carnosol

Carnosol: Una Referencia Integral

1. Identidad, Caracterización Química y Fuentes Naturales

Identidad Química

El carnosol (nombre sistemático IUPAC: (4aR-(4aalpha,9alpha,10abeta))-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-5,6-dihidroxi-1,1-dimetil-7-(1-metiletil)-2H-9,4a-(epoximetano)fenantren-12-ona) es un diterpeno fenólico dietético con fórmula empírica C₂₀H₂₈O₄, y es un derivado del ácido carnósico que contiene un anillo de lactona. El compuesto está registrado bajo el número CAS 5957-80-2. El carnosol es un diterpeno orto-difenólico que contiene un esqueleto de carbono abietano con grupos hidroxilo en las posiciones C-11 y C-12 y un resto de lactona a través del anillo B.

Es un polifenol de origen natural producido por la degradación oxidativa del ácido carnósico y se encuentra en muchas hierbas, incluyendo el romero (Rosmarinus officinalis) y la salvia (Salvia officinalis). El carnosol también se menciona en la literatura bajo el sinónimo NSC 39143.

Origen Biosintético: La Relación Entre el Ácido Carnósico y el Carnosol

Los orígenes biosintéticos del carnosol son fundamentales para comprender su presencia en el material vegetal y en las preparaciones comerciales. El carnosol es un artefacto oxidativo del ácido carnósico. Esta oxidación ocurre en presencia de oxígeno tanto después de la cosecha del romero o la salvia en hojas dejadas a secar al aire —puede demostrarse que las hojas recién cortadas de romero no contienen carnosol— como cuando las hojas se someten a extracción con disolventes o cuando los propios extractos se someten a operaciones convencionales de fraccionamiento, enriquecimiento y purificación. En otras palabras, el carnosol no es propio de la planta intacta y fresca; surge durante el secado, el procesamiento y el almacenamiento.

El ácido pisiférico representa la materia prima que se ha utilizado en el proceso semisintético del ácido carnósico. El ácido carnósico se oxida entonces para formar carnosol. Se han desarrollado procesos industriales para convertir el ácido carnósico en carnosol utilizando agentes oxidantes como el peróxido de hidrógeno y los peroxiácidos, con el objetivo de enriquecer los extractos en este compuesto biológicamente activo.

Concentración en el Material Vegetal

Las hojas secas de romero o de salvia (Salvia officinalis) contienen entre 1.5 y 2.5% de ácido carnósico y solo alrededor de 0.3–0.4% de carnosol. En contraste, los extractos lipofílicos de romero o de salvia contienen aproximadamente 10–30% de ácido carnósico, y la proporción de carnosol en dichos extractos depende en gran medida del grado de procesamiento oxidativo que haya ocurrido. Los compuestos bioactivos más estudiados en el romero son el ácido carnósico, el carnosol, el ácido cafeico y su derivado, el ácido rosmarínico.

Otras Fuentes Botánicas

El carnosol es un compuesto fenólico aislado de hierbas culinarias, incluyendo la salvia, el orégano y el romero. También se ha identificado en Lepechinia hastata, una planta medicinal de Baja California, donde se reportó como un antibiótico diterpénico. Mucho antes de que su estructura química fuera plenamente dilucidada, el ácido carnósico (bajo el nombre de "salvina") y compuestos similares del tipo ferruginol fueron extraídos de Salvia carnosa Dougl.

Formas y Preparaciones Comunes

El carnosol se encuentra en el comercio en varias formas. Ocurre de manera natural en las hojas secas de romero y salvia utilizadas como especias culinarias. Está presente en extractos lipofílicos estandarizados de romero o salvia que están aprobados como antioxidantes alimentarios. El carnosol es uno de los principales polifenoles utilizados para estandarizar los extractos de romero aprobados como conservante alimentario. Los extractos de romero (designados E 392 en la Unión Europea) han sido autorizados para su uso como aditivos alimentarios en varias categorías de alimentos con niveles máximos. En forma de suplemento dietético, el carnosol puede encontrarse en extractos estandarizados de hoja de romero, a veces combinados con otras hierbas. El carnosol aislado, de alta pureza (≥98% de pureza), también está disponible como reactivo de investigación, aunque tales preparaciones están designadas exclusivamente para uso de laboratorio.

