Sulbutiamine

Sulbutiamina: Una Referencia Integral

1. Identidad: Nombres Químicos, Estructura y Preparaciones

La sulbutiamina, comercializada bajo las marcas Arcalion, Enerion y Sulbuxin, es un derivado sintético de la tiamina (vitamina B1). Resulta de la fusión de dos moléculas de tiamina unidas por un puente disulfuro tras la apertura de sus respectivos anillos de tiazolio y la esterificación del alcohol primario de cada media molécula mediante un grupo isobutirilo. Estas modificaciones aumentan la característica lipofílica de este derivado en comparación con la tiamina.

Sus nombres químicos incluyen: disulfuro de isobutiriltiamina; [4-[(4-amino-2-metil-pirimidin-5-il)metil-formil-amino]-3-[2-[(4-amino-2-metil-pirimidin-5-il)metil-formil-amino]-5-(2-metilpropanoiloxi)pent-2-en-3-il]disulfanil-pent-3-enil] 2-metilpropanoato; bisibutiamina; y di(2-metilpropionato) de tiamina disulfuro.

La sulbutiamina es un derivado de tiamina altamente lipofílico y es el único compuesto antiasténico conocido que atraviesa la barrera hematoencefálica y actúa selectivamente sobre estructuras cerebrales específicas directamente implicadas en la astenia. También se conoce como 2-isobutiril-tiamina disulfuro; a diferencia de la vitamina B1, que se disuelve en agua, la sulbutiamina se disuelve en grasas.

Se comercializa bajo las marcas Arcalion (Laboratoires Servier) y Enerion (Egis Pharmaceuticals), y se confunde comúnmente con la butiriltiamina, el disulfuro de tiamina propilo, el disulfuro de butiriltiamina y la benfotiamina, compuestos con estructuras moleculares y propiedades químicas o biológicas diferentes. La sulbutiamina también es distinta del disulfuro de tetrahidrofurfuriltiamina (fursultiamina), otro compuesto de disulfuro de tiamina farmacológicamente activo conocido por promover la actividad voluntaria mediante la activación dopaminérgica en la corteza prefrontal medial.

La sulbutiamina no es un compuesto de origen natural. Se sintetizaron varios análogos de la alitiamina (la tiamina lipofílica de origen natural que se encuentra en el ajo) con la esperanza de que se absorbieran mejor y tuvieran mayor biodisponibilidad que el clorhidrato o el mononitrato de tiamina; estos disulfuros lipofílicos suelen denominarse "alitiaminas", aunque esto se considera una denominación incorrecta, ya que son moléculas sintéticas que no están presentes en las especies de Allium y no poseen ningún grupo alilo.

En cuanto a las preparaciones disponibles comercialmente, la sulbutiamina se encuentra principalmente en forma de comprimidos orales (históricamente en dosis de 100 mg y 200 mg) y como polvo suelto vendido como suplemento dietético. El registro del fármaco pasó por un procedimiento de validación en Francia en la década de 1980, el cual determinó que el uso para el tratamiento de la fatiga no estaba respaldado por datos. En enero de 1989, se discontinuaron las dosis en comprimidos de 100 mg en favor de comprimidos de 200 mg. También se vende como suplemento dietético.

2. Antecedentes Históricos y de Desarrollo

La síntesis de la sulbutiamina y los primeros estudios controlados sobre esta molécula se realizaron en Japón a mediados de la década de 1960 (Tanabe Pharmaceutical: disulfuro de O-isobutiriltiamina). Los esfuerzos para desarrollar derivados de tiamina con mejor biodisponibilidad que la tiamina se llevaron a cabo en la década de 1950, principalmente en Japón. El primer derivado lipofílico de la tiamina se aisló de extractos de ajo (Allium sativum) a principios de la década de 1950; se trata de un derivado de disulfuro de alilo llamado alitiamina.

