Silicristina: una referencia integral
1. Identidad, nomenclatura y fuente natural
1.1 Nombres y sinónimos
La silicristina (también conocida como silichristin) es un producto natural y uno de los constituyentes de la silimarina, el extracto activo estandarizado del fruto del cardo mariano, Silybum marianum. Es el segundo constituyente más abundante en la silimarina, después de la silibinina. La silicristina es un flavonolignano, lo que significa que está compuesta por un flavonoide y un lignano. Sus sinónimos incluyen silicristina, silicristin, silichristin y Silymarin II.
La silicristina tiene el número de registro CAS 33889-69-9, un peso molecular de 482.44 y la fórmula empírica C₂₅H₂₂O₁₀. Su nombre completo según la IUPAC es (2R,3R)-3,5,7-trihidroxi-2-[(2R,3S)-7-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2,3-dihidrocromen-4-ona, y también se conoce como Silymarin II y silichristin.
1.2 Fuente natural y contexto botánico
El cardo mariano Silybum marianum (L.) Gaernt., un miembro de la familia Asteraceae, es una hierba cuyos frutos se han utilizado con fines medicinales durante más de 2,000 años. Sus propiedades se deben a la presencia de silimarina, una mezcla isomérica de los flavonolignanos silidianina, silicristina —presente en dos formas diastereoisoméricas, A y B—, silibinina e isosilibinina, que también existe en dos diastereoisómeros.
Silybum marianum (L.) Gaertn., o cardo mariano, es una planta medicinal originaria del norte de África, el sur de Europa, el sur de Rusia y Anatolia. También crece en el sur de Australia y en América del Norte y del Sur.
La silicristina es el segundo flavonolignano más abundante en el complejo de silimarina, el cual generalmente se produce mediante la extracción con acetona de los frutos de Silybum marianum (L.) Gaertn. (cardo mariano). La silicristina natural es en sí misma una mezcla de dos diastereómeros (silicristina A y B) en una proporción aproximada de 95:5. La isosilicristina es un isómero de la silicristina que se presenta principalmente en el cardo mariano silvestre.
1.3 Proporción dentro del complejo de silimarina
La silimarina es un flavonoide polifenólico y una mezcla de silibinina (silibinin), silicristina, isosilibinina y silidianina, que constituyen aproximadamente el 33.4%, 12.9%, 8.35% y 3.5% de su estructura, respectivamente. Otra estimación frecuentemente citada ubica a la silicristina en aproximadamente el 20% del complejo de silimarina. Dentro del complejo de silimarina, la silibinina está presente como dos diastereómeros (A y B) en una proporción aproximada de 1:1, con cantidades considerables de otros flavonolignanos, incluyendo silicristina (~20%), silidianina (~10%), isosilibinina (~5%), dehidrosilibinina y algunos flavonoides, principalmente taxifolina.
Los flavonolignanos de la silimarina comparten la misma fórmula molecular (C₂₅H₂₂O₁₀) y un esqueleto de flavonolignano común, pero difieren en hidroxilación y estereoquímica, lo cual puede influir en su solubilidad, absorción y actividad biológica.
1.4 Formas y preparaciones comunes
En el conocimiento tradicional, las personas han utilizado S. marianum para trastornos hepáticos como la hepatitis, la cirrosis hepática y las enfermedades de la vesícula biliar. El principal compuesto activo de las semillas de la planta es la silimarina, que es el suplemento herbal más comúnmente utilizado en los Estados Unidos para problemas hepáticos. Actualmente, los productos de S. marianum están disponibles en forma de cápsulas, polvos y extractos. La silicristina en sí no suele aislarse como suplemento independiente, sino que se encuentra como componente integral de los extractos estandarizados de silimarina. La silimarina se extrae de las semillas del cardo mariano (técnicamente los frutos) y está disponible como extracto estandarizado.
La silimarina es poco soluble en agua, y su absorción desde el tracto gastrointestinal es de 20–50% tras la administración oral; la silimarina se administra en forma de cápsulas a una dosis de 240–800 mg/día en pacientes adultos. Los flavonolignanos son, por regla general, insolubles o poco solubles en agua. Debido a este comportamiento de disolución, la tasa de liberación de estos compuestos y, por lo tanto, también la biodisponibilidad y la capacidad de resorción en el organismo de humanos y mamíferos es insatisfactoria.
2. Uso histórico y tradicional
2.1 Civilizaciones antiguas del Mediterráneo
El cardo mariano Silybum marianum es una hierba cuyos frutos se han utilizado con fines medicinales durante más de 2,000 años. Tiene una larga historia como planta medicinal en la medicina popular contra trastornos hepáticos, problemas renales, reumatismo, trastornos gastronómicos, trastornos cardíacos y trastornos relacionados con la vesícula biliar, como ictericia, hepatitis y cirrosis.
El médico romano Plinio el Viejo, entre los años 23 y 79 d.C., había escrito sobre el uso de esta planta como verdura y jugo mezclado con miel, considerado bueno para "eliminar la bilis". En el siglo XVIII, Culpepper mencionó que era eficaz contra las obstrucciones del hígado y el bazo, siendo así beneficioso para la ictericia. Durante el siglo XX, el uso medicinal del cardo mariano se generalizó para el tratamiento de la hepatitis, la ictericia, la cirrosis, el envenenamiento hepático y el abuso de drogas o alcohol.