2. Uso Tradicional e Histórico

El Romero en las Culturas Mediterráneas

Aunque el carnosol como molécula aislada fue descrito por primera vez en la literatura científica en el siglo XX, las plantas que son su fuente —principalmente el romero y la salvia— tienen historias de uso extremadamente largas y documentadas. El carnosol es un compuesto natural extraído principalmente del romero y la salvia, que son ambos ingredientes comunes utilizados en la cocina tradicional mediterránea. Las hojas frescas y secas de romero se utilizan con frecuencia en la cocina tradicional mediterránea y en la medicina popular.

La planta se ha utilizado en la medicina tradicional por sus propiedades astringentes, tónicas, carminativas, antiespasmódicas y diaforéticas. El romero tiene una larga tradición de uso como tónico, estimulante y para aliviar dolores de cabeza, resfriados, tensión nerviosa e indigestión. La hierba se utiliza para relajar espasmos, aliviar el dolor, estimular el hígado y mejorar la digestión. El romero es un símbolo de amistad, lealtad y recuerdo, y históricamente ha sido llevado por los dolientes en los funerales. Los eruditos griegos usaban guirnaldas de romero, ostensiblemente para agudizar su ingenio.

A partir de cierto momento histórico, se atestigua un papel del romero en el estímulo de la actividad cerebral, conceptualizado como un "drenaje del cerebro que lo revigoriza, lo devuelve a un estado más seco, denso y concentrado, y lo reenfoca en su sustancia y actividad".

La Salvia en la Medicina Tradicional

El ácido carnósico es un diterpenoide abundantemente presente en plantas de los géneros Rosmarinus y Salvia de la familia Lamiaceae, lo que explica su aplicación en la medicina tradicional. En la medicina local y tradicional, el romero y la salvia se han utilizado para enfermedades relacionadas con la inflamación. La salvia (Salvia officinalis) se utilizó en la medicina grecorromana y a lo largo de la tradición herbolaria medieval europea con fines similares: molestias digestivas, fiebre, dolor de garganta y como conservante de alimentos. La Cooperación Científica Europea en Fitoterapia (ESCOP, por sus siglas en inglés) ha elaborado monografías tanto de Rosmarini folium (hoja de romero) como de Salviae folium (hoja de salvia), que codifican sus indicaciones tradicionales.

Nota Clave sobre la Atribución

Debe enfatizarse que los registros de uso tradicional corresponden a preparaciones de la planta entera de romero y salvia —infusiones/decocciones, tinturas, aceites esenciales y uso culinario— y no al carnosol aislado. La asociación del carnosol con aplicaciones terapéuticas tradicionales específicas es una inferencia realizada por investigadores modernos, y no un hecho histórico documentado para este compuesto individual. Si bien el ácido carnósico aislado (y por extensión el carnosol) carece de uso tradicional documentado en forma aislada, es un componente bioactivo importante en los extractos de romero, los cuales se han utilizado en la medicina popular mediterránea. Las aplicaciones históricas se centraron en la preservación antioxidante más que en propiedades medicinales específicas de diterpenos individuales.

3. Compuestos Activos Clave y Mecanismos de Acción Establecidos

Mecanismos Antioxidantes

Se ha demostrado que el carnosol tiene potentes efectos antioxidantes en ensayos libres de células, en cultivos celulares in vitro y en modelos animales in vivo. La actividad antioxidante opera a través de múltiples vías complementarias. Primero, el carnosol elimina directamente las especies reactivas de oxígeno (ROS): elimina radicales peroxilo e hidroxilo e inhibe la peroxidación lipídica en ensayos libres de células. Segundo, activa las defensas antioxidantes enzimáticas endógenas.