La sulbutiamina se desarrolló principalmente, junto con otros derivados liposolubles de la tiamina, para el tratamiento del beriberi, que fue un problema de salud pública en Japón hasta la Segunda Guerra Mundial. El impulso fue una crisis nacional de salud pronunciada: el descubrimiento de la alicina (ditiosulfinato de dialilo) en el ajo se convirtió en un modelo para los esfuerzos de química medicinal orientados a crear otros disulfuros de tiamina; los resultados incluyeron la sulbutiamina, la fursultiamina (disulfuro de tetrahidrofurfuriltiamina) y la benfotiamina, compuestos hidrofóbicos que pasan fácilmente del intestino al torrente sanguíneo y que se reducen a tiamina por acción de la cisteína o el glutatión.

En la década de 1970, un laboratorio farmacéutico francés lanzó la sulbutiamina bajo la marca Arcalion, etiquetándola como un fármaco antiasténico, a pesar de que los trabajos previos se habían centrado en las acciones intestinales, urológicas y cardíacas de un pariente cercano de la sulbutiamina, el BuTDS (disulfuro de O-butiriltiamina). Se comercializó por primera vez en Francia por Servier en 1973 bajo la marca Arcalion.

En Francia, se utiliza para tratar síntomas de debilidad o fatiga. En Uruguay, se prescribe cuando hay deficiencia de tiamina, principalmente en pacientes con astenia, sobrecarga de trabajo, apatía, estados depresivos, trastornos de la memoria y trastornos iatrogénicos de la vigilia. Debido a que la deficiencia de tiamina causa problemas de memoria y otras funciones cognitivas, la tiamina y análogos como la sulbutiamina se han estudiado en ensayos clínicos en las décadas de 1980 y 1990 para el deterioro cognitivo asociado a la edad.

3. Constituyentes Clave, Farmacocinética y Compuestos Activos

La sulbutiamina en sí misma es la única entidad activa en las preparaciones que llevan su nombre; no se deriva de una fuente botánica ni contiene constituyentes fitoquímicos adicionales. Su actividad farmacológica se basa en su transformación química dentro del organismo.

3.1 Biotransformación y Metabolitos de la Tiamina

Experimentos in vivo demostraron que la sulbutiamina puede transformarse en derivados de tiamina tras la reducción del enlace disulfuro y la regeneración de los anillos de tiazolio cerrados, produciendo principalmente dos moléculas de isobutiril-tiamina. El comportamiento cromatográfico de la tiamina plasmática tras la inyección de sulbutiamina resultó ser exactamente el mismo que el de la tiamina "genuina", lo que implica que los grupos isobutirilo son eliminados.

La sulbutiamina aumenta los niveles de tiamina y de sus ésteres fosfato en el cerebro, con lo que tiene el potencial de influir en la astenia y la fatiga crónica. Además de la tiamina, se han descrito al menos cuatro derivados fosforilados de la tiamina en organismos vivos: el monofosfato de tiamina (ThMP), el difosfato de tiamina (ThDP), el trifosfato de tiamina (ThTP) y el recientemente descubierto nucleótido de adenina de tiamina.

Aumentar los niveles de tiamina libre en el torrente sanguíneo no conlleva necesariamente un incremento sustancial del transporte de tiamina a través de la barrera hematoencefálica, ya que la tiamina no es lipofílica y requiere un transportador lento mediado por acarreadores. La sulbutiamina supera esta limitación gracias a su lipofilicidad: la benfotiamina —un derivado S-acilo prácticamente insoluble en disolventes orgánicos— debe, por lo tanto, diferenciarse de los derivados de disulfuro de tiamina verdaderamente liposolubles (la alitiamina y las sustancias sintéticas sulbutiamina y fursultiamina), que tienen un mecanismo de absorción y propiedades farmacológicas diferentes.

