Ergotioneína
1. Identidad: nombres químicos, estructura y fuentes naturales
1.1 Identidad química y botánica
La L-ergotioneína (EGT) es un derivado natural de tiourea de la histidina que existe en dos formas tautoméricas: una forma tiol y una forma tiona. Más precisamente, la ergotioneína es un derivado de betaína de histidina con un grupo tiol unido al átomo C2 del anillo de imidazol. Su fórmula molecular es C9H15N3O2S. La ergotioneína presenta dos formas tautoméricas: la tiona, que es la forma mayoritaria y más estable, y el tiol. El compuesto es hidrosoluble y zwitteriónico a pH fisiológico.
Entre los sinónimos comunes y nombres sistemáticos se incluyen: L-ergotioneína; 2-mercapto-L-histidina betaína; (S)-α-carboxi-2,3-dihidro-N,N,N-trimetil-2-tioxo-1H-imidazol-4-etanaminio, sal interna; y, en preparados comerciales, el nombre de marca Ergoneine®. El aminoácido hidrosoluble L-ergotioneína (2-mercapto-L-histidina betaína) se encuentra principalmente en los hongos.
1.2 Descubrimiento
La ergotioneína fue descubierta por Charles Tanret en 1909 y recibió su nombre en honor al hongo del cornezuelo (ergot) del cual fue purificada por primera vez, determinándose su estructura en 1911. Como compuesto natural, la L-ergotioneína se aisló por primera vez del cornezuelo de centeno (Claviceps purpurea) en 1909.
1.3 Fuentes naturales y biosíntesis
La ergotioneína es un derivado de histidina que contiene azufre, sintetizado por muchas bacterias y la mayoría de los hongos, pero también llega al tejido humano mediante una absorción específica a partir de la dieta. La ergotioneína es un compuesto natural producido en Actinobacterias como Mycobacterium smegmatis y hongos filamentosos como Neurospora crassa. Otras especies como Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgaris y Streptococcus, así como hongos pertenecientes a los grupos Ascomycetes y Deuteromycetes, no pueden producir ergotioneína. Los animales y las plantas tampoco pueden sintetizar ergotioneína y deben obtenerla de fuentes dietéticas o, en el caso de las plantas, de su entorno.
Más recientemente, Pfeiffer y colaboradores (2011) demostraron que varias especies de cianobacterias pueden producir grandes cantidades (hasta 800 mg/kg de masa seca) de este compuesto. En muestras de preparados de cianobacterias utilizados como suplementos dietéticos en humanos —ejemplos como Aphanizomenon flos-aquae y Spirulina platensis— se ha medido una concentración de ergotioneína de hasta 600 mg/kg de masa seca.
La vía metabólica para producir ergotioneína comienza con la metilación de la histidina para producir betaína de histidina (hercinina). Luego se incorpora el átomo de azufre a partir de la cisteína. Los genes biosintéticos de la ergotioneína se han descrito en detalle para Mycobacterium smegmatis, Neurospora crassa, Schizosaccharomyces pombe (con homólogos en Aspergillus, un género importante en la fermentación de alimentos) y Caldithrix abyssi. Las investigaciones han revelado que la biosíntesis de ergotioneína ha surgido al menos tres veces mediante evolución molecular independiente.
1.4 Fuentes alimentarias dietéticas
Los hongos suelen ser la fuente más rica de ergotioneína en la dieta humana, y las cantidades de ergotioneína varían ampliamente según la cepa y las condiciones de cultivo. Las diferencias en las prácticas de cultivo, incluidos los sustratos de cultivo y la salud del suelo y los métodos de labranza, probablemente explican gran parte de la amplia variación observada en el contenido de ergotioneína tanto de los hongos como de otros alimentos procedentes de distintos lugares de producción.
Las concentraciones más altas de L-ergotioneína se encuentran en los hongos, particularmente en Boletus edulis (hongo porcini, 528,14 mg/kg) y Pleurotus ostreatus (hongo ostra, 118,91 mg/kg). Un estudio del contenido de ergotioneína en hongos de consumo habitual en Estados Unidos encontró niveles de aproximadamente 400 a 2000 mg/kg de peso seco. El nivel más bajo se encontró en los champiñones (Agaricus bisporus), los de mayor consumo, y se hallaron niveles aproximadamente 4 veces más altos en hongos especiales como el Shiitake (Lentinula edodes), el hongo ostra y el Maitake (Grifola frondosa).
