Páncreas bovino
1. Identidad
1.1 Origen y nomenclatura
El páncreas bovino se refiere a la glándula pancreática completa, o a extractos concentrados derivados de ella, obtenidos de ganado doméstico (Bos taurus). Como suplemento dietético, se comercializa tanto en forma de glándula entera como de extracto. Como órgano, el páncreas produce enzimas digestivas esenciales (como lipasa, proteasa y amilasa) y regula el azúcar en sangre mediante la producción de insulina y glucagón.
El páncreas es una glándula relativamente grande ubicada cerca del intestino delgado y el estómago, que se extiende por una gran parte del abdomen superior hasta el bazo. Cuando se usa en suplementos, se clasifica como un producto "glandular". La terapia glandular se refiere al uso de tejidos animales para intentar mejorar la función, o imitar el efecto, del tejido humano correspondiente.
La principal preparación concentrada derivada del páncreas bovino (y porcino) se conoce como pancreatina. La pancreatina es una mezcla de varias enzimas digestivas producidas por las células exocrinas del páncreas; está compuesta de amilasa, lipasa y proteasa. Una preparación farmacéutica estandarizada relacionada es la pancrelipasa. La pancrelipasa es una combinación de enzimas lipasa, proteasa y amilasa utilizada para tratar la insuficiencia pancreática exocrina debida a fibrosis quística y otros trastornos gastrointestinales.
1.2 Fuentes animales
Una forma eficaz de suplementar las enzimas digestivas faltantes en personas con función pancreática insuficiente es ingerir un extracto obtenido de un páncreas animal. Las fuentes más comunes son bovina (vaca), porcina (cerdo) y ovina (oveja). Las enzimas utilizadas en dichos medicamentos derivan del páncreas bovino o porcino. La mayoría de los productos glandulares provienen de fuente bovina, ya que es más fácil recolectar tejido de animales de mayor tamaño.
1.3 Formas y preparaciones comunes
El páncreas bovino está disponible en varias formas distintas:
- Glandular entero desecado (liofilizado): El páncreas de res alimentada con pasto está disponible como suplemento dietético de alimento entero que proporciona 100% páncreas bovino puro. Se ha señalado que las variedades liofilizadas preservan de manera óptima los factores nutricionales y cofactores.
- Pancreatina en polvo/tabletas/cápsulas: El extracto pancreático puede encontrarse en productos de varias fuentes distintas, como tabletas o cápsulas. La pancreatina es una forma concentrada de enzimas digestivas derivadas de origen bovino, estandarizada según la actividad de proteasa, lipasa y amilasa.
- Preparaciones con recubrimiento entérico: Las formulaciones de grado farmacéutico suelen tener recubrimiento entérico para proteger a las enzimas de la destrucción por el ácido gástrico, permitiendo su liberación en el duodeno.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Prácticas ancestrales e indígenas
Las glándulas animales han sido valoradas como alimento y como medicina durante milenios. Weston A. Price, en su libro Nutrition and Physical Degeneration, describió los hábitos alimentarios de pueblos indígenas de todo el mundo que observó durante sus viajes a principios del siglo XX, señalando que, para los esquimales de Alaska, la dieta nativa consistía en un uso abundante de órganos y otros tejidos especiales de los grandes animales marinos, así como de pescado.
El concepto detrás de la terapia glandular se basa en un principio que se remonta siglos atrás: "lo similar apoya a lo similar" — la idea es que consumir tejido de una glándula específica proporciona un apoyo nutricional dirigido a esa misma glándula en el propio cuerpo. En culturas tradicionales, se administraba páncreas a personas con problemas digestivos y endocrinos.
En la medicina tradicional y ancestral, aunque rara vez se consumía de forma aislada, el páncreas pudo haberse consumido junto con otros órganos en la práctica de "comer de la nariz a la cola", contribuyendo a la vitalidad general gracias a su contenido rico en enzimas.
2.2 Principios del siglo XX: el movimiento de la terapia glandular
Aunque el páncreas no se consumía comúnmente como alimento, adquirió uso terapéutico a principios del siglo XX a través de la terapia glandular, una práctica que utiliza órganos animales para apoyar la sanación de sus contrapartes humanas. Este concepto fue especialmente promovido por profesionales de la medicina naturopática y de la medicina biológica europea, quienes observaron mejoras en la digestión, el control de la inflamación y la energía en pacientes que tomaban extractos pancreáticos.
