Khella

Khella (Ammi visnaga L.): Una referencia completa

1. Identidad, clasificación botánica y formas comunes

Nombres botánicos y químicos

Ammi visnaga L. (sinónimo: Visnaga daucoides Gaertn.), familia Apiaceae, también conocida como Khella Baldi o hierba de los palillos de dientes, es una hierba anual o bienal originaria de la región mediterránea del norte de África, Asia y Europa. Comúnmente conocida como Khella y Bishop's Weed, es una hierba aromática anual perteneciente a la familia Apiaceae. Sus nombres científicos incluyen Ammi majus L. y Ammi visnaga Lam., y presenta nombres comunes como Ammi, Bisnaga, Khella, Khellin, Toothpickweed y Visnaga.

El nombre del género "Ammi" deriva del término griego "ammos", que significa "arena", y hace referencia al hábitat de la planta. Khella es un miembro de la familia del apio, la zanahoria o el perejil (Apiaceae) y se ha utilizado como hierba medicinal desde la antigüedad para diversas afecciones.

Descripción de la planta y distribución

Khella es una planta anual que se encuentra principalmente en Egipto, otras regiones de Medio Oriente y el Mediterráneo. A. visnaga se ha naturalizado en partes del sureste de Estados Unidos. La planta puede alcanzar aproximadamente 1 m de altura y tiene un olor ligeramente aromático y un sabor muy amargo. Khella es originaria de la región mediterránea y se cultiva en Egipto, Marruecos, India y algunas zonas de EE. UU., entre otros lugares.

Parte de la planta utilizada y preparaciones comunes

Los frutos (semillas) de khella se utilizan en la medicina herbal. Los frutos se recolectan en verano antes de alcanzar la madurez completa y se secan para su uso posterior. Ammi visnaga se utiliza tradicionalmente con fines medicinales en forma de decocción (extracción de materiales vegetales en agua mediante ebullición) de sus semillas secas o tintura de sus frutos. La khellina rara vez se encuentra en su forma pura; en cambio, se encuentra en el extracto de Visnaga daucoides (khella). Las preparaciones de Visnaga daucoides están disponibles comercialmente y son muy comunes; sin embargo, la cantidad de khellina y otros ingredientes varía enormemente entre marcas e incluso entre lotes de la misma marca. El extracto se encuentra comúnmente en forma de infusión o en cápsulas.

Las flores, semillas y hojas de Ammi visnaga son buenas fuentes tanto de khellina como de visnagina. Ammi majus solo contiene khellina en sus semillas y flores.

Otros nombres comunes

Las umbelas secas de khella se encuentran a menudo en los mercados de Medio y Extremo Oriente, donde los tallos florales se utilizan como palillos de dientes, uso que se refleja en el otro nombre común de la planta, "planta de los palillos de dientes". En la tradición árabe se conoce como bisr-el-khella. Otros sinónimos y traducciones que aparecen en la literatura incluyen: Ammi daucoides, Bischofskrautfruchte, Bishop's Weed Fruit, Biznaga, Fenouil Annuel, Fruits de Khella, Herbe aux Cure-Dents, Herbe aux Gencives, Khellin, Khelline, Noukha, Toothpick Ammi, Toothpick Plant, Visnaga, Visnagafruchte, Visnaga Fruit y Visnagin.

2. Uso tradicional e histórico

Antiguo Egipto y los primeros registros

Khella es una de las plantas medicinales más antiguas documentadas en el Papiro de Ebers de Egipto. Se sabe que los antiguos egipcios cultivaban la planta y la utilizaban principalmente para afecciones relacionadas con el sistema urinario, práctica que se mantiene vigente en la actualidad. La mayoría de los primeros experimentos con A. visnaga provinieron de Egipto, donde se había utilizado en la práctica para tratar cálculos urinarios. Médicos egipcios como el Dr. Ibrahim, decano de la facultad de medicina de la Universidad de Egipto en 1933, tenían muchos años de experiencia clínica con khella, conocida por el público como bisr-el-khelle.

Ya en 1879, Mostapha et al. investigaron la química de khella y aislaron una sustancia cristalina impura. Posteriormente, Samaan et al. extrajeron seis principios cristalinos distintos de A. visnaga. Afirmó que, entre ellos, la visammina es el compuesto más activo. En publicaciones posteriores, la visammina fue denominada khellina.