Los niveles de ergotioneína entre especies de hongos variaron ampliamente (0,15–7,27 mg/g de peso seco) y estuvieron altamente correlacionados con los de glutatión. Ambos antioxidantes se concentraron más en el píleo (sombrero) que en los tejidos del estípite (tallo).
La ergotioneína también se encuentra en concentración relativamente alta en el hígado (de pollo, 10,78 mg/kg), los frijoles negros (13,49 mg/kg), los frijoles rojos (4,52 mg/kg) y el salvado de avena (4,41 mg/kg). Entre los alimentos que se ha encontrado que contienen ergotioneína se incluyen el hígado, el riñón, los frijoles negros, los frijoles rojos y el salvado de avena, con los niveles más altos en boletos y hongos ostra, especialmente en Pleurotus citrinopileatus. Los niveles pueden ser variables, incluso dentro de una misma especie, y algunos tejidos pueden contener mucho más que otros.
Dado que la ergotioneína es producida principalmente por hongos, los hongos comestibles son la principal fuente dietética, pero la ergotioneína se encuentra en cantidades relativamente bajas a lo largo de la cadena alimentaria como resultado de que los hongos o bacterias del suelo la transfieren a las plantas a través de sus raíces. Algunas prácticas agrícolas convencionales que afectan negativamente a los hongos del suelo, como la perturbación excesiva del suelo (arado), pueden reducir significativamente el contenido de ergotioneína de los cultivos alimentarios en comparación con prácticas regenerativas como la eliminación de la labranza (labranza cero).
1.5 Distribución tisular en el cuerpo humano
En el cuerpo humano, las mayores cantidades de ergotioneína se encuentran en los eritrocitos, el cristalino del ojo, el semen y la piel. La ergotioneína neutraliza las especies reactivas de oxígeno (ROS), limita la peroxidación lipídica y mantiene la homeostasis redox, particularmente en tejidos propensos a la lesión oxidativa como el hígado, el cerebro y los riñones.
1.6 Formas comerciales y preparados
La ergotioneína se utiliza ampliamente en el procesamiento de alimentos, la cosmética, la industria farmacéutica y los suplementos nutricionales. Los métodos actuales de bioproducción de ergotioneína dependen principalmente de la fermentación de hongos comestibles. Sin embargo, con el avance de la biología sintética, se ha desarrollado un número cada vez mayor de organismos microbianos genéticamente modificados para la producción de ergotioneína, incluidos Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae y Corynebacterium glutamicum. Blue California, la primera empresa en producir L-ergotioneína mediante fermentación, lanzó su ingrediente ErgoActive en 2015 como alternativa a la síntesis química y la extracción de hongos, y recibió el estatus de Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS) de la FDA en 2019. En el comercio de suplementos, la ergotioneína se vende principalmente en cápsulas o tabletas orales. Se ha utilizado ampliamente como suplemento dietético y aditivo cosmético.
2. Uso tradicional e histórico
La ergotioneína como compuesto purificado y aislado no tiene una historia etnobotánica o medicinal tradicional premoderna, ya que su identificación es enteramente producto de la química del siglo XX. Aunque la ergotioneína fue descubierta en 1909, la información exhaustiva sobre sus niveles en los alimentos surgió casi un siglo después. El compuesto no tiene una tradición independiente de uso deliberado en el Ayurveda, la Medicina Tradicional China, la herbolaria occidental u otros sistemas médicos históricos, porque no fue identificado como una entidad diferenciada hasta el siglo XX.
Lo que sí puede afirmarse es que los hongos —por mucho la fuente dietética más rica de ergotioneína— sí tienen una larga tradición de uso en varias culturas. Sin embargo, estos usos históricos son atribuibles al contexto del hongo entero y sus numerosos constituyentes bioactivos, y no pueden atribuirse específicamente a la ergotioneína. La ergotioneína es un aminoácido a base de azufre que se encuentra en sus niveles más altos en hongos y alimentos fermentados. El consumo implícito de ergotioneína a través de las culturas tradicionales consumidoras de hongos —particularmente en el este de Asia, el sur de Europa y otras regiones— se ha invocado en argumentos ecológicos y epidemiológicos (véase la Sección 6 a continuación), pero dichos argumentos se refieren a patrones dietéticos, no al uso deliberado del compuesto en sí.