La terapia glandular, u organoterapia, se refiere al uso de tejidos animales específicos y preparaciones celulares para mejorar el funcionamiento fisiológico y apoyar el proceso natural de curación. En la década de 1930, cuando el uso de glandulares en la práctica clínica era habitual, médicos como Henry Harrower, M.D., W. Powell Cortrille, D.O., Francis Pottenger, M.D., y Royal Lee, D.D.S., enfatizaron la importancia de la suplementación con glandulares.
A finales del siglo XIX, el tratamiento con extracto de tiroides produjo una mejora notable en pacientes con mixedema. Poco después, se hicieron disponibles muchos otros extractos glandulares, tanto individualmente como en combinaciones. Su uso fue cayendo en desuso gradualmente, en parte debido a la sobrepromoción por parte de los fabricantes.
El páncreas es uno de los primeros extractos glandulares estudiados por la comunidad científica, y fue esta investigación la que condujo al desarrollo de los primeros tratamientos para la diabetes.
2.3 Desarrollo de la pancreatina como agente terapéutico
El concepto de terapia enzimática se desarrolló aún más con la creación de la pancreatina, utilizada con frecuencia en el tratamiento de la deficiencia de enzimas digestivas, la pancreatitis crónica y afecciones como la enfermedad celíaca o la fibrosis quística. La suplementación con enzimas pancreáticas tiene una larga historia de uso en la literatura médica y nutricional.
Si bien el papel del páncreas en el control del azúcar en sangre se reconoció ya en 1893, y aparecieron algunos informes de tratamiento exitoso de diabéticos con páncreas oral en la década de 1920, los académicos de la época desestimaron esos informes.
3. Principales constituyentes y compuestos activos
3.1 Enzimas exocrinas
Los principales constituyentes bioactivos del páncreas bovino son las enzimas digestivas exocrinas. Las enzimas pancreáticas tienen un papel importante en la digestión. El páncreas es responsable de la producción de lipasa (descompone las moléculas de grasa), proteasa (descompone las proteínas) y amilasa (procesa los carbohidratos).
- Lipasa: Las enzimas lipasa hidrolizan las grasas en glicerol y ácidos grasos.
- Amilasa: La amilasa convierte el almidón en dextrinas y azúcares.
- Proteasa (incluyendo tripsina y quimotripsina): Las enzimas proteasa transforman las proteínas en proteosas y sustancias derivadas.
- Tripsina y colipasa: La presencia de cofactores como la colipasa, un péptido pancreático, y el calcio, necesario para activar muchas enzimas proteolíticas, potencia la eficacia de las enzimas pancreáticas.
3.2 Péptidos endocrinos y otros constituyentes
El polipéptido pancreático bovino (BPP) es una secuencia lineal de treinta y seis residuos de aminoácidos. El páncreas bovino contiene concentraciones elevadas de péptidos que aparecen exclusivamente en este órgano. El páncreas bovino también es rico en nutrientes esenciales, cofactores y enzimas.
Más allá de las enzimas catalogadas, el tejido glandular completo también contiene proteínas que se expresan exclusivamente en el tejido pancreático. El glandular de páncreas proporciona naturalmente las enzimas digestivas amilasa, tripsina, proteasa y lipasa, junto con proteínas expresadas exclusivamente en el tejido pancreático.
3.3 Mecanismos de acción establecidos
La insuficiencia pancreática exocrina (IPE) se caracteriza por una síntesis o secreción disminuida de enzimas pancreáticas y bicarbonato, y se presenta con disfunción o reducción del parénquima u obstrucción ductal debido a enfermedades pancreáticas preexistentes, lo que conduce a una digestión deficiente de los alimentos y, posteriormente, a la malabsorción de nutrientes.
Las enzimas pancreáticas suplementarias funcionan reemplazando directamente la actividad enzimática endógena deficiente. Se teoriza que la suplementación con extracto glandular pancreático puede proporcionar al cuerpo los nutrientes, cofactores, precursores y enzimas necesarios para promover una función pancreática adecuada.