El carnosol exhibe propiedades antioxidantes al eliminar directamente las especies reactivas de oxígeno (ROS) y modular los mecanismos de defensa endógenos en células neuronales. Sus efectos antioxidantes, junto con los del compuesto relacionado ácido carnósico, contribuyen a la neuroprotección en trastornos neurodegenerativos mediante la modulación de la vía molecular Nrf2/ARE.

El carnosol activa Nrf2 mediante la fosforilación de la cinasa Akt, situada en una posición ascendente de la vía. La transfección de células con Nrf2 dominante negativo o el tratamiento con un inhibidor farmacológico de Akt suprimió la expresión inducida por carnosol y la actividad del promotor de HO-1 (hemo oxigenasa-1). Los genes que codifican proteínas citoprotectoras contienen elementos de respuesta antioxidante (ARE, por sus siglas en inglés), también conocidos como elementos de respuesta a electrófilos.

En estudios con animales, la inyección intraperitoneal de carnosol (100–400 mg/kg) en ratas hembra Sprague–Dawley produjo un aumento de 1.6 a 1.9 veces en la actividad de la glutatión-S-transferasa (GST) y un aumento de 3.1 a 4.8 veces en la actividad de la NAD(P)H-quinona reductasa (QR), dos enzimas involucradas en la desintoxicación de sustancias químicas.

Mecanismos Antiinflamatorios

Los efectos anticancerígenos y antiinflamatorios del carnosol están mediados por la inhibición de varias moléculas de señalización, incluyendo la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), p38, la cinasa N-terminal c-Jun (JNK), Akt, la diana mecanística de la rapamicina (mTOR) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Adicionalmente, el carnosol impide la translocación nuclear de NF-κB y promueve la apoptosis, según lo indican los niveles aumentados de caspasa-3, -8 y -9 escindidas, los niveles aumentados del marcador proapoptótico BAX y los niveles reducidos del marcador antiapoptótico Bcl-2.

Más allá de su actividad antioxidante, el carnosol demuestra efectos antiinflamatorios en sistemas neuronales. Inhibe la fosforilación y activación del inhibidor de kappa B alfa (IκBα) y de p65, lo que conduce a una reducción de la neuroinflamación mediada por NF-κB.

En ensayos con macrófagos, el carnosol disminuye la producción de óxido nítrico (NO) en macrófagos de exudado peritoneal de ratón cuando se utiliza en concentraciones que van de 6 a 25 µM. Además, inhibe la 5-lipoxigenasa (5-LO; IC₅₀ = 0.1 µM para la enzima humana recombinante) y la síntesis de leucotrienos en leucocitos polimorfonucleares humanos (PMN; IC₅₀ = 7 µM). En líneas celulares de macrófagos estimuladas con lipopolisacárido (LPS), el carnosol redujo la producción de NO estimulada por LPS con una IC₅₀ de 9.4 µM.

Mecanismos Anticancerígenos

El carnosol ha sido evaluado por sus propiedades anticancerígenas en cáncer de próstata, mama, piel, leucemia y colon, con resultados prometedores. Estos estudios han aportado evidencia de que el carnosol actúa sobre múltiples vías desreguladas asociadas con la inflamación y el cáncer, incluyendo NF-κB, proteínas relacionadas con la apoptosis, PI3K/Akt y los receptores de andrógenos y estrógenos.

En líneas celulares de cáncer de mama, el carnosol induce una muerte celular programada de tipo I y tipo II dependiente de ROS (apoptosis y autofagia, respectivamente), que ocurren de forma independiente entre sí. La inhibición química de la autofagia no tuvo efecto sobre la inducción de la apoptosis. La microscopía electrónica reveló que las células tratadas con carnosol presentaban un retículo endoplásmico agrandado, característico del estrés del retículo endoplásmico (ER). Los marcadores de las tres vías de la respuesta a proteínas mal plegadas (PERK, IRE-1α y ATF6) se sobreexpresaron de manera dependiente de ROS. Además, el carnosol indujo una activación de p38MAPK dependiente de ROS, aumentó el nivel general de poliubiquitinación de proteínas, y dirigió la proteína mTOR hacia la degradación proteasómica.