Usos tradicionales en diferentes culturas

La planta de khella se ha cultivado durante cientos de años y era conocida por los asirios. Ambas especies de Ammi se han utilizado en la medicina tradicional durante milenios, particularmente para el manejo de la angina y las enfermedades respiratorias. El fruto se ha utilizado en la medicina popular egipcia como diurético y para el tratamiento de cálculos renales y vesicales. Khella también se ha utilizado tradicionalmente para el manejo de la diabetes en Israel y para tratar infecciones del tracto urinario en Palestina.

A. visnaga L. ha sido utilizada en la medicina popular por la población de Medio Oriente desde la antigüedad. La decocción del fruto fue utilizada para el tratamiento del cólico renal por los antiguos egipcios, como tratamiento de la inflamación renal en Irak y Palestina, y en el tratamiento de la urolitiasis y el dolor prostático en Argelia. Su uso se extendió al punto de ser considerada la especie más recomendada para el tratamiento de infecciones del tracto urinario.

Tradicionalmente, khella (Ammi visnaga L.) ha sido descrita como emética, purgante, antiespasmódica y diurética, y era utilizada para tratar el cólico renal, el asma bronquial y la tos ferina por los médicos unani. Durante la Edad Media, no era raro utilizar la hierba como diurético.

A. visnaga L. ha obtenido reconocimiento en la literatura y en las obras de diversos químicos y médicos árabes, lo que atestigua sus características medicinales y terapéuticas bien documentadas.

3. Principales constituyentes y compuestos activos

Fitoquímicos principales

Estudios revisados por pares muestran que las actividades farmacológicas de A. visnaga se deben a sus valiosos constituyentes químicos, que incluyen principalmente aceite esencial, compuestos polifenólicos incluidos flavonoides, así como γ-pironas, representadas principalmente por khellina y visnagina.

Ammi visnaga contiene γ-pironas (furanocromonas, hasta un 4%), siendo los compuestos principales la khellina (0.3–1.2%), la visnagina (0.05–0.30%), khellinol, ammiol, khellol y khellinina. Ammi visnaga también contiene aceites fijos (hasta un 18%) y cumarinas (0.2–0.5%), siendo la principal la piranocumarina visnadina (0.3%).

Se considera que las sustancias activas más importantes en los frutos de khella son las furanocumarinas khellina, visnagina, khellol y el glucósido de khellol, y las piranocumarinas visnadina y samidina. Además, la hierba contiene flavonoides (incluidos quercetina e isorhamnetina), fitoesteroles y una cantidad mínima (0.2%) de aceite esencial.

Khellina: estructura e importancia

La khellina es la furanocumarina clave de Ammi visnaga L. que exhibe diversas propiedades biológicas. Este producto natural único ha inspirado el descubrimiento de dos fármacos pioneros en su clase, la amiodarona y el cromoglicato sódico.

La khellina y la visnagina pueden determinarse cuantitativamente en el extracto acuoso preparado a partir de los frutos triturados de Ammi visnaga L. mediante HPLC. Las cantidades cuantitativas de los compuestos marcadores khellina y visnagina fueron de 2.88 y 1.72 mg por 100 mg de extracto, respectivamente.

Visnagina: estructura e importancia

La visnagina, un compuesto bioactivo presente en el fruto de Ammi visnaga, pertenece a la clase de las furanocromonas de sustancias naturales y posee una estructura molecular distintiva caracterizada por un esqueleto de cromona fusionado con un anillo de furano. La visnagina (4-metoxi-7-metil-5H-furo[3,2-g][1]-benzopiran-5-ona) es un principio activo del fruto de Ammi visnaga, una planta utilizada tradicionalmente en trastornos cardiovasculares, y sus efectos vasodilatadores se han estudiado en músculo liso vascular de rata.

Visnadina

Las semillas de Ammi visnaga exhiben propiedades cardioprotectoras notables debidas principalmente a tres constituyentes clave —khellina, visnagina y visnadina— conocidos por sus actividades bloqueadoras de los canales de calcio. Estos constituyentes mejoran la circulación coronaria y alivian el dolor asociado con la disminución del flujo sanguíneo al corazón. La visnadina, en particular, ha mostrado una eficacia significativa para dilatar los vasos coronarios y periféricos, mientras que la visnagina respalda efectos vasodilatadores similares.