Esto explica por qué los efectos beneficiosos de la benfotiamina solo se han observado en tejidos periféricos, mientras que la sulbutiamina —un derivado de disulfuro de tiamina liposoluble que aumenta los derivados de tiamina tanto en el cerebro como en células cultivadas— actúa como un fármaco del sistema nervioso central.

3.2 Pirofosfato de Tiamina y Metabolismo Energético

Una vez que la sulbutiamina se metaboliza a tiamina libre y a ésteres fosfato de tiamina en el cerebro, estas formas activas cumplen funciones enzimáticas esenciales. El difosfato de tiamina (ThDP, también llamado pirofosfato de tiamina o TPP) es la principal forma de coenzima, actuando como cofactor de enzimas clave del metabolismo intermediario —incluidas la piruvato deshidrogenasa, la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y la transcetolasa— que son centrales para el metabolismo de los carbohidratos y el ciclo del ácido cítrico. Al aumentar las concentraciones de ésteres fosfato de tiamina específicamente en el SNC, se propone que la sulbutiamina favorece el metabolismo energético neuronal de forma más eficaz que la propia tiamina suplementaria.

4. Mecanismos de Acción

4.1 Modulación de la Transmisión Dopaminérgica

El tratamiento crónico de ratas con sulbutiamina no indujo cambios en la densidad de los receptores NMDA y AMPA en la corteza cingular, pero sí una disminución significativa de los sitios de unión de kainato, medida mediante autorradiografía cuantitativa. En los mismos animales tratados, se midió un aumento de los sitios de unión dopaminérgica D1 tanto en la corteza prefrontal como en la cingular, mientras que no se detectó modificación alguna en los sitios de unión D2. La inyección aguda de sulbutiamina condujo a una disminución de los niveles de dopamina en la corteza prefrontal y de los niveles de ácido 3,4-dihidroxifenilacético tanto en la corteza cingular como en la prefrontal. Estas observaciones se discuten en términos de un efecto modulador de la sulbutiamina sobre las transmisiones corticales tanto dopaminérgicas como glutamatérgicas.

4.2 Modulación de la Transmisión Glutamatérgica

Cuando se aplicó por vía intraperitoneal en ratones, a dosis cercanas a las dosis terapéuticas humanas, la sulbutiamina tuvo efectos moduladores sobre la transmisión central glutamatérgica y dopaminérgica, modificando el recambio tanto de los receptores como de los neurotransmisores. Utilizando dosis muy altas (300 mg/kg/día) de sulbutiamina en monos Rhesus (Macaca mulatta), los investigadores observaron un aumento en el patrón de vigilancia; no obstante, no está del todo claro si estos efectos se debieron a un incremento de los niveles cerebrales de fosfato de tiamina o a otro compuesto.

4.3 Modulación Colinérgica

Tras la observación de Micheau de que la sulbutiamina exhibe una modulación colinérgica hipocampal y que esto podría relacionarse con una mejora parcial de la memoria en ratones, este fármaco comenzó a prescribirse para tratar afecciones de fatiga. Experimentos anteriores mostraron en ratones que un tratamiento crónico con dosis elevadas de sulbutiamina (300 mg/kg) mejoraba la adquisición de una tarea operante, efecto que podría estar mediado por un aumento de la actividad colinérgica hipocampal. La sulbutiamina potencia las transmisiones colinérgica y glutamatérgica, principalmente en el hipocampo y la corteza prefrontal.

4.4 Propiedades Antioxidantes y Antiapoptóticas

Kang y colaboradores presentaron acciones beneficiosas de la sulbutiamina en células ganglionares retinianas transformadas y privadas de suero; estos efectos se debieron principalmente al aumento de las capacidades antioxidantes y antiapoptóticas celulares por parte de la sulbutiamina o sus derivados, lo que resalta sus propiedades neuroprotectoras. En un estudio in vitro que examinó los efectos de la sulbutiamina sobre la muerte de células ganglionares retinianas inducida por estrés oxidativo: tanto la N-acetil-cisteína (NAC) como la sulbutiamina estimularon de manera independiente la producción de glutatión (GSH) y de glutatión-S-transferasa (GST), pero neutralizaron diferentes tipos de especies reactivas de oxígeno con distinta eficacia; solo la sulbutiamina estimuló la catalasa y aumentó significativamente los niveles de Nrf-2 y HO-1.