En modelos de cáncer gástrico, el carnosol es un inhibidor de RSK2 que atenúa el crecimiento del cáncer gástrico. El carnosol redujo el crecimiento del cáncer gástrico dependiente e independiente de anclaje al inhibir la vía de señalización RSK-CREB. Los resultados del cribado in vitro y de los ensayos basados en células indicaron que el carnosol reprime la actividad de RSK2 y su señalización descendente. El carnosol aumentó la fase G2/M y disminuyó la fase S del ciclo celular, y también indujo apoptosis mediante la activación de las caspasas 9 y 7 y la inhibición de la expresión de Bcl-xL.

En cuanto a las propiedades antiangiogénicas, los estudios han examinado las propiedades antiangiogénicas del carnosol y del ácido carnósico, dos compuestos dietéticos importantes del romero, sugiriendo que podrían inhibir la vascularización tumoral. Debido a su similitud estructural con las hormonas sexuales, se ha demostrado que el carnosol inhibe el crecimiento del cáncer de próstata y de mama al unirse a los receptores de estrógeno y de andrógeno, respectivamente.

Mecanismos Neuroprotectores

Para la neuroprotección, el carnosol y sus diterpenos relacionados presentes en el romero operan a través de las vías PINK1/parkin y SIRT1/p66shc. Un estudio de 2025 publicado en Antioxidants reportó que el carnosol inhibió los síntomas de hiperalgesia inducida por vincristina, suprimió la pérdida de fibras nerviosas intraepidérmicas in vivo, y redujo el nivel en fluido sanguíneo del neurofilamento-H fosforilado causado por un evento de degeneración axonal. Estos resultados indican que el carnosol tiene un efecto neuroprotector mediante la inhibición de SARM1, además de su efecto antioxidante previamente conocido a través del factor 2 relacionado con NF-E2, suprimiendo así la neuropatía periférica inducida por neurotoxinas.

Mecanismos Antidiabéticos

Los mecanismos antiinflamatorios de los efectos del carnosol involucran las vías NF-κB, MAPK y Nrf2, todas ellas implicadas en la fisiopatología de la resistencia a la insulina y la diabetes. En modelos de adipocitos, se ha demostrado que el carnosol y su compuesto precursor, el ácido carnósico, inhiben la diferenciación de adipocitos en células 3T3-L1 de ratón mediante la inducción de enzimas de fase 2 y la activación del metabolismo del glutatión.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

Advertencia General Importante

Hasta el momento de redactar este documento, no se han realizado ensayos clínicos publicados específicamente sobre el carnosol aislado como suplemento dietético en seres humanos. Según el conocimiento de los investigadores en este campo, no se ha realizado ningún ensayo clínico sobre el carnosol como compuesto. Toda la evidencia relevante para humanos proviene de: (a) estudios de cultivo celular in vitro; (b) modelos animales in vivo; y (c) asociaciones epidemiológicas con dietas ricas en romero y salvia como hierbas enteras. Por lo tanto, la base de evidencia es preliminar y no se traduce directamente a resultados clínicos humanos para el compuesto aislado.

4.1 Quimioprevención del Cáncer

Nivel de evidencia: Solo preclínico (modelos in vitro y animales).

Múltiples líneas de evidencia sugieren que el carnosol, un diterpeno fenólico presente en el romero, tiene el potencial de prevenir ciertos tipos de cáncer. Los tipos de cáncer más ampliamente estudiados son mama, próstata, piel (no melanoma), leucemia, colon y estómago.

El tratamiento de células de cáncer de mama, cáncer de próstata y cáncer de piel con carnosol redujo significativamente la viabilidad celular, la formación de colonias y la proliferación celular, e indujo la detención del ciclo celular en G2/M y apoptosis.