4. Mecanismos de acción

Relajación del músculo liso y bloqueo de los canales de calcio

La khellina y la furanocromona estructuralmente relacionada visnagina son los principales principios activos que se encuentran en Ammi visnaga, cuyos frutos secos se han utilizado tradicionalmente en Asia y Medio Oriente para el tratamiento de enfermedades coronarias, asma bronquial, cólicos renales y espasmos musculares. Ambos compuestos exhiben actividades vasodilatadoras debido a sus propiedades bloqueadoras de los canales de calcio y actúan de manera antiinflamatoria al inhibir la señalización de AP-1 y NF-κB.

El contenido de γ-pironas de A. visnaga tiene un efecto potente al facilitar el paso de cálculos renales y aliviar el cólico renal, además de tener un efecto relajante sobre el músculo liso, incluido el de las arterias coronarias.

La visnadina es el compuesto más activo y puede inhibir la contracción del músculo liso vascular, y puede dilatar los vasos periféricos y coronarios y aumentar la circulación coronaria. La visnagina también tiene efectos cronotrópicos e inotrópicos negativos y reduce la resistencia vascular periférica.

Mecanismos renales y urinarios

Se descubrió que la khellina es un relajante del músculo liso, induce diuresis, aumenta la excreción de citrato y disminuye la excreción de oxalato en la orina, lo que mejora la nefrolitiasis y el paso de cálculos ureterales. Se pensaba que la khellina retardaba o prevenía la nucleación del oxalato de calcio, evitando así la formación de cálculos. Sin embargo, estudios han demostrado que la khellina no es el único ingrediente activo en el extracto de Visnaga daucoides. Al estudiar la nucleación del oxalato de calcio, se demostró que el extracto de Visnaga daucoides en su totalidad prolongaba el tiempo de nucleación y cambiaba la conformación de los cálculos, mientras que la khellina sola no tenía efecto.

Mecanismos antioxidantes y antiinflamatorios

Se ha reportado que el aceite esencial de A. visnaga tiene efectos antivirales, antibacterianos y larvicidas, mientras que su contenido de flavonoides es responsable de su actividad antioxidante. Tanto la khellina como la visnagina actúan de manera antiinflamatoria al inhibir la señalización de AP-1 y NF-κB.

Modulación de la enzima CYP1A

La khellina y la visnagina han sido identificadas como activadoras del receptor de hidrocarburos de arilo (AHR) en hepatocitos humanos primarios y células de hepatocarcinoma HepG2. Ambos compuestos aumentaron la expresión de varios genes objetivo del AHR, pero simultáneamente actuaron como potentes inhibidores de las monooxigenasas CYP1A. Este hallazgo tiene implicaciones significativas para las interacciones fármaco-fármaco (véase la sección de Seguridad más abajo).

Cardioprotección contra la doxorrubicina

La visnagina es conocida por sus propiedades vasodilatadoras y antiinflamatorias, y estudios recientes sugieren su eficacia cardioprotectora contra la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina mediante la protección mitocondrial, la modulación de vías de señalización clave y la inhibición de la apoptosis. El cribado químico de alto rendimiento realizado en embriones de pez cebra identificó a la visnagina como una posible terapia novedosa para la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Urolitiasis (cálculos renales) y cólico renal

Las infusiones preparadas a partir de los frutos de Ammi visnaga L. se han utilizado tradicionalmente en Egipto como remedio para tratar los cálculos renales. Varias líneas de evidencia —principalmente preclínicas y basadas en casos— respaldan este uso.

Evidencia in vitro: Un estudio evaluó el efecto de un extracto de khella (KE), así como de los dos principales constituyentes khellina y visnagina, sobre la lesión epitelial renal utilizando células LLC-PK1 y células de riñón canino Madin-Darby (MDCK) como sistemas modelo para estudiar los procesos celulares implicados en el desarrollo de un cálculo renal.