La sulbutiamina atenuó de manera dosis-dependiente la muerte celular apoptótica inducida por la privación de suero y estimuló la actividad de GSH y GST; además, la sulbutiamina disminuyó la expresión de caspasa-3 escindida y de AIF. Estos hallazgos provienen exclusivamente de modelos de cultivo celular in vitro y no se han confirmado en entornos clínicos humanos.

4.5 Generación de Trifosfato de Tiamina

Un estudio mecanístico temprano demostró que la inyección de sulbutiamina induce un aumento del trifosfato de tiamina (ThTP) en tejido de rata (Bettendorff et al., 1990, Biochemical Pharmacology). Las dosis bajas (1–10 μM) utilizadas en estudios in vitro mostraron efectos antioxidantes generales, aunque 50 μM podría tener un efecto adicional en las neuronas; una posible explicación es que el contenido de ThTP generado por la sulbutiamina podría desempeñar un papel en relación con la modulación de la permeabilidad de la membrana.

5. Áreas de Estudio Clínico y Científico

5.1 Astenia y Fatiga Funcional

La sulbutiamina es el único compuesto antiasténico conocido que atraviesa la barrera hematoencefálica y que actúa selectivamente sobre estructuras cerebrales específicas directamente implicadas en la astenia. Sin embargo, la base de evidencia clínica es modesta. Tiev y colaboradores demostraron, en 1999, en un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, que, aunque se observó una mejora en el séptimo día, las dosis de 600 mg/día no tuvieron un efecto persistente al cabo de 28 días en mujeres que padecían astenia posinfecciosa.

Investigaciones preliminares sugieren que tomar sulbutiamina diariamente, además del tratamiento estándar para una infección, durante 15 días parece ayudar a reducir la debilidad y la fatiga en personas con una infección; sin embargo, la fatiga no parece mejorar cuando la sulbutiamina se toma durante periodos más prolongados. Otras investigaciones muestran que tomar sulbutiamina diariamente durante 28 días no mejora la fatiga en personas con una infección.

En general, la evidencia sobre el beneficio de la sulbutiamina en la astenia funcional es mixta. El uso a corto plazo (aproximadamente 2 semanas) ha mostrado alguna ventaja sobre el placebo en ensayos aislados, pero el efecto no parece sostenerse en estudios de mayor duración. Algunos estudios sugieren que la sulbutiamina puede ayudar a las personas que sufren de fatiga, pero la evidencia actual es mixta y también limitada debido al escaso número de estudios y al tamaño reducido de las muestras.

5.2 Fatiga en la Esclerosis Múltiple

La fatiga es el síntoma más frecuente y, a menudo, más debilitante en pacientes con esclerosis múltiple (EM), y no existen terapias efectivas disponibles para la fatiga asociada a la EM. Un estudio clínico retrospectivo examinó el potencial de la sulbutiamina en este contexto: la sulbutiamina es un compuesto lipofílico que atraviesa la barrera hematoencefálica con mayor facilidad que la tiamina y aumenta los niveles de tiamina y de sus ésteres fosfato en el cerebro; mientras que varios ensayos clínicos habían demostrado los efectos beneficiosos de la sulbutiamina en pacientes con astenia, no había informes previos sobre los efectos de la sulbutiamina en la fatiga de pacientes con EM.