Para el cáncer de piel, trabajos in vitro utilizando el modelo UVB/queratinocitos mostraron que el carnosol podía reducir la formación de dímeros de pirimidina ciclobutano (CPD) inducidos por UVB en queratinocitos, posiblemente a través de su capacidad para absorber radiación UVB. Además, el carnosol pudo inhibir la activación de NF-κB inducida por UVB y reducir la transformación de queratinocitos inducida por UVB.

Para el cáncer gástrico, un estudio in vivo con xenoinjertos en ratones reportó que la administración oral de carnosol suprimió el crecimiento de tumores gástricos derivados de pacientes en un modelo de ratón in vivo. Estos hallazgos sugieren que el carnosol es un inhibidor de RSK2 que podría ser útil para tratar el cáncer gástrico.

Para el cáncer mamario, un estudio in vivo en roedores mostró que el carnosol (200 mg/kg) reduce la formación de aductos de ADN mamarios y la tumorigénesis en un modelo de rata de tumorigénesis mamaria inducida por DMBA.

Para el carcinoma gingival/oral, un estudio in vitro de 2024 publicado en Scientific Reports encontró que el carnosol medió la supresión de la formación de colonias y de la proliferación, además de inducir citotoxicidad. La detención del ciclo celular fue destacada por la interrupción del equilibrio entre el oncogén c-myc y el supresor tumoral p53. El carnosol también aumentó la apoptosis, el estrés oxidativo y la actividad antioxidante. A mayor escala, la alteración de los perfiles del ciclo celular y de apoptosis se demostró mediante un array de QPCR, lo cual probablemente se logró mediante el control de las vías de señalización STAT5, ERK1/2, p38 y NF-κB. El carnosol redujo la inflamación y la capacidad de invasión mediante la modulación de los ejes IL-6 y MMP9/TIMP-1.

Limitación: Se requieren más estudios en animales, incluidos estudios sobre la farmacocinética del carnosol, para identificar la dosis óptima y las vías de administración, así como estudios de xenoinjertos para comprender mejor el potencial reductor de tumores del carnosol antes de que pueda utilizarse en el tratamiento del cáncer. No existen ensayos clínicos en humanos.

4.2 Efectos Antiinflamatorios

Nivel de evidencia: Solo modelos in vitro y animales.

El carnosol ha sido estudiado por sus extensos efectos antioxidantes, antiinflamatorios y anticancerígenos. En células cancerosas, se ha demostrado que el carnosol inhibe la proliferación y supervivencia celular, reduce la migración y la invasión, y potencia significativamente la apoptosis. Los efectos antiinflamatorios también están documentados en contextos no relacionados con el cáncer.

En un modelo de ratón de lesión vascular, se evaluó el efecto atenuante del carnosol (20 mg/kg), administrado por vía intraperitoneal antes de la instilación intratraqueal de partículas de escape de motor diésel (DEP, por sus siglas en inglés). La administración de carnosol impidió el aumento de las concentraciones plasmáticas de proteína C-reactiva, fibrinógeno y factor tisular inducidas por la exposición a DEP.

Limitación: La evidencia antiinflamatoria es enteramente preclínica. Las concentraciones in vitro que demuestran efecto podrían no ser alcanzables en tejidos humanos mediante suplementación oral con las formulaciones actuales.

4.3 Actividad Antioxidante

Nivel de evidencia: Modelos in vitro y animales; no existen ensayos independientes en humanos para el carnosol.

El tratamiento con carnosol (5–20 µM) de células microgliales durante 6 y 24 horas fue capaz de inducir Nrf2, así como la hemo oxigenasa-1, una enzima involucrada en contrarrestar el estrés oxidativo, con citotoxicidad mínima. Estos estudios muestran que el carnosol exhibe propiedades antioxidantes al eliminar directamente los radicales libres, así como al inducir vías celulares que contrarrestan el estrés oxidativo. Sin embargo, se requieren más estudios para investigar si el carnosol actúa como prooxidante o antioxidante en células cancerosas in vitro y en estudios clínicos, ya que los roles duales de los compuestos moduladores de ROS en células cancerosas frente a células normales son farmacológicamente complejos.