Evidencia en animales: Los investigadores estudiaron el efecto de las semillas de Ammi visnaga sobre cálculos renales inducidos experimentalmente en ratas Wistar albinas macho. Varios estudios se han centrado en la actividad diurética de A. visnaga; se ha demostrado que es eficaz en el tratamiento de la nefrolitiasis y la uremia en modelos animales.

Evidencia clínica/de casos: Un informe de caso publicado destacó a un paciente con cálculos uretrales recurrentes e hipertrigliceridemia. El paciente fue tratado con semillas de A. visnaga y se recuperó completamente de los cálculos ureterales, con niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL)-colesterol que volvieron a la normalidad después de usar semillas de A. visnaga durante 10 días. El caso mostró el efecto de las semillas de A. visnaga en el tratamiento de la urolitiasis con un efecto prolongado en el aumento del HDL-colesterol. La dosis utilizada fue una cantidad del tamaño de una cucharadita (10 g) de semillas hervidas en 200 mL de agua, dos veces al día durante 10 días.

Fuerza de la evidencia: La evidencia clínica para khella en la urolitiasis se limita a informes de casos y series pequeñas. No se han publicado ensayos aleatorizados, controlados con placebo y de gran tamaño en humanos. Los datos in vitro y en animales son de apoyo, pero no pueden sustituir a estudios rigurosamente controlados en humanos. El extracto de la planta entera parece ser más eficaz que la khellina aislada sola en cuanto a los efectos anti-nucleación.

5.2 Vitíligo y repigmentación cutánea (terapia KUVA)

La khellina es una furanocromona extraída de las semillas de Ammi visnaga (khella), una planta común en la región del Mediterráneo oriental, y tiene una estructura química cercana a los psoralenos, con propiedades fototerapéuticas similares pero con efectos fototóxicos y carcinogénicos menores.

Mecanismo: Cuando la khellina se aplica de manera tópica en combinación con luz UVA, es capaz de estimular los melanocitos (células que producen melanina) en los folículos pilosos para lograr un tratamiento exitoso del vitíligo.

Evidencia clínica — ensayo aleatorizado: En un ensayo aleatorizado, doble ciego, 60 pacientes con vitíligo tomaron 100 mg de khellina una vez al día o placebo, seguido 45 minutos después de 15 minutos de exposición solar.

Evidencia clínica — estudio de formulación en gel: Un total de 36 pacientes que padecían diferentes tipos de vitíligo se sometieron a un período de tratamiento de 6 meses. Se aplicó una formulación en gel al 1% de khellina en un sistema ternario agua/2-propanol/propilenglicol (WPG) a un lado del cuerpo, y como control solo el vehículo WPG en el otro lado, 30 minutos antes de la exposición a UVA. La preparación de khellina-WPG mostró mayor solubilidad con mejor adherencia del paciente. Se produjo repigmentación (>10% del área inicialmente afectada) en el 86.1% de los lados tratados con khellina-WPG frente al 66.6% de los lados tratados con placebo (P < 0.01). Los pacientes jóvenes con una duración corta de la enfermedad mostraron una mejor respuesta.

Estudio prospectivo abierto: La combinación de luz excimer de 308 nm y khellina es un tratamiento seguro y eficaz, y representa una nueva terapia alternativa para el vitíligo. Se necesitan más investigaciones comparativas, controladas y aleatorizadas para confirmar estos resultados prometedores con los protocolos terapéuticos adecuados.

Efectos tópicos frente a sistémicos: Cuando la khellina se aplica tópicamente y se trata con luz UV, la pigmentación regresa a las áreas tratadas. Cuando se toma de forma sistémica, la khellina induce niveles elevados de enzimas hepáticas y fotosensibilidad generalizada; sin embargo, la aplicación tópica reduce estos efectos secundarios.

Fuerza de la evidencia: Múltiples ensayos controlados y abiertos en humanos respaldan la combinación de khellina con luz UV (terapia KUVA) para el vitíligo, con repigmentación estadísticamente significativa en un ensayo controlado aleatorizado. La evidencia es de fuerza moderada, pero proviene de estudios con poblaciones relativamente pequeñas. La khellina tópica-UVA se compara favorablemente con la terapia PUVA basada en psoraleno en cuanto al perfil de efectos secundarios.