El interés científico por la ergotioneína se aceleró notablemente después de 2005, cuando Dirk Gründemann y sus colegas de la Universidad de Colonia descubrieron que los humanos poseen un transportador potente y altamente específico para la absorción de ergotioneína, lo que generó una gran expectativa científica sobre su potencial como micronutriente esencial.
3. Constituyentes clave, propiedades químicas y mecanismos de acción
3.1 Estabilidad química y tautomería
La ergotioneína es un derivado de betaína de histidina con un grupo tiol unido al átomo C2 del anillo de imidazol. Como tautómero de tiona, es un antioxidante muy estable con propiedades únicas. A diferencia del glutatión y el ascorbato, la ergotioneína puede eliminar especies oxidantes que no son radicales libres. La ergotioneína posee una fuerte estabilidad debido al predominio del tautómero de tiona a pH fisiológico y circula por todo el cuerpo en el plasma sanguíneo.
3.2 El transportador OCTN1 (SLC22A4)
Aunque los animales no pueden sintetizar la ergotioneína, se ha demostrado que esta es ampliamente captada y transportada hacia las células y tejidos por el transportador específico de carnitina/cationes orgánicos OCTN1 [también conocido como transportador de ergotioneína (ETT)] en la membrana celular, a partir de alimentos como hongos, cereales y órganos internos. Los mamíferos no pueden sintetizar ergotioneína, pero poseen un transportador de cationes orgánicos altamente específico, OCTN1 (ahora conocido como miembro 4 de la familia 22 de transportadores de solutos, SLC22A4), que permite la absorción eficiente de ergotioneína a partir de la dieta diaria, lo que lleva a su acumulación en tejidos y órganos de humanos y otros animales.
Aunque el OCTN-1 es un transportador de cationes, su tasa de transporte de ergotioneína es 100 veces mayor que la de otros sustratos de transporte como el TEA y la carnitina. Además, el OCTN-1 aumenta la captación celular inicial de ergotioneína —que tiene dificultad para atravesar las membranas celulares— en 600 veces. Debido a su naturaleza hidrofílica, la ergotioneína no penetra fácilmente la membrana celular; por lo tanto, el transporte bidireccional del OCTN-1 regula la acumulación y salida de la ergotioneína.
Los humanos y otros animales adquieren la ergotioneína de la dieta a través de la actividad dependiente del pH de este transportador de membrana, SLC22A4, expresado en la membrana apical del intestino delgado. El transportador SLC22A4 también funciona en la reabsorción renal de ergotioneína en el riñón, observándose una absorción y retención ávida de ergotioneína a partir de la dieta tanto en animales como en humanos.
La importancia de este transportador se ha confirmado genéticamente: la eliminación genética (knockout) de SLC22A4 tanto en ratones como en peces cebra provocó una reducción drástica de la ergotioneína hasta concentraciones indetectables en muchos tejidos, y un aumento de la susceptibilidad al estrés oxidativo y la inflamación, aunque los organismos permanecieron viables.
3.3 Mecanismos antioxidantes
La ergotioneína es capaz de eliminar una amplia variedad de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, tiene propiedades de quelación de metales, y se predice que regula directamente la actividad del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2). Como tiol de bajo peso molecular, la presencia del grupo sulfhidrilo le confiere una amplia gama de efectos beneficiosos, como antioxidación, antiinflamación y desintoxicación, previniendo así el daño biomolecular.
En el cuerpo humano, la ergotioneína se transporta y acumula específicamente a través del OCTN-1, especialmente en las mitocondrias y el núcleo, lo que sugiere que puede dirigirse hacia células y tejidos dañados como antioxidante. Se considera un antioxidante potente que puede participar en el sistema de red antioxidante y promover el ciclo de regeneración del glutatión reducido.
3.4 Mecanismos antiinflamatorios
La evidencia in vitro e in vivo demuestra que la ergotioneína ejerce efectos neuroprotectores a través de múltiples mecanismos: eliminación de especies reactivas de oxígeno, supresión de citocinas neuroinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6), activación de las vías antioxidantes de Nrf2 y preservación de la integridad mitocondrial.