4.4 Neuroprotección

Nivel de evidencia: Modelos in vitro y animales, con un estudio reciente en animales (2025).

El romero, fuente principal del carnosol, se ha reconocido desde hace mucho tiempo por sus efectos neuroprotectores debido a sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Se ha reportado que el romero tiene un inusual papel farmacológicamente aprovechable en la protección neuronal a través de múltiples mecanismos.

En el contexto de la neuroprotección dopaminérgica, un estudio publicado en Neuroreport (2006) reportó que el carnosol, un componente del romero, protege las células neuronales dopaminérgicas de la sustancia negra.

Un estudio de 2025 encontró que el carnosol inhibe la actividad de escisión de NAD+ de SARM1 (Sterile Alpha and Toll/Interleukin-1 Receptor Motif-Containing 1) —un mecanismo vinculado a la degeneración axonal— y demostró que el carnosol inhibió los síntomas de hiperalgesia inducida por vincristina, suprimió la pérdida de fibras nerviosas intraepidérmicas in vivo, y redujo el nivel sanguíneo del neurofilamento-H fosforilado causado por la degeneración axonal. Estos resultados indican que el carnosol tiene un efecto neuroprotector mediante la inhibición de SARM1, además de su efecto antioxidante previamente conocido a través de Nrf2, suprimiendo así la neuropatía periférica inducida por neurotoxinas.

Limitación: Toda la evidencia neuroprotectora proviene de modelos in vitro o animales. No existe evidencia clínica en humanos específicamente para el carnosol.

4.5 Efectos Antidiabéticos y Metabólicos

Nivel de evidencia: Solo modelos animales.

Un estudio publicado en Cardiovascular & Hematological Disorders–Drug Targets (2017) examinó directamente la actividad antidiabética. El carnosol es un diterpeno orto-difenólico presente en el romero con un gran potencial antioxidante. El estudio fue diseñado para investigar las actividades hipolipemiante, antioxidante y antidiabética. En el experimento, las ratas se dividieron en grupos de 8 animales cada uno: control, diabéticas no tratadas, y tres grupos diabéticos tratados con carnosol (1, 5, 10 mg/kg/día). Al final del período experimental, se evaluaron los niveles séricos de glucosa, IL-6, TNF-α, malondialdehído (MDA), la actividad de glutatión-S-transferasa (GST), superóxido dismutasa (SOD) y catalasa (CAT), así como triglicéridos (TG), colesterol total (TC), LDL-C y HDL-C. La investigación propuso que el carnosol podría mejorar la diabetes y sus complicaciones mediante la modulación del estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias.

Limitación: El estudio utilizó administración intraperitoneal (no oral) y un modelo de diabetes inducida químicamente en ratas, lo que limita la relevancia traslacional directa a la diabetes humana.

4.6 Protección Cardiovascular y Vascular

Nivel de evidencia: Solo modelos animales.

Se sabe que la dieta mediterránea y las hierbas están asociadas con una disminución de los riesgos de enfermedades cardiovasculares y diabéticas. A nivel del carnosol específicamente, la evidencia se basa en animales. El estudio en ratones sobre la lesión vascular inducida por partículas de escape diésel descrito anteriormente (Sección 4.2) proporciona evidencia mecanística en este ámbito, donde el carnosol impidió el aumento de marcadores de coagulación inflamatoria.

Se ha sugerido que las especies reactivas de oxígeno y el agotamiento de las enzimas antioxidantes promueven respuestas biológicas, incluidas afecciones neurodegenerativas e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y carcinogénesis de varios tejidos, lo que proporciona la base teórica para estudiar la relevancia cardiovascular del carnosol.

Limitación: Las asociaciones epidemiológicas entre el consumo de hierbas mediterráneas y la reducción del riesgo cardiovascular se aplican a patrones dietéticos completos, no al carnosol aislado.

4.7 Actividad Antimicrobiana

Nivel de evidencia: Solo in vitro.