5.3 Psoriasis

Un ensayo en pacientes egipcios con psoriasis encontró que 6 de 8 tuvieron una respuesta significativa a la terapia con khellina combinada con exposición solar, comparado con ninguno de los 10 sujetos asignados aleatoriamente a placebo después de 4 meses, y los resultados fueron duraderos hasta 3 años en el grupo de tratamiento. Investigaciones tempranas también sugieren que tomar khellina, un componente químico de khella, por vía oral en combinación con exposición a la luz solar ayuda a despejar las lesiones cutáneas en personas con psoriasis.

Fuerza de la evidencia: La evidencia clínica para la psoriasis se limita a ensayos pequeños. Las poblaciones de estudio son muy pequeñas y falta la replicación independiente en ensayos más grandes y bien controlados. La evidencia es preliminar.

5.4 Cardiovascular: angina de pecho y vasodilatación coronaria

La khellina (C₁₄H₁₂O₅) es un vasodilatador que también tiene actividad broncodilatadora; se descubrió que su ingrediente activo aumentaba el flujo sanguíneo coronario. La khellina se ha utilizado para aliviar el dolor asociado con la angina de pecho al actuar como vasodilatador coronario selectivo.

Las observaciones de un técnico de laboratorio que se curó de síntomas anginosos después de tomar khellina llevaron a esfuerzos por parte de la industria farmacéutica europea para aislar un compuesto activo. La amiodarona fue desarrollada inicialmente en 1961 en la empresa Labaz, en Bélgica, por los químicos Tondeur y Binon, quienes trabajaban en preparaciones derivadas de la khellina. Se hizo popular en Europa como tratamiento para la angina de pecho.

Fuerza de la evidencia: El uso directo de khella/khellina para la angina en ensayos clínicos modernos en humanos es limitado. Gran parte de la evidencia cardiovascular proviene de trabajo preclínico y del legado de fármacos derivados (amiodarona). La preparación directa de la planta no cuenta con evidencia de ensayos controlados aleatorizados modernos y a gran escala para indicaciones cardiovasculares.

5.5 Respiratorio: asma y broncoespasmo

Se reportaron algunos buenos efectos en la literatura sobre el uso de khellina, un extracto de semillas de Ammi visnaga, por vía intramuscular en el asma bronquial. Los autores probaron 7 mg de khellina en aerosol durante 5 minutos en 10 pacientes con asma bronquial, con resultados clínicos muy satisfactorios. El control de la capacidad vital mostró un aumento en todos los casos (promedio de 404.8 cc).

Las inyecciones intramusculares de khellina también pueden usarse para tratar el asma. La khellina actúa como broncodilatador; sin embargo, los efectos secundarios comunes, incluidas las náuseas, presentan dificultades.

Conexión con la farmacología moderna: El descubrimiento del fármaco antiasmático cromoglicato sódico surgió de un programa de Fisons dirigido a estudiar las propiedades antiespasmódicas de una hierba egipcia llamada khellina. Dos análogos derivados de la khellina, la amiodarona (un fármaco antianginoso) y el cromoglicato sódico (un fármaco antiasmático), fueron aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 1985 y 1973, respectivamente.

Fuerza de la evidencia: La evidencia para el uso directo de khella entera o de khellina aislada como antiasmático en ensayos clínicos modernos es muy limitada y en gran parte histórica. La evidencia más convincente para el asma proviene indirectamente del desarrollo del cromoglicato sódico, un fármaco estructuralmente relacionado. Los datos existentes en humanos sobre el uso directo de khellina para el asma provienen de estudios pequeños y antiguos.

5.6 Cardioprotección contra la quimioterapia con antraciclinas

La visnagina surge como una posible solución cardioprotectora; una revisión tuvo como objetivo brindar una visión general de las propiedades cardioprotectoras de la visnagina contra la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina (DOX), resumiendo los mecanismos moleculares y proporcionando evidencia experimental de diversos estudios, y discutiendo el potencial de integración de la visnagina en los regímenes terapéuticos oncológicos.