3.5 Mecanismos relacionados con la longevidad y el envejecimiento
Los estudios mecanísticos revelan que la ergotioneína actúa a través de múltiples vías: mitigando el estrés oxidativo, reduciendo la neuroinflamación, preservando la función mitocondrial y potencialmente modulando la neurogénesis y el metabolismo del NAD+, aunque algunos mecanismos requieren mayor investigación.
Se descubrió que la ergotioneína tiene un efecto positivo de prolongación de la vida en Drosophila melanogaster, y Caenorhabditis elegans mostró una esperanza de vida más corta cuando se eliminó el transportador de ergotioneína. Estos hallazgos provienen de organismos modelo preclínicos; su relevancia para el envejecimiento humano requiere mayor investigación.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Enfermedad cardiovascular y mortalidad
Fuerza de la evidencia: observacional (cohorte prospectiva); señal epidemiológica sólida; falta evidencia causal en humanos.
El estudio Malmö Diet Cancer (MDC) es un estudio de cohorte prospectivo poblacional. Durante un tiempo de seguimiento medio de 21,4 años, 603 participantes desarrollaron ECV, 362 desarrollaron diabetes mellitus y 843 participantes fallecieron. La ergotioneína fue el metabolito más estrechamente vinculado a un patrón dietético saludable y se asoció con un menor riesgo de enfermedad coronaria (HR por incremento de 1 DE de ergotioneína, HR=0,85, p=0,01), mortalidad cardiovascular (HR=0,79, p=0,002) y mortalidad general (HR=0,86, p=4×10−5).
En esta cohorte prospectiva sueca más amplia y de mayor duración (n=3236 participantes con un seguimiento medio de 21,4 años), niveles plasmáticos más altos de ergotioneína se asociaron con un riesgo significativamente menor de enfermedad coronaria, mortalidad cardiovascular y mortalidad general (los cocientes de riesgo por incremento de 1 DE de ergotioneína fueron 0,85, 0,79 y 0,86, respectivamente). Estos datos refuerzan los estudios preclínicos que sugieren que las actividades antioxidantes y antiinflamatorias de la ergotioneína interfieren con la aterogénesis y protegen a las células endoteliales vasculares y microvasculares del estrés oxidativo y la hiperglucemia.
En un metaanálisis de estudios de cohorte prospectivos (n=601 893 participantes), el consumo de hongos se asoció con un menor riesgo de mortalidad por todas las causas (razón de riesgo combinada: 0,94; IC del 95 %: 0,91, 0,98). Debe señalarse que este metaanálisis examinó el consumo de hongos de manera general y no puede atribuirse exclusivamente al contenido de ergotioneína.
Una limitación crítica de la evidencia cardiovascular es que los hallazgos de las cohortes prospectivas reflejan una asociación entre la ergotioneína plasmática y el riesgo reducido; no se puede excluir por completo la causalidad inversa (las personas más sanas consumen más hongos) ni la confusión debida a la calidad general de la dieta. Aún no se han publicado ensayos de intervención controlados que examinen resultados cardiovasculares.
4.2 Función cognitiva, neurodegeneración y salud cerebral
Fuerza de la evidencia: observacional (moderada-fuerte); ensayos clínicos en fase temprana (preliminares); datos preclínicos (sólidos en modelos animales/celulares).
Los niveles bajos de ergotioneína en sangre se correlacionan con el deterioro cognitivo y la demencia, lo que respalda su papel como micronutriente condicionalmente esencial para el envejecimiento saludable. En una cohorte prospectiva de personas mayores en Singapur (n=470, edad media 73 años), los niveles basales más bajos de ergotioneína se asociaron con un peor desempeño cognitivo inicial y tasas más rápidas de deterioro de la función en múltiples dominios cognitivos durante 5 años de seguimiento.
Las personas con deterioro cognitivo leve (DCL) y demencia presentan niveles plasmáticos significativamente más bajos de ergotioneína en comparación con controles sanos de la misma edad. Un estudio observacional reveló que los niveles plasmáticos más bajos de ergotioneína en sujetos cognitivamente normales se correlacionaron con un deterioro cognitivo más rápido y con patología cerebral en el seguimiento de hasta 5 años.