La administración de sulbutiamina resultó en una reducción significativa de la puntuación total de la Escala de Impacto de la Fatiga (FIS, por sus siglas en inglés) y de las tres subescalas que evalúan el funcionamiento físico, cognitivo y psicosocial (todos los valores de p <0.01); no se registraron eventos adversos graves. La sulbutiamina parece ser eficaz en el tratamiento de la fatiga en la EM, particularmente en pacientes que recibían alguna terapia modificadora de la enfermedad (TME), pero no en aquellos que no la recibían.

La evidencia preliminar sugiere que tomar sulbutiamina durante 6 meses mejora la fatiga relacionada con la esclerosis múltiple. Este estudio tuvo un diseño retrospectivo, lo que limita la interpretación causal, y no se han publicado ensayos controlados aleatorizados prospectivos de confirmación.

5.3 Función Cognitiva y Memoria

Los datos en animales sobre la memoria son relativamente consistentes. El tratamiento crónico con sulbutiamina mejora la memoria en una tarea de reconocimiento de objetos y reduce algunos efectos amnésicos de la dizocilpina en una tarea espacial de igualación demorada con no coincidencia con la muestra (Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2005).

La evidencia clínica en humanos sobre la mejora cognitiva es muy limitada. Debido a que la deficiencia de tiamina causa problemas de memoria y otras funciones cognitivas, la tiamina y análogos como la sulbutiamina se han estudiado en ensayos clínicos en las décadas de 1980 y 1990 para el deterioro cognitivo asociado a la edad. Ensayos limitados en humanos, en su mayoría con pacientes con astenia o deterioro cognitivo leve, han reportado beneficios modestos en la atención y la memoria; sin embargo, estos estudios a menudo presentan limitaciones metodológicas, como tamaños de muestra reducidos, falta de controles rigurosos y posibles conflictos de interés. En general, aunque el fundamento farmacológico de los efectos cognitivos de la sulbutiamina es plausible y los resultados preliminares son algo alentadores, la calidad y cantidad de la evidencia clínica siguen siendo limitadas, y no hay suficiente investigación de alta calidad y a gran escala para establecer firmemente su eficacia en la mejora de la memoria o la cognición en individuos sanos o con deterioro cognitivo.

5.4 Enfermedad de Alzheimer

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego evaluó los efectos de la combinación de sulbutiamina con un inhibidor de la acetilcolinesterasa sobre las funciones cognitivas en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) en etapa temprana. Los pacientes recibieron primero donepezilo (D) o sulbutiamina (S) durante tres meses; durante este periodo, solo mejoró la atención en ambos grupos. Durante los tres meses siguientes, se añadió un placebo a los pacientes que recibían donepezilo, y se añadió donepezilo a los pacientes que recibían sulbutiamina. En comparación con los resultados iniciales, la memoria episódica disminuyó en el grupo de donepezilo + placebo, pero mejoró en el grupo de sulbutiamina + donepezilo.

Investigaciones preliminares sugieren que tomar sulbutiamina por vía oral durante 3 meses mejora la atención en personas con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana; cuando se combina con el fármaco antialzhéimer donepezilo (Aricept) durante 3 meses, también podría mejorar la memoria. Estos hallazgos requieren replicación en ensayos más amplios y financiados de manera independiente antes de poder extraer conclusiones firmes.

5.5 Trastorno Depresivo Mayor

Las investigaciones sugieren que tomar sulbutiamina diariamente durante 4 semanas mejora un aspecto de la depresión llamado inhibición psicoconductual, pero ninguna otra medida de la depresión. Este hallazgo indica un beneficio muy limitado —específicamente una mejora en el retraso psicomotor— en lugar de un efecto antidepresivo amplio. La evidencia es preliminar, proviene de investigaciones clínicas pequeñas, y la sulbutiamina no está aprobada ni reconocida como tratamiento para la depresión en ninguna farmacopea o jurisdicción regulatoria importante.