Los registros escritos muestran que ya en el siglo I, los romanos utilizaban la planta como agente protector del hígado. La planta también se utilizó con frecuencia durante toda la Edad Media, y es en la literatura herbolaria de este período donde se registran por primera vez las propiedades medicinales de las semillas del cardo mariano.
2.2 Medicina popular y monástica europea
Silybum marianum tiene una larga historia como planta medicinal en la medicina popular contra trastornos hepáticos, problemas renales, reumatismo, trastornos gastronómicos, trastornos cardíacos y fiebre. En la medicina popular europea, S. marianum se utiliza para el tratamiento de la hepatitis crónica.
Tradicionalmente se utiliza en Europa como verdura en ensaladas, y las semillas se usan como galactogogo para madres en periodo de lactancia.
Históricamente, el cardo mariano se utilizó para trastornos hepáticos y para aumentar la producción de leche materna.
2.3 Aislamiento científico de la silimarina y sus constituyentes
La silimarina fue aislada por primera vez por Wagner et al. en 1968. En 1968, Wagner et al. aislaron con éxito el compuesto activo del cardo mariano, que fue designado como silimarina y posteriormente descrito como una mezcla de sustancias químicas conocidas como flavonolignanos. Además, los constituyentes de la silimarina fueron aislados y caracterizados estructuralmente por Wagner y Seligmann, e incluyen silibinina (silibinin), silidianina y silicristina.
La silimarina se extrae de las semillas y el fruto de Silybum marianum (Compositae) y, en realidad, es una mezcla de tres componentes estructurales: silibinina, silidianina y silicristina. La estructura de los constituyentes de la silimarina se aclaró en la década de 1960.
2.4 Reconocimiento regulatorio
En 2018, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicó un informe de evaluación sobre el uso oral del fruto del cardo mariano y sus extractos en los estados de la UE. En dicho informe se determina que existe un "uso bien establecido" para la hepatoprotección, aprobado por 11 países, y un "uso tradicional" para las molestias dispépticas en 4 países. La EMA también ha publicado una monografía sobre esta sustancia herbal.
3. Biosíntesis y química
3.1 Origen biosintético
Los flavonolignanos naturales, que incluyen a la silicristina, se biosintetizan mediante el acoplamiento oxidativo de un flavonoide y un fragmento fenilpropanoide. El fragmento flavonoide puede ser cualquiera de varios flavonoides, incluyendo taxifolina, naringenina, luteolina, etc., mientras que el fragmento fenilpropanoide incluye al alcohol coniferílico, un monolignol, en la mayoría de los flavonolignanos. Los dos precursores biosintéticos específicos de la silicristina son la taxifolina y el alcohol coniferílico, ambos biosintetizados a través de la vía de los fenilpropanoides, una vía que convierte la fenilalanina en 4-cumaroil-CoA. Aún se sabe poco hoy en día sobre las enzimas específicas y el mecanismo de la biosíntesis de la silicristina y sus contrapartes flavonolignanas relacionadas en S. marianum.
La reacción de acoplamiento oxidativo entre la taxifolina y el alcohol coniferílico está mediada por la formación de radicales libres y catalizada por la enzima peroxidasa. Desafortunadamente, la enzima que cataliza el acoplamiento oxidativo de los flavonolignanos aún no ha sido caracterizada. Mecánicamente, la reacción procede mediante la oxidación de un electrón del dihidroflavonol (+)-taxifolina para producir un radical fenoxi. Este radical libre se acopla con el radical quinona metida generado a partir del alcohol coniferílico para producir un aducto en una reacción que no es ni regioselectiva ni enantioselectiva. La silicristina y la silidianina derivan de un mesómero del radical libre derivado de la taxifolina.
La biosíntesis de estos compuestos se lleva a cabo mediante acoplamiento oxidativo catalizado por enzimas peroxidasa entre el flavonoide taxifolina y el fenilpropanoide alcohol coniferílico.
3.2 Características estructurales y diastereomerismo
La silicristina pertenece a una subclase de compuestos de origen vegetal denominados flavonolignanos, que forman parte de la familia más amplia de los flavonoides. Estos compuestos se forman a partir de una combinación única de flavonoides y lignanos, dos clases de moléculas que se presentan naturalmente en las plantas.
Biogenéticamente, los flavonolignanos de la silimarina se generan mediante la combinación oxidativa de la taxifolina con el alcohol coniferílico. La especificidad de este método en cuanto a resultados estereoquímicos es baja. Como resultado, la silibinina es una combinación de dos diastereómeros, denominados A y B. Si bien técnicamente es posible diferenciar entre estos dos diastereómeros, la separación preparativa es bastante difícil. De manera similar, la silicristina se presenta en sí misma como dos diastereómeros. La silicristina natural es una mezcla de dos diastereómeros (silicristina A y B) en una proporción aproximada de 95:5.