Los estudios han demostrado que la ergotioneína puede mitigar la toxicidad del β-amiloide en cultivos neuronales, en Caenorhabditis elegans y en modelos de roedores de la enfermedad de Alzheimer. Numerosos estudios poblacionales han vinculado los niveles bajos de ergotioneína en sangre con un mayor riesgo y progresión de trastornos neurológicos y otros trastornos relacionados con la edad en humanos, lo que sugiere que la ergotioneína dietética podría conferir beneficios neuroprotectores. Varios estudios han demostrado la eficacia del tratamiento con ergotioneína para reducir el daño molecular asociado a la enfermedad de Parkinson en diversos modelos preclínicos, como C. elegans, Drosophila, modelos de roedores y cultivos neuronales humanos.
En cuanto a los ensayos de intervención en humanos: si la suplementación con ergotioneína (25 mg administrados tres veces por semana durante 52 semanas) puede ser beneficiosa para retrasar o revertir el deterioro cognitivo fue el objeto de un ensayo clínico en curso en personas mayores con deterioro cognitivo leve. Los datos observacionales asocian de manera consistente los niveles bajos de ergotioneína en sangre con el deterioro cognitivo, las enfermedades neurodegenerativas, los trastornos cardiovasculares, la fragilidad y la mortalidad. Los ensayos de intervención en adultos mayores sugieren que la suplementación con ergotioneína podría mejorar la cognición, la memoria, la calidad del sueño y estabilizar los biomarcadores de neurodegeneración, sin problemas de seguridad en dosis de hasta 25 mg/día. Estos hallazgos de intervención son preliminares y se basan en estudios piloto pequeños; se necesitan ensayos controlados aleatorizados más amplios y replicados de manera independiente.
En humanos y otros animales, la ergotioneína se absorbe de la dieta a través del OCTN1 codificado por el gen SLC22A4. El OCTN1 se expresa en todo el cuerpo, incluido el cerebro, con varios informes que confirman la presencia y acumulación de ergotioneína tanto en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo de ratones como de humanos.
4.3 Fragilidad y envejecimiento saludable
Fuerza de la evidencia: observacional y metabolómica; preclínica; datos de intervención clínica muy limitados.
Un estudio de metabolómica de sangre completa de 10 adultos mayores frágiles y nueve no frágiles (edad media 84,2 ± 6,9) identificó a la ergotioneína como un marcador de fragilidad. Los niveles bajos de ergotioneína se asociaron tanto con el deterioro físico como cognitivo. En adultos mayores frágiles, cuyos órganos en envejecimiento experimentan un deterioro funcional, existe una correlación entre los niveles de ergotioneína y el deterioro cognitivo, pero no con el deterioro del músculo esquelético.
La ergotioneína, un antioxidante de origen natural, exhibe una fuerte actividad antioxidante, antiinflamatoria e inmunomoduladora. Se observan disminuciones relacionadas con la edad en los niveles plasmáticos de ergotioneína, particularmente en personas con deterioro cognitivo. Los análisis metabolómicos confirman los efectos beneficiosos de la ergotioneína sobre la cognición y la memoria. Los estudios preclínicos han destacado los potentes efectos antioxidantes, antiinflamatorios y neuroprotectores de la ergotioneína, lo que sugiere su potencial como agente terapéutico para la fragilidad cognitiva. Sin embargo, la traducción de estos hallazgos en beneficios clínicos requiere validación mediante ensayos clínicos bien diseñados.
4.4 Salud de la piel y fotoprotección
Fuerza de la evidencia: datos in vitro (moderados-fuertes); evidencia clínica limitada en humanos.
La ergotioneína se ha utilizado ampliamente en cosmética, ya que gran parte del daño cutáneo se debe a la producción de especies reactivas de oxígeno mediada por rayos UV; de hecho, la ergotioneína se conoce como un protector cutáneo. Muestra excelentes efectos antioxidantes, antiinflamatorios y propiedades antienvejecimiento, e inhibe la producción de melanina.
