas se encuentran en particular riesgo.
Los efectos toxicológicos de la saikosaponina D (SSD) incluyen principalmente hepatotoxicidad, neurotoxicidad, hemólisis y cardiotoxicidad en estudios preclínicos, aunque la relevancia clínica de estos hallazgos a dosis terapéuticas requiere mayor investigación.
Interacciones Farmacológicas
Los estudios farmacocinéticos demostraron que la SSD tiene el potencial de alterar la farmacocinética de algunos medicamentos debido a su influencia sobre los CYP y la glicoproteína P, y la biodisponibilidad oral y las sustancias farmacodinámicas reales in vivo de la SSD siguen siendo controvertidas.
Las saikosaponinas antagonizaron los efectos estimulantes de la cafeína y la metanfetamina en ratones; el sinergismo con depresores del SNC es teóricamente posible. También se ha demostrado la inhibición del CYP3A4 por extractos acuosos.
Se han demostrado in vitro efectos antiagregantes sobre las plaquetas por parte de la lactona bupleurumina. Por lo tanto, la potenciación de medicamentos trombolíticos y antiagregantes es teóricamente posible.
Los estudios preclínicos muestran que el Sho-saiko-to puede afectar las concentraciones sanguíneas de fármacos metabolizados por las enzimas CYP450. Un estudio en humanos sanos también sugiere que podría interactuar con algunos medicamentos, aunque la relevancia clínica aún está por determinarse.
Tolerabilidad General
Bupleurum ha producido lasitud leve, sedación y somnolencia en algunos individuos. Se ha reportado que dosis grandes aumentan la flatulencia y las evacuaciones intestinales. Se ha reportado alergia al bupleurum inyectado.
Toxicidad Específica de la Especie
Los extractos de diferentes especies de Bupleurum poseen diferentes actividades farmacológicas. Debido a que la calidad, las características botánicas y propiedades, y las actividades farmacológicas de las diferentes especies de Bupleurum son diferentes, la estandarización de los extractos de Bupleuri Radix es vital para el uso seguro de Radix Bupleuri. Se han descrito más de 20 especies del género Bupleurum, incluyendo una especie tóxica, Bupleurum longiradiatum, que se encuentra en el noreste de China. Por lo tanto, la identificación botánica correcta de la especie utilizada es esencial para la seguridad.
10. Evaluación General de la Evidencia
Los estudios tempranos sobre el género Bupleurum se centraron únicamente en los usos tradicionales de las plantas en el tratamiento de trastornos inflamatorios y enfermedades infecciosas. Tras el perfilado químico, se caracterizaron varios grupos de metabolitos secundarios con actividad biológica relevante: saponinas triterpénicas (saikosaponinas), lignanos, aceites esenciales y polisacáridos. El interés actual se centra en la bioactividad de las saponinas triterpénicas aisladas que actúan como agentes inmunomoduladores, antiinflamatorios y antivirales, así como en la actividad antiulcerosa observada de los polisacáridos y la actividad antiproliferativa de diferentes lignanos. Muchas saikosaponinas exhibieron actividades antiinflamatorias, hepatoprotectoras e inmunomoduladoras muy potentes tanto in vitro como in vivo. Se requieren más investigaciones y cribados para evaluar la seguridad clínica y las posibles interacciones con otros medicamentos o hierbas.
En resumen, la gran mayoría de la evidencia sobre los efectos farmacológicos del bupleurum es preclínica (cultivos celulares y modelos animales). Existen datos clínicos limitados en humanos casi exclusivamente para fórmulas combinadas que contienen bupleurum — sobre todo el sho-saiko-to — en lugar de para el bupleurum como ingrediente aislado. Incluso para la fórmula combinada, la base de ensayos clínicos es pequeña, metodológicamente variable e insuficientemente potenciada. La diversidad química entre las especies de Bupleurum, los métodos de extracción y los contextos de combinación dificultan la generalización entre preparaciones. Se necesita la estandarización de las preparaciones y ensayos clínicos en humanos a gran escala y rigurosos antes de poder extraer conclusiones terapéuticas firmes.
Referencias
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