La principal diferencia química entre la silimarina y otros flavonoides es que sus isómeros están sustituidos por un grupo de alcohol coniferílico.
El contenido de silimarina en los frutos depende de la variedad de cardo mariano y de las condiciones geográficas y climáticas en las que crecen; sin embargo, las proporciones relativas de los componentes individuales son una característica genética asociada a quimiorazas específicas.
4. Constituyentes clave del complejo de silimarina y su relación con la silicristina
Los constituyentes principales de la silimarina son los isómeros flavonolignanos silibinina A y B, isosilibinina A y B, silicristina (también conocida como silichristin), silidianina (también conocida como silidianin), y su precursor flavonoide, la taxifolina. En la literatura, la mezcla de silibinina A y B suele denominarse silibinin.
En algunas descripciones, la silimarina incluye aproximadamente 70–80 por ciento de flavonolignanos de silimarina, tales como silibinina A, silibinina B, isosilibinina A, isosilibinina B, silidianina, silicristina A, silicristina B, isómero 2,3-cis-silibinina A, 2,3-cis-silibinina B, 2,3-cis-isosilibinina; y flavonoides que incluyen taxifolina y quercetina, mientras que el 20–30 por ciento restante consiste en una fracción químicamente indefinida compuesta por compuestos polifenólicos poliméricos y oxidados.
La silibinina es el componente más abundante y farmacológicamente activo, lo que la convierte en un marcador clave para evaluar la biodisponibilidad de la silimarina. A pesar de esto, la silicristina posee propiedades distintas y, en algunos aspectos, superiores en relación con la silibinina, particularmente en el ámbito de la actividad antioxidante, como se detalla en la Sección 6 a continuación.
5. Mecanismos de acción
5.1 Vías antioxidantes
Los estudios mecanísticos han aclarado que los principales constituyentes bioactivos de la silimarina, incluyendo silibinina, silidianina y silicristina, interactúan con vías transcripcionales sensibles al estado redox, como Nrf2/ARE y NF-κB, mientras que también influyen en reguladores metabólicos como AMPK y SIRT1. Estos mecanismos trabajan de manera conjunta en sus acciones antioxidantes, antiinflamatorias y antifibróticas.
La silimarina es reconocida por sus efectos hepatoprotectores, y sus propiedades antioxidantes son igualmente importantes. El mecanismo antioxidante de la silimarina implica la inhibición de enzimas productoras de ROS, la estabilización de las membranas mitocondriales bajo estrés oxidativo y la activación de la vía del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2). Esta vía potencia la expresión de diversas enzimas antioxidantes, mejorando el equilibrio redox celular. Además, la capacidad de la silimarina para quelar iones metálicos previene la formación de radicales hidroxilo altamente reactivos, un contribuyente clave al estrés oxidativo.
Los constituyentes principales de la silimarina, incluyendo silibinina, silidianina y silicristina, contribuyen cada uno a sus mecanismos antioxidantes multifacéticos. Estos mecanismos incluyen la eliminación directa de ROS, la inhibición de enzimas productoras de ROS, el mantenimiento de la integridad mitocondrial, la activación de enzimas antioxidantes y factores de transcripción, y la modulación de la homeostasis redox celular.
Los ensayos de eliminación de radicales DPPH y ABTS revelaron que la silicristina y sus análogos son antioxidantes potentes, resultando ser más potentes que la silibinina y la 2,3-dehidrosilibinina. Ciertos derivados exhibieron inhibición de la lipoperoxidación microsomal con valores de IC₅₀ de 4–6 μM. Con base en estos resultados, es probable que los compuestos relacionados con la silicristina sean responsables de la mayoría de las propiedades antioxidantes de la silimarina que tradicionalmente se han atribuido a la silibinina (silibinin).
El potencial de la silicristina para eliminar el radical 2,2-difenil-1-picrilhidracilo (DPPH) es casi 14 veces mayor que el de la silibinina (considerada "el componente activo de la silimarina") y aproximadamente 1.5 veces menor que el de su derivado oxidado, la 2,3-dehidrosilibinina. Este compuesto exhibió una mayor capacidad antioxidante que los antioxidantes "tradicionales".
5.2 Mecanismos antiinflamatorios
Es generalmente aceptado que la silimarina ejerce una acción estabilizadora de membrana que previene o inhibe la peroxidación de la membrana. Los experimentos con lipoxigenasa de soya mostraron que los tres componentes de la silimarina producían una inhibición no competitiva de la lipoxigenasa dependiente de la concentración. Los experimentos también mostraron una interacción análoga con la lipoxigenasa animal, lo que indica que era plausible una inhibición de la peroxidación de los ácidos grasos in vivo.
Se descubrió un efecto inhibitorio de la silicristina (10–100 μM) sobre el metabolismo del ácido araquidónico por la ciclooxigenasa (COX) en las plaquetas sanguíneas. Esto sugiere que la silicristina puede actuar como agente antiplaquetario y antiinflamatorio.
La silicristina también inhibe la producción de óxido nítrico (NO) inducida por LPS en células RAW 264.7, con un IC₅₀ de 65 μM.