Aunque todavía queda mucho por aprender sobre los mecanismos por los cuales la visnagina proporciona protección específica de tipo celular contra la doxorrubicina, su descubrimiento ofrece evidencia convincente de que la muerte celular inducida por doxorrubicina puede mitigarse de manera específica según el tipo celular. El descubrimiento de que la inhibición de la MDH2 (malato deshidrogenasa mitocondrial) es suficiente para la cardioprotección no solo proporciona un posible nuevo objetivo terapéutico, sino también un nuevo punto de entrada para investigar las diferencias fundamentales en la capacidad de respuesta a la doxorrubicina entre las células cardíacas y tumorales.

Fuerza de la evidencia: La evidencia es actualmente preclínica (modelos animales, embriones de pez cebra, líneas celulares). Aún no se dispone de datos de ensayos clínicos en humanos. Esta representa un área activa de investigación emergente.

5.7 Actividad antimicrobiana

Khella posee propiedades antimicrobianas sustanciales atribuidas a sus principales constituyentes, khellina y visnagina, que exhiben actividades antifúngicas, antibacterianas y antivirales. Las investigaciones indican que Ammi visnaga puede inhibir el crecimiento de amenazas como Mycobacterium tuberculosis y diversos hongos patógenos cuando se utilizan sus extractos.

Fuerza de la evidencia: La actividad antimicrobiana se ha demostrado in vitro. No se han realizado ensayos clínicos en humanos para evaluar khella como agente terapéutico antimicrobiano.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con khella

• Sistema urinario/renal: La planta se utiliza directamente como hierba o como componente para la producción de varios medicamentos herbales para curar el cólico renal y los cálculos ureterales.
• Sistema cardiovascular: Khella es un potente vasodilatador coronario con efectos antiespasmódicos, lo que la hace útil en el tratamiento de la angina.
• Sistema respiratorio: Khella se utiliza para afecciones respiratorias, incluidos el asma, la bronquitis, la tos y la tos ferina.
• Dermatología/piel: Se utiliza como medicina popular para el vitíligo y la psoriasis.
• Metabólico/lipídico: La evidencia de casos mostró que las semillas de A. visnaga tienen un efecto en el tratamiento de la urolitiasis con un efecto prolongado en el aumento del HDL-colesterol.
• Oncología (emergente/preclínico): Estudios recientes han identificado derivados de la khellina y la visnagina como agentes adecuados para tratar diferentes tipos de tumores, convulsiones epilépticas, cálculos renales y enfermedades inflamatorias.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Una dosis típica de khella es una cantidad que proporciona 20 mg del constituyente khellina por día.

En los estudios de seguridad y eficacia sobre el uso de khellina en combinación con terapia de luz ultravioleta (UV) para el tratamiento del vitíligo, el compuesto puro khellina se aplicó tópicamente como preparación al 5% y como 100 mg administrados oralmente. En un estudio que evaluó los efectos de la khellina sobre la regulación del colesterol, se administró khellina 200 mg/día vía oral durante 4 semanas.

Un estudio con aerosol administró 7 mg de khellina en aerosol durante 5 minutos en 10 pacientes con asma bronquial.

En un estudio en gel con 36 pacientes con vitíligo, se aplicó una formulación en gel al 1% de khellina en un sistema de solventes ternario WPG a un lado del cuerpo, 30 minutos antes de la exposición a UVA, durante un período de tratamiento de 6 meses.

En el informe de caso publicado sobre urolitiasis, la dosis fue una cantidad del tamaño de una cucharadita (10 g) de semillas hervidas en 200 mL de agua, tomada dos veces al día durante 10 días.

Una preparación de infusión para estudio experimental utilizó 20 g de frutos molidos a tamaño de polvo medio, con 200 mL de agua hirviendo vertida sobre los frutos molidos y en infusión durante 5 minutos a temperatura ambiente.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones con fármacos

Efectos adversos sistémicos

Los efectos secundarios no deseados incluyen mareos, ictericia colestática reversible, reacción pseudoalérgica y niveles elevados de enzimas hepáticas (transaminasas y gamma-glutamiltransferasa). Su uso oral está limitado por su toxicidad potencial (p. ej., enzimas hepáticas elevadas, fototoxicidad, dermatitis). En animales de experimentación, la dosis letal mediana (DL₅₀) fue de 3.6 g/kg para la administración intraperitoneal y de 10.1 g/kg para la administración oral.