Un artículo de revisión reciente detalló un papel mucho más amplio en la fisiología para las proteasas de lo que se creía anteriormente, ya que pueden modular muchas reacciones celulares a través de receptores activados por proteasas en las membranas celulares. Los receptores activados por proteasas ayudan a regular la permeabilidad intestinal, y las proteasas pueden interactuar con esos receptores para facilitar su propia absorción. Finalmente, dado que el páncreas ingerido puede mejorar la digestión de los alimentos, los cambios en el microbioma podrían tener un efecto sistémico.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Insuficiencia pancreática exocrina (IPE)
Esta es la indicación con la evidencia clínica más sólida y robusta para las preparaciones de enzimas pancreáticas (incluidas las de origen bovino).
La terapia de reemplazo enzimático pancreático (PERT, por sus siglas en inglés) se aplica ampliamente a pacientes con insuficiencia pancreática exocrina (IPE). La IPE, caracterizada por una síntesis o secreción disminuida de enzimas pancreáticas y bicarbonato, se presenta con disfunción o reducción del parénquima u obstrucción ductal debido a enfermedades pancreáticas preexistentes, lo que conduce a una digestión deficiente de los alimentos y, posteriormente, a la malabsorción de nutrientes. Los síntomas clínicos comunes siguen siendo dolor abdominal recurrente, flatulencia y pérdida de peso, acompañados de esteatorrea típica en el caso de que la producción de lipasa pancreática disminuya a menos del 10% de lo normal.
Un metaanálisis de 2017 publicado en Oncotarget e indexado en PubMed evaluó directamente la evidencia clínica: el análisis buscó en PubMed, Medline y la biblioteca Cochrane ensayos controlados aleatorizados (ECA) prospectivos. Se identificaron siete ECA que aleatorizaron a un total de 282 pacientes. La PERT aumentó significativamente el coeficiente de absorción de grasa (CAG) en comparación con el valor basal (DMP: 26.56, P < 0.001) y frente a placebo (DMP: 17.97, P < 0.001). Mientras tanto, el coeficiente de absorción de nitrógeno, la excreción fecal de grasa, la excreción fecal de nitrógeno y el peso de las heces mejoraron significativamente con la PERT en comparación tanto con el valor basal como con el placebo, sin diferencias estadísticas en los eventos adversos.
En las últimas dos décadas, varios estudios que comparan enzimas pancreáticas con placebo han confirmado que las enzimas pancreáticas son superiores al placebo para el tratamiento de la malabsorción pancreática. Aunque muchos pacientes lograron una respuesta clínica satisfactoria, a menudo se necesita individualización. Los estudios muestran de manera concluyente que el aumento de la dosis no es un método confiable para obtener mejoras adicionales, y en cambio resulta en mayores costos.
Fuerza de la evidencia: Fuerte. Múltiples ECA y un metaanálisis respaldan la eficacia de la PERT en la IPE. Este es el principal uso médicamente establecido de las preparaciones de enzimas pancreáticas.
4.2 Fibrosis quística (FQ)
La insuficiencia pancreática (IP) sigue siendo un problema significativo para la mayoría de las personas con fibrosis quística. La mayoría de las personas con FQ presentan insuficiencia pancreática. La provisión de un reemplazo enzimático pancreático seguro y eficaz es una terapia clave en la FQ.
Sin tratamiento, la insuficiencia pancreática en la FQ podría provocar falla en el crecimiento, pérdida de peso, distensión abdominal, heces con mal olor o diarrea. El uso de la terapia de reemplazo enzimático pancreático (PERT) ha ayudado a aliviar estos síntomas.
Un estudio intervencionista prospectivo de 2019 en 43 pacientes pediátricos con FQ de 5 centros europeos encontró que el coeficiente de absorción de grasa mediano fue del 90% (84–94%, 1.er–3.er cuartil). La adherencia estricta a la dosis teórica óptima de suplemento enzimático para una comida prescrita condujo a niveles medianos de CAG en el objetivo clínico del 90% con baja variabilidad entre pacientes.
Fuerza de la evidencia: Fuerte para el manejo de síntomas y el apoyo nutricional. La PERT para la FQ es un estándar de atención bien establecido, respaldado por guías clínicas de organizaciones como la Cystic Fibrosis Foundation.