Se descubrió que la silimarina modifica específicamente las funciones relacionadas con varios transportadores y receptores localizados en las membranas celulares, incluyendo los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP), los transportadores ABC (P-gp) y la bomba de exportación de sales biliares, así como fenómenos dependientes del TNF-alfa. En el citoplasma, algunas propiedades antioxidantes y la inhibición de la vía de la lipoxigenasa parecen bastante selectivas y podrían contribuir a efectos antitóxicos. Algunos efectos, como la inhibición de la sintasa inducible de óxido nítrico, del factor nuclear kappa B y la reducción de la síntesis de colágeno, son indicativos de efectos mediados por ADN/ARN.
5.3 Inhibición de la P-glicoproteína (modulación de la resistencia a múltiples fármacos)
La silicristina (un componente de la silimarina) y sus derivados han mostrado la capacidad particular de inhibir la actividad de la P-gp (P-glicoproteína) de manera dependiente de la concentración.
La silicristina inhibe la P-glicoproteína (P-gp) en membranas que contienen P-gp con un IC₅₀ de 21 μM.
La inhibición de la P-glicoproteína (P-gp) se determinó in vitro, y se detectó la respectiva sensibilización de un carcinoma de ovario resistente a doxorrubicina que sobreproduce P-gp. A pesar de que la inhibición de la P-gp se demostró de manera dependiente de la concentración para cada compuesto probado, la sensibilización de la línea celular resistente se observó predominantemente para la silicristina A y la 2,3-dehidrosilicristina A. La anhidrosilicristina y la isosilicristina afectaron la expresión tanto del gen de la P-gp (ABCB1) como del gen ABCG2. Este es el primer informe que muestra que la silicristina A y su derivado 2,3-dehidro modulan la resistencia a múltiples fármacos mediante la inhibición directa de la P-gp, en contraste con la anhidrosilicristina y la isosilicristina, que modulan la resistencia a múltiples fármacos mediante la regulación a la baja de la expresión de las bombas de eflujo transmembrana dominantes.
5.4 Inhibición del MCT8 (transportador de monocarboxilato 8)
Es importante identificar compuestos con exposición ambiental relevante y actividad moduladora del transportador de hormonas tiroideas. Con base en un ensayo no radioactivo de captación de TH, se realizó un cribado de 13 sustancias químicas. La silimarina, un extracto del cardo mariano, se identificó como un potente inhibidor de la captación de T3 por el MCT8. Los componentes individuales de la silimarina se sometieron a pruebas adicionales, y la silicristina se identificó como el más eficaz, con un IC₅₀ de aproximadamente 100 nM. El valor de IC₅₀ medido es al menos un orden de magnitud inferior a los de otros inhibidores conocidos de transportadores de hormonas tiroideas.
El transportador de monocarboxilato 8 (MCT8) es un actor clave en el transporte de hormonas tiroideas (TH), conocido por su alta especificidad y afinidad por las TH, y por su asociación directa con el síndrome de Allan-Herndon-Dudley (AHDS), causado por mutaciones patogénicas. Se han resuelto estructuras crio-EM del MCT8 humano unido al sustrato T3 o al inhibidor silicristina, ambas en una conformación abierta hacia el exterior, a resoluciones de 3.0–3.2 Å. El grupo carboxilo del T3 es reconocido por Arg371, mientras que la silicristina también es reconocida por Arg371, compitiendo con el T3 por el sitio de unión.
La silicristina ya bloqueaba la actividad del MCT8 en aproximadamente un 40% a la concentración más baja probada (0.1 μM) e inhibía completamente la actividad del MCT8 a concentraciones más altas, mientras que la actividad del MCT10 no se inhibió a ninguna concentración, confirmando estudios previos que identificaron a la silicristina como un inhibidor potente y selectivo del MCT8.
5.5 Inhibición de la α-glucosidasa
La silicristina fue capaz de inhibir la α-glucosidasa, exhibiendo un potencial en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II.
Se evaluó el efecto hipoglucemiante de la silicristina A sobre la diabetes tipo 1 inducida por estreptozotocina (STZ) en ratas. La silicristina A redujo significativamente el nivel de glucosa, aumentó la secreción de insulina y mejoró la estructura de las células β en ratas con diabetes inducida por STZ. La producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducida por STZ o por concentraciones elevadas de glucosa (HG) fue suprimida eficazmente por la silicristina A en células β pancreáticas INS-1. El análisis mediante western blot demostró que la silicristina A suprimió notablemente la apoptosis celular inducida por STZ o HG. Cabe señalar que esta es evidencia animal e in vitro; no existen ensayos en humanos que hayan evaluado específicamente la silicristina de manera aislada para la diabetes.
Los investigadores demostraron la actividad inhibitoria de la α-amilasa por parte de la silimarina e investigaron los componentes responsables de este efecto. Dos flavonolignanos principales, la silibinina y la silicristina, no mostraron inhibición contra la α-amilasa, pero se aislaron dos nuevos derivados de silicristina conjugados con alcohol dehidrodiconiferílico como los componentes con inhibición leve de la silimarina. Análisis adicionales indicaron la presencia de varios derivados de silicristina en la silimarina que podrían actuar sinérgicamente para mostrar actividad inhibitoria de la α-amilasa.