El trabajo in vitro proporciona detalles mecanísticos: investigaciones con concentraciones submicromolares de ergotioneína (0,125–0,5 μM) en células fibroblásticas de piel humana mostraron que la translocación de AP-1 (c-Fos y c-Jun) inducida por UVA fue inhibida por los tratamientos con ergotioneína, con inhibición paralela de la activación de la metaloproteinasa de matriz colagenolítica 1 (MMP-1) y la degradación del procolágeno tipo I. Además, la ergotioneína mitigó la generación de ROS inducida por UVA. Un aumento en la cantidad de genes antioxidantes (HO-1, NQO-1 y γ-GCLC) por acción de la ergotioneína se asoció con la regulación positiva de la expresión de Nrf2 de manera dependiente de la dosis o del tiempo. Esto se confirmó mediante la translocación de Nrf2 y el aumento de la actividad del promotor ARE nuclear, que subyacen a las actividades dermatoprotectoras de la ergotioneína.
En cuanto a la suplementación oral para resultados cutáneos en humanos: una investigación clínica reveló que la ingesta diaria y consecutiva de ergotioneína durante 28 días produjo mejoras notables en la hidratación de la piel, la pérdida de agua transepidérmica, la elasticidad cutánea, la reducción de arrugas y la anticarbonilación, todo ello sin efectos adversos. Este estudio fue abierto y de corta duración; se necesitan más ensayos controlados para confirmar estos hallazgos.
4.5 Diabetes y síndrome metabólico
Fuerza de la evidencia: preliminar; hay un ensayo clínico en diseño/progreso; principalmente datos en animales y observacionales.
La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria comprobó que un nuevo alimento (ergotioneína sintética) es seguro en las condiciones de uso previstas. Suplementar la dieta con hongos ricos en ergotioneína podría ser beneficioso para los diabéticos. En un tratamiento dietético para pacientes con diabetes incipiente, el consumo diario de champiñón blanco estándar (3,2 mg de ergotioneína/100 g) durante 16 semanas pudo reducir el estrés oxidativo sistémico y los marcadores inflamatorios. Este fue un estudio de patrón dietético y no puede aislar el efecto de la ergotioneína en sí.
Se ha publicado un protocolo de ensayo clínico —el estudio ErgMS—, diseñado como un ensayo de intervención aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de tres brazos. El estudio ErgMS suplementará a los participantes con placebo, 5 o 30 mg/día de ergotioneína durante 12 semanas, con mediciones de los factores de riesgo del síndrome metabólico, marcadores séricos de estrés oxidativo (peroxidación lipídica), inflamación, función plaquetaria y función hepática al inicio, y después de 6 y 12 semanas de suplementación. Los resultados de este ensayo aún no estaban disponibles al momento de escribir este texto.
4.6 Calidad del sueño
Fuerza de la evidencia: ensayos clínicos aleatorizados pequeños; preliminar.
Ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego han demostrado que la ingesta de ergotioneína puede mejorar la calidad del sueño y la función cognitiva. No se reportaron efectos adversos tras la suplementación a corto plazo con ergotioneína en pequeños ensayos clínicos que evaluaron la seguridad y el sueño, con 45 y 92 participantes, respectivamente. Estos ensayos son pequeños y de corta duración; se requieren estudios más amplios.
5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la ergotioneína
- Sistema nervioso central: La ergotioneína ejerce efectos neuroprotectores mediante la eliminación de ROS, la supresión de citocinas neuroinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6), la activación de las vías antioxidantes de Nrf2 y la preservación de la integridad mitocondrial. Se detecta en el tejido cerebral y el líquido cefalorraquídeo a través del transportador OCTN1.
- Sistema cardiovascular: Los niveles plasmáticos altos de ergotioneína se han asociado con una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular y del riesgo de mortalidad general.
- Sistema hematopoyético: El transportador de ergotioneína (ETT/OCTN1) se encuentra en una variedad de tejidos, con un alto nivel de expresión en las células del linaje hematopoyético y en las células CD14+, como los monocitos y macrófagos. Los eritrocitos se encuentran entre los tejidos con las concentraciones más altas de ergotioneína.
- Hígado y riñón: El largo tiempo de residencia tisular de la ergotioneína y su captación mediada por transportador aumentan su potencial como antioxidante terapéutico derivado de la dieta. Los estudios celulares y en modelos animales indican que la ergotioneína se concentra en tejidos susceptibles al daño oxidativo, como el hígado, el cerebro y los riñones, ejerciendo efectos citoprotectores.