4.3 Pancreatitis crónica
La pancreatitis crónica daña el tejido exocrino pancreático, reduciendo progresivamente la producción de enzimas. El metaanálisis de 2017 (descrito anteriormente en la sección de IPE) incluyó ECA en pacientes con pancreatitis crónica junto con aquellos sometidos a cirugía pancreática como poblaciones principales. Se evaluaron siete ECA que aleatorizaron a 282 pacientes. La PERT mejoró significativamente la absorción de grasa en comparación tanto con el valor basal como con el placebo. El análisis de subgrupos indicó que las formas estándar de PERT mostraron mayor eficacia con una heterogeneidad significativamente reducida.
Fuerza de la evidencia: Moderada a fuerte. La base de evidencia incluye múltiples ECA, aunque el número total de pacientes sigue siendo relativamente pequeño y la heterogeneidad en las poblaciones de estudio y las formulaciones es una limitación.
4.4 Insuficiencia pancreática posquirúrgica
La resección quirúrgica del tejido pancreático (incluida la pancreatectomía) puede resultar en IPE. La mezcla de pancreatina se utiliza para tratar afecciones en las que las secreciones pancreáticas son deficientes, como la pancreatectomía quirúrgica, la pancreatitis y la fibrosis quística. Se han desarrollado protocolos de ensayos clínicos para evaluar la PERT específicamente en el contexto de la cirugía y resección del cáncer de páncreas, con la absorción de grasa como punto final principal.
Fuerza de la evidencia: Moderada. Respaldada por subestudios dentro de la literatura más amplia sobre la PERT, aunque los ECA grandes dedicados a poblaciones posquirúrgicas siguen siendo limitados.
4.5 IPE relacionada con el cáncer de páncreas
Los pacientes con cáncer de páncreas suelen desarrollar insuficiencia exocrina. Un ensayo controlado con placebo publicado en The Lancet sobre el tratamiento con microesferas de pancreatina con recubrimiento entérico en pacientes con cáncer irresecable de la cabeza del páncreas (Bruno et al., 1998) se encuentra entre las referencias establecidas en este campo, examinando específicamente el tratamiento con microesferas de pancreatina con recubrimiento entérico en pacientes con cáncer irresecable de la región de la cabeza pancreática (Gut, 1998, 42:92–96).
Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada. Existen datos de ensayos clínicos de apoyo, pero los tamaños de los ensayos son pequeños y la complejidad oncológica de estos pacientes hace difícil la interpretación.
4.6 Diabetes y regulación del azúcar en sangre
El interés histórico por el páncreas oral para la diabetes no se investigó científicamente durante décadas después de los informes de principios del siglo XX. Reddy et al. encontraron que la administración oral de extracto pancreático singénico a ratones jóvenes propensos a la diabetes disminuyó significativamente el desarrollo de la diabetes. Sin embargo, esto representa solo evidencia en modelos animales, y no existen ensayos clínicos establecidos en humanos que evalúen específicamente los suplementos glandulares de páncreas bovino entero para el control glucémico en humanos.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (datos en animales). No hay evidencia de ensayos clínicos controlados en humanos que respalde el uso de suplementos glandulares de páncreas bovino para el manejo de la diabetes.
4.7 Apoyo digestivo general en personas por lo demás saludables
Muchos profesionales naturopáticos creen que el problema en la indigestión no es el exceso de ácido, sino más bien su falta. Al abordar la indigestión, los médicos naturópatas utilizan medidas para mejorar, en lugar de inhibir, la digestión. Los auxiliares digestivos comúnmente utilizados incluyen el clorhidrato de betaína y las enzimas pancreáticas.
Fuerza de la evidencia: Muy débil. No existen ECA rigurosos en humanos que evalúen los suplementos de páncreas bovino de glándula entera para el apoyo digestivo en personas por lo demás saludables. La evidencia clínica bien establecida se aplica únicamente a poblaciones con deficiencia documentada de enzimas pancreáticas.
5. Sistemas corporales y áreas de salud
A continuación se presentan los sistemas corporales y áreas de salud con los que se asocia el páncreas bovino, según sus funciones biológicas establecidas y sus aplicaciones clínicas documentadas:
- Sistema gastrointestinal/digestivo: La asociación más primaria. Reemplazo enzimático para la digestión deficiente, la esteatorrea, la distensión abdominal y la malabsorción de nutrientes en la IPE, la pancreatitis crónica, la fibrosis quística y los estados posquirúrgicos.