5.6 Neuropatía Diabética

Las investigaciones sugieren que tomar sulbutiamina (Arcalion) diariamente durante 6 semanas mejora el funcionamiento de los nervios en personas con daño nervioso causado por la diabetes; sin embargo, no parece mejorar los síntomas del dolor neuropático diabético en estos pacientes. Un tratamiento de 6 semanas con sulbutiamina (400 mg diarios) en 15 pacientes con diabetes mejoró significativamente la función nerviosa y muscular. El tamaño de la muestra de este estudio fue muy pequeño (n = 15), lo que limita la solidez de las conclusiones. Para la neuropatía diabética, no hay evidencia sólida que respalde el uso de la sulbutiamina.

5.7 Disfunción Eréctil

La evidencia preliminar muestra que tomar sulbutiamina durante 30 días mejora la disfunción eréctil en 16 de 20 hombres. El tratamiento con sulbutiamina durante 30 días restauró el rendimiento sexual en 16 de 20 pacientes con disfunción eréctil, pero el estudio no contó con un control con placebo. Se trata de un estudio abierto, pequeño y no controlado. La ausencia de un brazo con placebo limita sustancialmente la interpretación, ya que se espera un gran efecto placebo en los ensayos sobre disfunción eréctil. El papel de la sulbutiamina en el manejo de la disfunción eréctil sigue sin estar claro, y se necesita más investigación.

5.8 Traumatismo Craneoencefálico y Fatiga Posinfecciosa

En un estudio ruso de pacientes con traumatismo craneoencefálico (TCE), la sulbutiamina fue más eficaz que el nootrópico piracetam para mejorar la fatiga asociada a las conmociones cerebrales. Se trata de un único estudio comparativo; no se dispone públicamente de detalles sobre el cegamiento o la aleatorización en la literatura en idioma inglés. El hallazgo se considera preliminar.

5.9 Neuroprotección: Datos In Vitro y Preclínicos

Varios estudios preclínicos han examinado la capacidad de la sulbutiamina para proteger las neuronas en condiciones de isquemia o estrés oxidativo. La exposición a la privación de oxígeno y glucosa (POG) en presencia de sulbutiamina aumenta significativamente la viabilidad neuronal y mejora propiedades electrofisiológicas como las transmisiones sinápticas excitatorias y la resistencia intrínseca de entrada de la membrana neuronal de manera dependiente de la concentración. La sulbutiamina parece tener la capacidad de interferir con la acción de proteínas centrales, como en el caso de la caspasa-3, teniendo en cuenta que las principales caspasas implicadas en la degeneración apoptótica de las células ganglionares retinianas (RGC-5) tras la axotomía han sido la caspasa-3 y la caspasa-9. Todos los datos de neuroprotección hasta la fecha provienen de cultivos celulares o modelos animales; ningún estudio clínico en humanos ha confirmado los efectos neuroprotectores.

5.10 Investigación Antimicrobiana y Anticancerígena: Datos Preclínicos Emergentes

La sulbutiamina, según lo presentado por Garcia-Torres y colaboradores, podría inactivar la triosafosfato isomerasa microsporidial, ubicando a esta molécula en una clase de fármacos y suplementos con un amplio espectro de acción. Probablemente también atraiga la atención en la investigación oncológica, ya que la publicación más reciente presentó un efecto anticancerígeno in vitro. Ambas aplicaciones se encuentran completamente en etapa preclínica o exploratoria, sin evidencia disponible en humanos.

5.11 Rendimiento Atlético

Existe cierta evidencia de que la sulbutiamina puede tener efectos antifatiga, nootrópicos y antioxidantes, lo que ha llevado a su uso como suplemento deportivo, aunque algunos autores argumentan que en realidad se trata de una estrategia de dopaje enmascarada. Sobolevsky y Rodchenkov, investigadores del Centro Antidopaje de Moscú, observaron que el 2% de 5,151 muestras de orina antidopaje contenían sulbutiamina y advirtieron que la sulbutiamina podría dificultar la detección de metabolitos de boldenona debido a la coelución cuando se utiliza un instrumento de GC-MS de cuadrupolo único para el análisis de detección. La sulbutiamina no figura en la Lista de Sustancias Prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA), pero su presencia en muestras de orina de atletas ha generado preguntas analíticas y regulatorias. No hay ensayos controlados aleatorizados bien diseñados que hayan demostrado un efecto ergogénico (de mejora del rendimiento) de la sulbutiamina en atletas entrenados.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