6. Evidencia científica por área de uso
Nota metodológica importante: La silicristina se ha estudiado casi exclusivamente en el contexto del complejo completo de silimarina. Existen muy pocos ensayos clínicos que examinen a la silicristina como compuesto aislado en humanos. La mayor parte de la evidencia humana/clínica descrita a continuación corresponde a la silimarina (el extracto completo), y la contribución de la silicristina a esos resultados se infiere a partir de sus propiedades químicas conocidas y de investigaciones in vitro o en animales. Cuando la evidencia se aplica específicamente a la silicristina como compuesto aislado, esto se indica explícitamente.
6.1 Hepatoprotección (protección hepática)
La silimarina protege la membrana de las células hepáticas contra agentes hepatotóxicos y mejora la función hepática en animales de experimentación y en humanos. Es una mezcla de tres isómeros estructurales: silibinina, silidianina y silicristina, siendo el primero el componente más activo. La silimarina protege la membrana de las células hepáticas contra agentes hepatotóxicos y mejora la función hepática en animales de experimentación y en humanos. Es generalmente aceptado que la silimarina ejerce una acción estabilizadora de membrana que previene o inhibe la peroxidación de la membrana.
Se ha demostrado que la silicristina es un flavonolignano antihepatotóxico, aislado de Silybum marianum, que ha exhibido actividades inhibitorias contra la lipoxigenasa y la prostaglandina sintetasa.
La silimarina se ha utilizado en el tratamiento de enfermedades hepáticas (hepatitis alcohólica y no alcohólica), daño hepático inducido por fármacos, cirrosis, intoxicación por hongos y hepatitis viral durante los últimos 40 años.
Evidencia clínica (complejo de silimarina): No existe suficiente evidencia de alta calidad que permita alcanzar conclusiones definitivas sobre los efectos del cardo mariano en las condiciones de salud de las personas. Los resultados de los ensayos clínicos del cardo mariano para enfermedades hepáticas, tales como la enfermedad hepática relacionada con el alcohol, la hepatitis B y C, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y los problemas hepáticos causados por la quimioterapia contra el cáncer, niveles bajos de oxígeno o toxinas, han sido contradictorios o demasiado limitados para respaldar conclusiones firmes.
Lesión hepática inducida por fármacos (fármacos antituberculosos): Un metaanálisis de cinco ensayos controlados aleatorizados (ECA) que totalizaron 1,198 pacientes (585 con silimarina, 613 con placebo) encontró que la silimarina redujo significativamente la aparición de lesión hepática inducida por fármacos antituberculosos (DILI) en la semana 4 [RR: 0.33, IC 95% (0.15, 0.75)]. La silimarina también ejerció un efecto protector sobre la función hepática, medida mediante ALT, AST y ALP. Los eventos adversos fueron similares entre los grupos de silimarina y placebo.
6.2 Efectos metabólicos y diabetes
Evidencia en humanos (complejo de silimarina): Los datos indican que el tratamiento con silimarina se correlacionó con una reducción significativa de la resistencia a la insulina y una disminución de los niveles de insulina en ayunas. Los pacientes tratados con 600 mg/día de silimarina durante 12 meses mostraron niveles más bajos de insulina en ayunas. Un ensayo clínico independiente evaluó la eficacia de la silimarina en comparación con la metformina y la pioglitazona en pacientes con NAFLD (enfermedad del hígado graso no alcohólico).
Los resultados de un pequeño número de estudios en personas muestran que los extractos de cardo mariano podrían ayudar a controlar el azúcar en sangre en personas con diabetes tipo 2. La mayor parte de esta investigación se realizó en países de Medio Oriente, y no está claro si se observarían los mismos resultados en otras partes del mundo.
Evidencia mecanística específica para la silicristina (preclínica): La silicristina A, un componente principal con una potente capacidad antioxidante, ha recibido recientemente mayor atención en el control de la diabetes. Se investigó el efecto hipoglucemiante de la silicristina A y el mecanismo farmacológico subyacente. Los datos demostraron que la silicristina A atenúa la diabetes tipo 1 mediante la disminución del estrés oxidativo en las células β de los islotes pancreáticos y la inhibición de la α-glucosidasa intestinal, tanto in vitro como en ratas con diabetes tipo 1 inducida por STZ. Esta evidencia se mantiene en la etapa preclínica (animal e in vitro). No existen ensayos en humanos que evalúen específicamente la silicristina aislada para la diabetes.
6.3 Investigación relacionada con el cáncer
Los ensayos clínicos en humanos han investigado el cardo mariano o la silimarina principalmente en personas con hepatitis o cirrosis, aunque se han reportado pequeños estudios en personas con leucemia linfoblástica aguda, cáncer de próstata, cáncer de mama y carcinoma hepatocelular.
Un ensayo clínico aleatorizado en niños con leucemia linfoblástica aguda encontró que la silimarina disminuyó los efectos secundarios de la quimioterapia sobre el hígado, sin perjudicar el tratamiento contra el cáncer.