- Sistema endocrino/pancreático: El páncreas produce enzimas digestivas esenciales y regula el azúcar en sangre mediante la producción de insulina y glucagón. La teoría glandular propone un apoyo a la función del tejido pancreático, aunque esto no está clínicamente establecido para los suplementos de glándula entera.
- Nutricional/metabólico: La IPE conduce a una digestión deficiente de los alimentos y, posteriormente, a la malabsorción de nutrientes. Al restaurar la actividad enzimática, la PERT apoya la absorción de macro y micronutrientes.
- Inmunitario/mucoso: Los receptores activados por proteasas ayudan a regular la permeabilidad intestinal, y las proteasas pueden interactuar con esos receptores.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas
La cantidad recomendada puede variar según la potencia y el método de preparación del producto en particular.
6.1 Preparaciones farmacéuticas (dosis estudiadas clínicamente)
En la PERT de grado farmacéutico, la dosis se expresa en unidades de lipasa (UL) y se calibra según el contenido de grasa de la comida y el peso corporal:
- La dosificación recomendada para las comidas en la fibrosis quística varía de 500 a 2,500 unidades de lipasa/kg/comida.
- Se ha reportado colonopatía fibrosante tras el tratamiento con productos de enzimas pancreáticas. La dosis máxima recomendada es de 2,500 unidades de lipasa/kg/comida (o 10,000 unidades de lipasa/kg/día) o 4,000 unidades de lipasa/g de grasa ingerida/día en pacientes adultos y pediátricos mayores de 12 meses de edad, sin investigación adicional.
- Los estudios mostraron que aproximadamente 30,000 unidades USP de lipasa no protegida administradas con las comidas podían eliminar la esteatorrea en pacientes con diversos grados de capacidad secretora ácida.
- Se evaluó a siete pacientes con fibrosis quística que tomaban dosis altas de suplementos de pancreatina para determinar si la dosis era necesaria para lograr una absorción adecuada de grasa; los pacientes redujeron su consumo de una media grupal de 45 a 21 cápsulas al día.
6.2 Preparaciones de suplementos dietéticos (según etiqueta)
Seis cápsulas de un suplemento típico de glándula entera desecada proporcionan el equivalente a una onza de páncreas bovino fresco y crudo entero. La dosificación y potencia de las formas de suplementos dietéticos no regulados no están estandarizadas, y las cantidades indicadas en la etiqueta no son equivalentes a las dosis de grado farmacéutico.
7. Consideraciones de seguridad e interacciones
7.1 Colonopatía fibrosante
La colonopatía fibrosante es una reacción adversa grave y rara, descrita inicialmente en asociación con el uso de dosis altas de enzimas pancreáticas, por lo general con un uso prolongado en el tiempo, y reportada con mayor frecuencia en pacientes pediátricos con fibrosis quística. El mecanismo subyacente de la colonopatía fibrosante sigue siendo desconocido. Los pacientes con colonopatía fibrosante deben ser monitoreados de cerca, ya que algunos pacientes pueden estar en riesgo de progresar hacia la formación de estenosis. No está claro si se produce la regresión de la colonopatía fibrosante.
En varios pacientes con fibrosis quística, incluidos niños, las dosis altas de pancreatina causaron colonopatía fibrosante: un estrechamiento del colon y la parte ileocecal del intestino. La colonopatía fibrosante y las estenosis colónicas se asocian con el uso crónico de dosis altas de enzimas pancreáticas durante un período prolongado, con dosis de enzimas superiores a 6,000 UL/kg de peso corporal por comida o 10,000 UL/kg/día en pacientes con fibrosis quística.
7.2 Hiperuricemia y efectos renales
Se ha reportado la aparición de hiperuricemia e hiperuricosuria en pacientes con fibrosis quística; los extractos de pancreatina contienen una pequeña cantidad de purinas que, en dosis altas, podrían contribuir a esta condición. Los productos de enzimas pancreáticas contienen purinas que pueden aumentar los niveles de ácido úrico en sangre. Las dosis altas se han asociado con hiperuricosuria e hiperuricemia. Los niveles de ácido úrico en sangre deben monitorearse en pacientes con gota, insuficiencia renal o hiperuricemia durante el tratamiento.