- Piel y ojos: En el cuerpo humano, las mayores cantidades de ergotioneína se encuentran en los eritrocitos, el cristalino del ojo, el semen y la piel. En la piel, proporciona efectos fotoprotectores y antienvejecimiento mediados por la activación de la vía Nrf2 y la supresión de la actividad de la colagenasa.
- Sistema inmunitario: El grupo sulfhidrilo confiere a la ergotioneína propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y desintoxicantes, previniendo así el daño biomolecular.
6. La hipótesis de la "vitamina de la longevidad"
Se ha descrito a la L-ergotioneína como una vitamina de la "longevidad" debido a sus actividades antiinflamatorias y a su capacidad para reducir el estrés oxidativo. La evidencia de estudios en animales modelo y en humanos sugiere cada vez más que la ergotioneína está asociada con el envejecimiento saludable y una actividad protectora frente a enfermedades relacionadas con la edad. Se descubrió que la ergotioneína tiene un efecto positivo de prolongación de la vida en Drosophila melanogaster. Exhiben propiedades antioxidantes significativas, lo que las convierte en compuestos líderes potenciales para promover la salud. Cada vez más evidencia sugiere que la ergotioneína está correlacionada positivamente con el envejecimiento saludable y la longevidad.
Aunque la confluencia de datos sugiere que la ergotioneína actúa como un potente agente citoprotector pleiotrópico, y la ergotioneína suplementaria ya se comercializa directamente al consumidor por sus efectos antienvejecimiento y antiinflamatorios, los ensayos de intervención controlados en humanos apenas están comenzando a investigar directamente los efectos de la suplementación con ergotioneína en humanos.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas
La ergotioneína está disponible como suplemento oral. Las dosis recomendadas por los fabricantes varían de 5 a 20 mg por día. Las siguientes dosis han aparecido en contextos clínicos o regulatorios publicados:
- Estudio de seguridad (farmacocinética): Se ha realizado un estudio de seguridad en humanos. Cuarenta y cinco hombres sanos de etnia china (de 21 a 35 años) fueron tratados con placebo oral, 5 mg o 25 mg de L-ergotioneína diariamente durante 7 días.
- Ensayo piloto sobre deterioro cognitivo: La suplementación con ergotioneína a 25 mg administrados tres veces por semana durante 52 semanas fue el protocolo de un ensayo clínico en personas mayores con deterioro cognitivo leve.
- Ensayo ErgMS sobre síndrome metabólico: El estudio ErgMS suplementa a los participantes con placebo, 5 o 30 mg/día de ergotioneína durante 12 semanas.
- Niveles aprobados por la EFSA (nuevo alimento): La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria revisó una solicitud para el uso de L-ergotioneína sintética como ingrediente alimentario nuevo en niveles de hasta 5 mg por porción en alimentos convencionales específicos y en suplementos dietéticos, con una dosis diaria máxima recomendada de 30 mg de L-ergotioneína por día para adultos y 20 mg de L-ergotioneína por día para niños.
- Estudio de piel: Una investigación clínica utilizó la ingesta diaria y consecutiva de ergotioneína durante 28 días para evaluar resultados de salud cutánea. La dosis específica no se pudo recuperar de las fuentes disponibles.
Se ha demostrado que la L-ergotioneína derivada de hongos es biodisponible (captada por los glóbulos rojos) dentro de la hora posterior al consumo.
8. Seguridad, toxicología e interacciones farmacológicas
8.1 Estado de seguridad regulatorio
La ergotioneína está aprobada para el consumo humano por la FDA de EE. UU. (estatus de generalmente reconocido como seguro, GRAS) y la Unión Europea, así como por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria. En Europa, la L-ergotioneína (comercializada como Ergoneine) fue respaldada por el panel de la EFSA de la Comisión Europea en 2016, confirmando su seguridad para uso en alimentos y suplementos. La EFSA determinó que es segura a 5 mg por porción en alimentos y en dosis de hasta 30 mg/día para adultos y 20 mg/día para niños.