Cuando se toma de forma sistémica, la khellina induce niveles elevados de enzimas hepáticas y fotosensibilidad generalizada; sin embargo, la aplicación tópica reduce estos efectos secundarios.

Riesgo de hepatotoxicidad

Los efectos secundarios no deseados incluyen mareos, ictericia colestática reversible, reacción pseudoalérgica y niveles elevados de enzimas hepáticas (transaminasas y gamma-glutamiltransferasa). Los datos disponibles a nivel de casos y estudios indican que el uso oral a largo plazo o en dosis altas conlleva un riesgo documentado de elevación de las enzimas hepáticas.

Inhibición de la enzima CYP1A e interacciones con fármacos

Tanto la khellina como la visnagina actúan como potentes inhibidores de las monooxigenasas CYP1A. Por lo tanto, en relación con el riesgo potencial para la salud de las personas bajo terapia KUVA, tanto los presuntos efectos adversos como las posibles interacciones fármaco-fármaco de la khellina y sustancias químicas estructuralmente relacionadas deben ser cuidadosamente elucidados en futuros estudios toxicológicos para minimizar efectos secundarios impredecibles.

A pesar del uso frecuente de la khellina y la visnagina, sus propiedades tóxicas potenciales no están bien caracterizadas. Muchos compuestos naturales modulan la expresión y actividad del citocromo P450 1A1 (CYP1A1), conocido por bioactivar procarcinógenos.

Interacción con digoxina

Se ha reportado una interacción moderada con la digoxina (Lanoxin). La digoxina ayuda al corazón a latir con más fuerza. Khella parece ralentizar el latido cardíaco. Tomar khella junto con digoxina podría disminuir la eficacia de la digoxina.

Embarazo

Se considera probablemente inseguro tomar khella durante el embarazo. Contiene khellina, un componente químico que puede provocar la contracción del útero y causar un aborto espontáneo.

Fotosensibilidad

Cuando se toma de forma sistémica, la khellina induce niveles elevados de enzimas hepáticas y fotosensibilidad generalizada; sin embargo, la aplicación tópica reduce estos efectos secundarios. Las propiedades fotosensibilizantes de la khellina también son fundamentales para su uso terapéutico en la terapia KUVA para el vitíligo.

Variabilidad del producto

Debido a que la khellina se encuentra únicamente como parte del extracto más amplio de khella, se han atribuido a la khellina muchas propiedades curativas que en realidad se deben a otros constituyentes del extracto. Las preparaciones de Visnaga daucoides están disponibles comercialmente y son muy comunes; sin embargo, la cantidad de khellina y otros ingredientes varía enormemente entre marcas e incluso entre lotes de la misma marca.

9. Fármacos derivados: el legado de la khellina en la medicina moderna

El esqueleto estructural de la khellina ha dado lugar a dos importantes agentes farmacéuticos en la práctica médica actual:

• Amiodarona (antiarrítmico): La amiodarona fue desarrollada inicialmente en 1961 en la empresa Labaz, en Bélgica, por los químicos Tondeur y Binon, quienes trabajaban en preparaciones derivadas de la khellina. Se hizo popular en Europa como tratamiento para la angina de pecho. Como candidato a doctorado en la Universidad de Oxford, Bramah Singh determinó que la amiodarona y el sotalol tenían propiedades antiarrítmicas y pertenecían a una nueva clase de agentes antiarrítmicos (lo que se convertiría en los agentes antiarrítmicos de clase III).
• Cromoglicato sódico (antiasmático/estabilizador de mastocitos): Las cromonas antialérgicas se sintetizaron originalmente en la década de 1960 por Fisons Plc, y el primer fármaco surgido de este programa, el cromoglicato disódico, se comercializó posteriormente para el tratamiento del asma y otras afecciones alérgicas. Estudios tempranos demostraron que la capacidad de las cromonas para prevenir las reacciones alérgicas se debía a sus propiedades estabilizadoras de los mastocitos. Surgió de un programa de Fisons dirigido a estudiar las propiedades antiespasmódicas de una hierba egipcia llamada khellina.

La khellina, proveniente de Ammi visnaga (L) Lamk., condujo al desarrollo del cromolín (en forma de cromoglicato sódico) como broncodilatador, representando una de las traducciones de planta a fármaco más notables en la farmacología moderna.

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