7.3 Reacciones alérgicas
En estudios clínicos con enzimas pancreáticas, la hipersensibilidad a los fármacos se identificó como un efecto secundario importante. Debido a que los productos glandulares son productos animales, se esperaría que las alergias a la carne provoquen reacciones. Los pacientes con síndrome de alfa-gal ciertamente deberían evitar los productos glandulares, aunque un estudio reportó que dos de esos pacientes con insuficiencia pancreática pudieron tolerar las enzimas pancreáticas porcinas a pesar de tener pruebas cutáneas por punción positivas.
7.4 Efectos adversos comunes
Los efectos secundarios más comunes asociados con la toma de productos de enzimas pancreáticas en ensayos clínicos fueron dolor abdominal, hiperglucemia, hipoglucemia, movimientos intestinales anormales frecuentes, flatulencia, vómitos, mareos, dolor de garganta y tos. Las dosis inapropiadamente altas podrían provocar malestar abdominal, náuseas, vómitos e irritación o inflamación perianal.
7.5 Riesgo de EEB/priones y marco regulatorio
Debido a que el páncreas bovino se deriva del ganado, está sujeto a regulaciones que rigen la encefalopatía espongiforme bovina (EEB). La FDA ha emitido una norma final que prohíbe el uso de ciertos materiales bovinos para abordar el riesgo potencial de la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en alimentos para humanos, incluidos los suplementos dietéticos, y en cosméticos. Los materiales bovinos designados como prohibidos incluyen los materiales de riesgo especificado (SRM, por sus siglas en inglés), el intestino delgado de todo el ganado (a menos que se haya extraído el íleon distal), material de ganado no ambulatorio incapacitado, y material de ganado no inspeccionado ni aprobado.
La FDA está tomando esta medida para minimizar la exposición humana a ciertos materiales bovinos que podrían potencialmente contener el agente de la EEB. Estados Unidos ha contado desde hace mucho tiempo con medidas para prevenir la introducción y propagación de la EEB, por lo que el riesgo de exposición humana al agente de la EEB proveniente de alimentos humanos y cosméticos regulados por la FDA se considera insignificante.
Es de suma importancia utilizar materiales de buena calidad para evitar los priones que causan la encefalopatía espongiforme bovina (EEB). Incluso antes de la aparición de la EEB, Australia y Nueva Zelanda tenían restricciones estrictas sobre la importación de animales y productos animales durante muchos años, y no se han presentado casos de EEB en Australia ni en Nueva Zelanda.
7.6 Riesgo de transmisión viral
Existe un riesgo teórico de transmisión viral con todos los productos de enzimas pancreáticas. Específicamente para los productos derivados del cerdo, un estudio de 2024 publicado en Gut encontró que los pacientes con fibrosis quística presentaban tasas desproporcionadas de seropositividad al virus de la hepatitis E (VHE), independientemente del estado de trasplante. La infección crónica por VHE fue evidente solo en receptores de trasplante con FQ. El VHE puede representar un riesgo significativo para las personas con FQ, particularmente después de un trasplante.
7.7 Interacciones farmacológicas
No se han identificado en la literatura revisada por pares estudios directos de interacción farmacocinética entre fármacos y suplementos glandulares de páncreas bovino como productos dietéticos. Sin embargo, para las preparaciones de grado farmacéutico: la irritación de la mucosa oral puede resultar de que los productos enzimáticos sean masticados o retenidos en la boca en lugar de ser ingeridos. Se debe tener precaución al prescribir productos de enzimas pancreáticas a pacientes con gota, insuficiencia renal o hiperuricemia.
7.8 Vacío de evidencia: suplemento dietético frente a grado farmacéutico
La evidencia clínica y los datos de seguridad descritos anteriormente se aplican principalmente a formulaciones de PERT farmacéuticas reguladas y estandarizadas. Los suplementos dietéticos de páncreas bovino entero desecado no están sujetos a los mismos estándares regulatorios, y estos productos no han sido evaluados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). La actividad enzimática, la pureza y la biodisponibilidad de los suplementos glandulares no regulados pueden diferir sustancialmente de las preparaciones farmacéuticas estudiadas.
References
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