La opinión de la EFSA sobre el nuevo alimento establece que los estudios humanos presentados sugieren que no hay "relaciones" entre la toma de suplementos de L-ergotioneína y alimentos fortificados y la susceptibilidad o el desarrollo de diabetes mellitus, enfermedad de Crohn o artritis reumatoide. El panel NDA de la EFSA no manifestó inquietudes respecto a la genotoxicidad en las dosis diarias propuestas de 30 mg por día para adultos y 20 mg por día para niños.
8.2 Toxicología preclínica
Las ratas tratadas con L-ergotioneína oral diariamente durante 90 días (400, 800, 1600 mg/kg) no mostraron mortalidad asociada, cambios en el consumo de alimento o el peso corporal, ni cambios macroscópicos en la necropsia. En dosis altas, se observó cierta alopecia intermitente y cambios hematológicos menores considerados no adversos. Los cambios hematológicos fueron generalmente específicos según la dosis y el sexo. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) de 800 mg/kg/día (dosis equivalente en humanos = 129 mg/kg), utilizado en las evaluaciones de seguridad de la FDA y la EFSA, proviene de este estudio. No se demostró toxicidad reproductiva en un estudio en ratas (la dieta contenía hasta un 0,9 % de L-ergotioneína). No se observaron efectos sobre el emparejamiento, el desempeño reproductivo, la lactancia, la duración de la gestación, la fertilidad, el tamaño de las crías, el tamaño de la camada, el canibalismo de las crías ni la proporción de sexos de la camada.
8.3 Datos de seguridad clínica en humanos
No se reportaron efectos adversos tras la suplementación a corto plazo con ergotioneína en pequeños ensayos clínicos que evaluaron la seguridad y el sueño, con 45 y 92 participantes, respectivamente. Aún no se han realizado ensayos clínicos a gran escala ni estudios que evalúen los efectos a largo plazo de la suplementación con ergotioneína.
8.4 Interacciones farmacológicas conocidas
La ergotioneína puede interactuar con algunos medicamentos, incluidos los anticonvulsivos gabapentina y pregabalina. Esta interacción se atribuye al hecho de que la gabapentina y la pregabalina son sustratos del mismo sistema transportador de aminoácidos de cadena grande que media parte del transporte de la ergotioneína, por lo que teóricamente podría ocurrir una captación competitiva. Esta interacción no se ha estudiado en ensayos clínicos en humanos.
El aumento de niveles bajos de ergotioneína mediante la suplementación parece no presentar problemas de seguridad evidentes. Un estudio realizado por el Panel de Productos Dietéticos de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria en 2017 concluyó que la ergotioneína es segura para niños mayores de 3 años y para la población adulta en general, incluidas las mujeres embarazadas y en periodo de lactancia.
9. Limitaciones de la investigación y vacíos de evidencia
El cuerpo de evidencia existente sobre los efectos de la ergotioneína en la salud debe interpretarse con importantes reservas. La mayor parte del trabajo mecanístico es in vitro o en modelos animales preclínicos. Se han realizado pocos estudios clínicos, y estos no estaban bien diseñados ni contaban con suficiente poder estadístico. Los estudios observacionales sugieren un vínculo entre niveles de ingesta más altos y el envejecimiento saludable, probablemente al mitigar el daño por estrés oxidativo. Aunque los estudios existentes son prometedores, se necesitan más ensayos clínicos a gran escala para evaluar el potencial de aumentar la ingesta de ergotioneína para mejorar la salud cognitiva y abordar las enfermedades cerebrales. Son imperativos los ensayos clínicos realizados en diversos países y que consideren distintos patrones dietéticos para determinar si elevar los niveles de ergotioneína puede efectivamente ralentizar o prevenir el deterioro cognitivo.
Los datos observacionales cardiovasculares —aunque provienen de una cohorte grande y de larga duración— no pueden establecer causalidad. Una mayor ergotioneína plasmática es un marcador de una mayor ingesta de hongos y alimentos fermentados, y no se puede excluir la confusión debida a otros bioactivos dietéticos. Se reconoce que los hongos que contienen ergotioneína albergan una variedad de otros compuestos bioactivos beneficiosos además de la ergotioneína, que también podrían contribuir a un mejor desempeño cognitivo.
Referencias
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