Un ensayo clínico aleatorizado en hombres con cáncer de próstata sometidos a cirugía para extirpar la próstata encontró que tomar silimarina y selenio mejoraba la calidad de vida, reducía el colesterol y aumentaba la cantidad de selenio en la sangre.
Un ensayo clínico aleatorizado con 30 pacientes con cáncer de cabeza y cuello sometidos a radioterapia encontró que aquellos que tomaron silimarina durante 6 semanas tuvieron tasas más bajas de mucositis relacionada con la radiación en comparación con quienes no la tomaron.
Mecanismo específico de la silicristina en la resistencia a múltiples fármacos: Tanto la silicristina A como sus derivados inhibieron la P-gp de manera dependiente de la concentración. La 2,3-dehidrosilicristina A y la anhidrosilicristina exhibieron los valores de IC₅₀ más bajos. Todos los compuestos probados actuaron como antioxidantes dentro de las células, pero los derivados 2,3-dehidro y anhidro fueron casi el doble de potentes que los demás compuestos probados. Se obtuvieron resultados similares en macrófagos estimulados con LPS, donde el 2,3-dehidro y la anhidrosilicristina inhibieron la producción de NO casi el doble de eficazmente que la silicristina A.
Los mecanismos bioquímicos y moleculares de acción de estas sustancias en el cáncer son objeto de investigación en curso. Paradójicamente, muchas de sus acciones identificadas, tales como la actividad antioxidante, la promoción de la síntesis ribosómica y la estabilización de la membrana mitocondrial, pueden parecer protumorales a primera vista; sin embargo, los compuestos de la silimarina tienen efectos anticancerígenos claros. La evidencia sobre los efectos anticancerígenos específicos de la silicristina se limita a modelos in vitro y animales; no existen datos clínicos en humanos sobre la silicristina aislada en oncología.
6.4 Sistema de hormonas tiroideas
La silicristina inhibe la captación de hormonas tiroideas (TH) mediada por el MCT8, con un IC₅₀ de 110 nM. A pesar de su uso terapéutico en la enfermedad hepática, se han planteado inquietudes sobre los posibles efectos adversos de la silicristina en el eje de las hormonas tiroideas. Por lo tanto, se necesitan más conocimientos estructurales para comprender completamente el mecanismo.
Debido a que la silimarina es un tratamiento adyuvante frecuentemente utilizado para la infección por hepatitis C y la enfermedad hepática crónica, estas observaciones plantean interrogantes sobre su seguridad respecto a efectos no deseados sobre el eje de las hormonas tiroideas. Esto representa un área de preocupación emergente. La evidencia actual es preclínica (basada en células y en biología estructural), y la relevancia clínica en humanos que toman las dosis estándar de silimarina aún no está establecida. Se examinaron los efectos in vivo de la exposición a la silicristina, como potente inhibidor in vitro del MCT8, sobre varios aspectos del sistema de hormonas tiroideas en un estudio con ratas. Ratas hembra adultas recibieron dosis diarias por sonda gástrica de 0, 250 o 500 mg/kg/día (n = 10/grupo) de silicristina durante 7 días.
6.5 Contexto neurológico
La silimarina ha surgido como uno de los agentes botánicos más caracterizados mecanísticamente en la terapia hepatoprotectora y neuroprotectora. La silimarina tiene una rica historia de uso en la medicina tradicional, y sus reconocidos efectos hepatoprotectores, neuroprotectores y antioxidantes se comprenden ahora en relación con su compleja composición fitoquímica y las vías moleculares posteriores que modula. La silicristina, como constituyente, participa en las interacciones de las vías Nrf2/ARE y NF-κB. Sin embargo, no existe evidencia clínica específica en humanos sobre la silicristina sola en condiciones neurológicas; los datos neuroprotectores son en gran medida preclínicos.
6.6 Actividad antioxidante: comparación con la silibinina
Los ensayos de eliminación de radicales DPPH y ABTS revelaron que la silicristina y sus análogos son antioxidantes potentes, resultando ser más potentes que la silibinina y la 2,3-dehidrosilibinina. Ciertos derivados de la silicristina exhibieron inhibición de la lipoperoxidación microsomal (IC₅₀ de 4–6 μM). Además, estos compuestos resultaron ser casi no citotóxicos para 10 líneas celulares humanas de diferentes orígenes histogenéticos. Con base en estos resultados, es probable que los compuestos relacionados con la silicristina sean responsables de la mayoría de las propiedades antioxidantes de la silimarina que tradicionalmente se han atribuido a la silibinina (silibinin).
7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
- Sistema hepático (hígado): La silimarina manifiesta hepatoprotección al eliminar los radicales libres, aumentar el contenido de glutatión, inhibir la peroxidación lipídica y restaurar la función de las enzimas, generando así estabilización de la membrana y previniendo el daño hepático metabólico tóxico.
- Sistema endocrino (tiroides): Se descubrió que la silicristina inhibe el transportador de hormonas tiroideas (MCT8) con un IC₅₀ de aproximadamente 100 nM en células MDCK1. Estos datos indican que la silicristina podría bloquear la captación de la hormona tiroidea.