• Sistema Nervioso Central: Objetivo principal debido a la penetración de la barrera hematoencefálica; asociado con la modulación de la neurotransmisión dopaminérgica, glutamatérgica y colinérgica en la corteza prefrontal y el hipocampo; estudiado en la astenia, el deterioro cognitivo y el estado de ánimo.
• Sistema Nervioso Periférico: Estudiado en el contexto de la neuropatía periférica diabética, con evidencia limitada de mejora en los parámetros de función nerviosa electrofisiológica.
• Sistemas Metabólicos/Energéticos: Apoya las reacciones enzimáticas dependientes de tiamina (piruvato deshidrogenasa, alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, transcetolasa) centrales para la oxidación de la glucosa y la producción de ATP en las neuronas.
• Retiniano/Ocular: Los estudios in vitro han examinado los efectos antiapoptóticos de la sulbutiamina en modelos de células ganglionares retinianas sometidas a estrés oxidativo y privación de factores tróficos; no hay datos clínicos en humanos.
• Urogenital: Estudiado en muestras clínicas pequeñas para la disfunción eréctil psicógena, con evidencia limitada y no controlada de beneficio.
• Inmunológico/Enfermedades Infecciosas: Se propone un papel preclínico en la inhibición de la triosafosfato isomerasa microsporidial; sin evidencia en humanos.
• Oncología: Solo observaciones anticancerígenas preliminares in vitro; sin traducción clínica establecida.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Las siguientes dosis son las reportadas específicamente en la literatura científica citada anteriormente; se presentan únicamente con fines informativos y no constituyen una guía prescriptiva.

• En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo sobre la astenia posinfecciosa en mujeres, se utilizaron 600 mg/día.
• Se utilizó un tratamiento de 6 semanas con sulbutiamina a 400 mg diarios en 15 pacientes con diabetes para estudiar la función nerviosa y muscular.
• Se ha utilizado de forma segura una dosis de 600 mg diarios durante hasta 2 meses en investigación clínica.
• Se informó que la sulbutiamina tomada durante 6 meses mejoraba la fatiga en la esclerosis múltiple, con la dosis utilizada acorde con la formulación estándar en comprimidos de Arcalion 200 mg descrita en el estudio retrospectivo referenciado.
• En el estudio sobre la enfermedad de Alzheimer, los pacientes recibieron ya sea donepezilo o sulbutiamina durante tres meses, seguido de una fase de combinación.
• En estudios en animales, las dosis variaron ampliamente: el tratamiento crónico con dosis elevadas de sulbutiamina (300 mg/kg) en ratones mejoró la adquisición de una tarea operante. Resultados bioquímicos más recientes mostraron que un tratamiento crónico con sulbutiamina a dosis cercanas a la dosis terapéutica (12.5 mg/kg) tuvo efectos moduladores positivos tanto en la transmisión cortical dopaminérgica como glutamatérgica.

La dosis apropiada de sulbutiamina depende de varios factores, incluidos la edad y la salud del usuario, entre otras condiciones; en la actualidad no hay suficiente información científica para determinar un rango de dosis apropiado de sulbutiamina en niños o en adultos.

8. Seguridad, Efectos Adversos e Interacciones Farmacológicas

8.1 Tolerabilidad General

A dosis terapéuticas, la sulbutiamina presenta pocos efectos adversos reportados. Los efectos adversos encontrados en ensayos clínicos suelen limitarse a dolor de cabeza y molestias gastrointestinales cuando se utilizan dosis altas. Un pequeño número de personas que toman sulbutiamina ha reportado náuseas, dolor de cabeza, cansancio e incapacidad para dormir. No hay suficiente información confiable para saber si la sulbutiamina es segura para uso a largo plazo.

8.2 Dependencia y Mal Uso

Se ha reportado un caso clínicamente documentado de uso problemático en la literatura revisada por pares. Se documenta el caso de un paciente con trastorno bipolar con antecedentes de hospitalizaciones y adicción a la sulbutiamina; la sulbutiamina es un precursor de la tiamina que atraviesa la barrera hematoencefálica y está ampliamente disponible sin receta en la mayoría de los países o a través de internet. Debido a la necesidad de este paciente de consumir cantidades cada vez mayores de sulbutiamina, su atención psiquiátrica se vio gravemente comprometida por el incumplimiento de citas y los frecuentes cambios de psiquiatra. Se argumenta que los médicos deben estar conscientes del potencial de mal uso de medicamentos disponibles sin receta o a través de internet y su posible influencia perjudicial.

Existe un potencial para desarrollar tolerancia con el uso regular, lo que lleva a una disminución de los efectos; la seguridad a largo plazo y el perfil de efectos secundarios no se han estudiado a fondo.

8.3 Interacción con Trastornos Psiquiátricos

La sulbutiamina podría interferir con el resultado terapéutico del trastorno bipolar. Las personas con ciertos trastornos psiquiátricos, incluido el trastorno bipolar, pueden tener más probabilidades de abusar de la sulbutiamina; hasta que se sepa más, las personas con trastornos psiquiátricos deben usar la sulbutiamina con precaución y no deben discontinuar el uso de sus tratamientos prescritos.

8.4 Embarazo y Lactancia

No hay datos confiables sobre la seguridad de la sulbutiamina durante el embarazo o la lactancia. Ante la ausencia de dichos datos, el uso en estas poblaciones no puede evaluarse a partir de la literatura disponible.

8.5 Situación Regulatoria

La sulbutiamina se vende bajo receta en Francia para el tratamiento de síntomas de debilidad o fatiga. En la actualidad, la sulbutiamina está ampliamente disponible sin receta en muchos países y a veces se vende como suplemento nutricional. No está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para ninguna indicación médica y actualmente no figura en la Lista de Sustancias Prohibidas de la AMA, aunque su uso en el deporte ha atraído escrutinio analítico antidopaje.

9. Evaluación General de la Evidencia

Esta molécula se ha propuesto como un posible tratamiento para algunas infecciones microsporidiales e incluso para ciertos tipos de cáncer; a pesar de estos efectos potenciales, la sulbutiamina sigue siendo una molécula relativamente desconocida; la revisión disponible concluye que existe un gran potencial para el uso de la sulbutiamina mucho más allá de su primera función descrita de aumentar la concentración tisular de tiamina.

En todas las áreas de estudio, la base de evidencia clínica humana sobre la sulbutiamina sigue siendo escasa. La mayoría de los ensayos son pequeños, a menudo no controlados o no cegados, y con frecuencia están vinculados a la industria. La evidencia más sólida existe respecto a su capacidad para aumentar los niveles de tiamina y de sus ésteres fosfato en el SNC, un hecho farmacocinético establecido por estudios bioquímicos. Su beneficio terapéutico para la astenia/fatiga cuenta con un respaldo parcial e inconsistente de ensayos controlados aleatorizados; sus efectos en la fatiga relacionada con la EM, la neuropatía diabética, la enfermedad de Alzheimer (en combinación) y la disfunción eréctil están respaldados cada uno por estudios únicos o muy pequeños. Sus propiedades nootrópicas, neuroprotectoras, antimicrobianas y anticancerígenas siguen en etapa preclínica. Los ensayos controlados aleatorizados en humanos, rigurosos, independientes y con potencia estadística adecuada, están, en gran medida, ausentes en todas las indicaciones.

Referencias

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