- Sistema metabólico/pancreático: La silicristina A muestra una potente actividad inhibitoria de la α-glucosidasa y protege a la línea celular pancreática β INS-1 de la apoptosis inducida por ROS.
- Sistema inmunitario e inflamatorio: Los constituyentes de la silimarina, incluyendo la silicristina, actúan como agentes antioxidantes, antiinflamatorios, hepatoprotectores, anticancerígenos, moduladores de la respuesta inmune y antivirales.
- Oncología/resistencia a múltiples fármacos: La silicristina y sus derivados han mostrado la capacidad particular de inhibir la actividad de la P-gp de manera dependiente de la concentración.
- Sistema cardiovascular/plaquetario: Se descubrió un efecto inhibitorio de la silicristina (10–100 μM) sobre el metabolismo del ácido araquidónico por la ciclooxigenasa (COX) en las plaquetas sanguíneas, lo que sugiere que la silicristina puede actuar como agente antiplaquetario y antiinflamatorio.
8. Formas de dosificación y dosis reportadas
La silicristina no se comercializa como agente terapéutico independiente. Se encuentra como constituyente de preparaciones estandarizadas de silimarina (cardo mariano). Las dosis reportadas a continuación corresponden al complejo de silimarina en estudios clínicos y contextos regulatorios, dentro del cual la silicristina constituye aproximadamente el 12–20% en peso.
- La silimarina se administra en forma de cápsulas a una dosis de 240–800 mg/día en pacientes adultos.
- Un ensayo clínico de fase II (ClinicalTrials.gov NCT00680407) inscribió a pacientes con NASH confirmado histológicamente, aleatorizándolos a placebo o a uno de dos grupos de tratamiento activo con silimarina (Legalon®): 420 mg tres veces al día o 700 mg tres veces al día, durante 48–50 semanas.
- Un ensayo de fase II para hepatitis C crónica aleatorizó a los sujetos elegibles a placebo o a una de dos dosis de Legalon®: 420 mg o 700 mg, administrados por vía oral tres veces al día.
- Los datos indican que el tratamiento con silimarina a 600 mg/día durante 12 meses se asoció con niveles más bajos de insulina en ayunas en un ensayo clínico.
- En un estudio in vivo en ratas que investigó los efectos de la silicristina sobre el sistema de hormonas tiroideas, ratas hembra adultas recibieron por sonda gástrica dosis de 0, 250 o 500 mg/kg/día de silicristina aislada durante 7 días. Esto representa un estudio de dosificación preclínico; estas dosis no son aplicables a humanos, y no se ha establecido una dosis humana equivalente para la silicristina aislada.
9. Consideraciones farmacocinéticas y de biodisponibilidad
Los flavonolignanos son, por regla general, insolubles o poco solubles en agua. Debido a este comportamiento de disolución, la tasa de liberación de estos compuestos y, por lo tanto, también la biodisponibilidad y la capacidad de resorción en el organismo de humanos y mamíferos es insatisfactoria.
Aunque las propiedades hepatoprotectoras de la silibinina están bien documentadas, su eficacia terapéutica clínica se ve limitada por su baja biodisponibilidad, debido a las tasas de absorción, el extenso metabolismo de fase II y la excreción biliar. Restricciones similares de biodisponibilidad se aplican a la silicristina, dado que compartee el mismo esqueleto molecular y propiedades fisicoquímicas.
La silimarina, la silibinina y el extracto de cardo mariano se encuentran actualmente entre los suplementos botánicos o fitomedicamentos más vendidos. Sin embargo, los resultados clínicos de los efectos hepatoprotectores son variados para la silimarina, principalmente debido a su baja biodisponibilidad.
En el hígado, la silimarina experimenta un metabolismo de fase I y de fase II. La metabolización de la silimarina en la fase I por parte del citocromo P450 familia 2 subfamilia C miembro 8 (CYP2C8) produce un metabolito principal, la o-desmetil-silibinina, y varios metabolitos menores.
La silimarina puede ser un fármaco natural multifuncional y con múltiples dianas. Se han investigado diversas estrategias de formulación, incluyendo complejos fosfolipídicos, nanoemulsiones e inclusión en ciclodextrinas, para mejorar la biodisponibilidad de los componentes de la silimarina. La calidad de los productos de silimarina es una preocupación documentada: se han planteado inquietudes sobre la deficiente calidad química y microbiológica de los suplementos dietéticos de cardo mariano vendidos en los Estados Unidos y otros países.
10. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
10.1 Tolerabilidad general
Los efectos secundarios más comunes son síntomas digestivos, como hinchazón, náuseas y gases.
Como ocurre con la mayoría de los productos herbales, no existe una forma definitiva de monitorear los niveles sanguíneos del cardo mariano o sus compuestos, y hay poca información disponible sobre el índice terapéutico del suplemento.
10.2 Señal de hepatotoxicidad en pacientes con cáncer
Se ha reportado toxicidad hepática asintomática en ensayos clínicos realizados en pacientes con cáncer; los investigadores observaron un aumento en los niveles de ALT y bilirrubina.
10.3 Interacciones con el citocromo P450 y las UGT
Se ha demostrado que la silimarina disminuye la actividad de las enzimas citocromo P-450 y de las enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (UGT), lo que ha llevado a los proveedores de atención médica a advertir a los pacientes contra la coadministración de cardo mariano y ciertos agentes farmacéuticos específicos.
10.4 Eje de las hormonas tiroideas: una preocupación específica para la silicristina
La silicristina inhibe la captación de hormonas tiroideas mediada por el MCT8, con un IC₅₀ de 110 nM. A pesar de su uso terapéutico en la enfermedad hepática, se han planteado inquietudes sobre los posibles efectos adversos de la silicristina en el eje de las hormonas tiroideas. Debido a que la silimarina es un tratamiento adyuvante frecuentemente utilizado para la infección por hepatitis C y la enfermedad hepática crónica, estas observaciones plantean interrogantes sobre su seguridad respecto a efectos no deseados sobre el eje de las hormonas tiroideas. Esta preocupación se basa en hallazgos in vitro y de biología estructural, y la relevancia clínica en exposiciones relevantes para los humanos derivadas de la suplementación estándar con silimarina aún está por establecerse.
10.5 Efectos antiplaquetarios
Se descubrió un efecto inhibitorio de la silicristina (10–100 μM) sobre el metabolismo del ácido araquidónico por la ciclooxigenasa (COX) en las plaquetas sanguíneas, lo que sugiere que la silicristina puede actuar como agente antiplaquetario y antiinflamatorio. La relevancia clínica de este efecto en pacientes que utilizan concurrentemente medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios merece atención, aunque no se han establecido datos específicos de interacción en humanos para la silicristina aislada.
10.6 Calidad de la evidencia y limitaciones
Las búsquedas en bases de datos electrónicas han identificado a la silimarina, la silibinina, la silicristina o el cardo mariano como descriptores en más de 700 artículos (el 34% publicados en los últimos 5 años al momento de la revisión; el 92% relacionados con datos farmacológicos en animales). Solo se analizaron los artículos que reportaban adecuadamente las condiciones experimentales, la dosificación, las variables evaluadas y las estadísticas. Los datos disponibles no resuelven la cuestión sobre el mecanismo o mecanismos complejos de acción del fármaco herbal medicinal silimarina. La silimarina puede ser un fármaco natural multifuncional y con múltiples dianas.
El futuro de la investigación sobre el cardo mariano es prometedor, y podrían necesitarse ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad sobre el cardo mariano frente a placebo para demostrar aún más la seguridad y eficacia de esta hierba.
Referencias
- Advances in pharmacological studies of silymarin — PubMed (PMID 1842018)
- An updated systematic review of the pharmacology of silymarin — PubMed (PMID 17464157)
- Silychristin: Skeletal Alterations and Biological Activities — PubMed (PMID 28006905)
- Silychristin derivatives conjugated with coniferylalcohols from silymarin and their pancreatic α-amylase inhibitory activity — PubMed (PMID 30445852)
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- Antioxidant, Anti-Inflammatory, and Multidrug Resistance Modulation Activity of Silychristin Derivatives — PMC
- Metabolism, Transport and Drug–Drug Interactions of Silymarin — PMC
- A review of therapeutic potentials of milk thistle (Silybum marianum L.) and its main constituent, silymarin, on cancer — PMC
- Silybin, a Major Bioactive Component of Milk Thistle — Chemistry, Bioavailability, and Metabolism — PMC
- Prophylactic Therapy of Silymarin on Antituberculosis Drug-Induced Liver Injury: A Meta-Analysis of RCTs — PMC
- Evaluation of the efficacy of oral nano-silymarin formulation in hospitalized patients with COVID-19 — PMC
- A Descriptive Review of the Antioxidant Effects and Mechanisms of Action of Berberine and Silymarin — PMC
- Silymarin as a phytopharmaceutical agent: advances in mechanistic insights, formulation strategies, and pre-clinical applications — PMC
- Structural insights into thyroid hormone transporter MCT8 — PMC (Nature Communications)
- Structural insights into thyroid hormone transporter MCT8 — PubMed
- Silychristin, a Flavonolignan Derived From the Milk Thistle, Is a Potent Inhibitor of the Thyroid Hormone Transporter MCT8 — Endocrinology, Oxford Academic (2016)
- Thyroid Hormone Transporters in a Human Placental Cell Model — PMC
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- Hypoglycemic effect of silychristin A from Silybum marianum via protecting pancreatic islet β cells and inhibiting α-glucosidase — ScienceDirect
- Silicristin — ScienceDirect Topics Overview
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- Milk Thistle: Usefulness and Safety — NCCIH (NIH)
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- The food plant Silybum marianum (L.) Gaertn.: Phytochemistry, Ethnopharmacology and clinical evidence — ScienceDirect
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- Silychristin — Wikipedia
- Silychristin — MilliporeSigma (Sigma-Aldrich) Product Sheet
- Silychristin — Cayman Chemical Product Entry
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- Pharmaceutical prospects of Silymarin for the treatment of neurological patients — Frontiers in Neuroscience
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