Se ha demostrado que los extractos de romero y salvia tienen propiedades antioxidantes, antimicrobianas, antidiabéticas y anticancerígenas con toxicidad mínima. El carnosol ha sido identificado como un componente principal de estos extractos que contribuye a los efectos antimicrobianos. En Lepechinia hastata, el carnosol fue específicamente aislado y caracterizado como un "antibiótico diterpénico". Los estudios in vitro han demostrado actividad frente a una variedad de cepas bacterianas, aunque no se ha comprobado si tales concentraciones son alcanzables en tejidos humanos mediante suplementación.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

Los sistemas corporales y áreas de salud asociados con el carnosol en la literatura publicada, basados exclusivamente en evidencia preclínica, incluyen:

• Oncología / Biología del cáncer: Efectos proapoptóticos, antiproliferativos y antiinvasivos demostrados en múltiples líneas celulares cancerosas (mama, próstata, colon, piel, estómago, leucemia, oral).
• Sistema inmunitario e inflamatorio: Inhibición de las vías NF-κB, COX-2, MAPK y lipoxigenasa; producción reducida de NO y leucotrienos.
• Defensa antioxidante: Activación de la vía Nrf2/ARE, inducción de HO-1, GST, NQO-1, y eliminación directa de radicales.
• Sistema nervioso: Neuroprotección dopaminérgica, inhibición de SARM1 relevante para la degeneración axonal, efectos antineuroinflamatorios mediados por Nrf2.
• Sistema metabólico / endocrino: Efectos reductores de la glucosa y normalizadores de lípidos en modelos de roedores diabéticos; inhibición de la diferenciación de adipocitos.
• Sistema cardiovascular: Reducción de marcadores vasculares protrombóticos y proinflamatorios en modelos de ratón.
• Piel: Propiedades de absorción de UVB, inhibición del daño al ADN inducido por UVB y de la activación de NF-κB en queratinocitos.
• Sistema gastrointestinal / digestivo: Los estudios de distribución tisular muestran que el carnosol alcanza el estómago, el duodeno, el yeyuno, el íleon y el hígado después de la administración oral.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Debido a que no se han realizado ensayos clínicos con carnosol aislado en humanos, no existen dosis terapéuticas humanas establecidas. A continuación se presentan las dosis reportadas en investigaciones preclínicas y evaluaciones regulatorias:

• Estudios in vitro (cultivo celular): Las concentraciones efectivas suelen estar en el rango de 5–25 µM para los criterios de valoración antioxidantes y antiinflamatorios; el tratamiento con carnosol a 5–20 µM en células microgliales indujo Nrf2 y hemo oxigenasa-1 con citotoxicidad mínima.
• In vitro (macrófagos estimulados con LPS): El carnosol redujo la producción de NO estimulada por LPS con una IC₅₀ de 9.4 µM.
• Inhibición de la 5-lipoxigenasa (libre de células): IC₅₀ = 0.1 µM para la 5-LO humana recombinante; IC₅₀ = 7 µM para la síntesis de leucotrienos en PMN humanos.
• Modelos animales — inducción de enzimas antioxidantes: La inyección intraperitoneal de carnosol a 100–400 mg/kg en ratas hembra Sprague–Dawley indujo aumentos significativos en la actividad de GST y QR.
• Modelos animales — antidiabético: Carnosol a 1, 5 y 10 mg/kg/día (inyectado por vía intraperitoneal) en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina durante 4 semanas.
• Modelos animales — protección vascular: Carnosol a 20 mg/kg administrado por vía intraperitoneal 1 hora antes de la instilación intratraqueal de partículas de escape diésel en ratones.
• Modelos animales — farmacocinética: A los ratones se les administró carnosol a 100 mg/kg de peso corporal mediante sonda oral; la concentración plasmática máxima superó 1 µM después de una única administración.
• Modelos animales — rango de dosis típico: En la literatura científica, el carnosol se evalúa con mayor frecuencia en modelos animales mediante administración dietética o sonda oral. Las estimaciones de dosis actuales suelen situarse entre 10 y 200 mg/kg de peso corporal en ratones y ratas.
• IDA regulatoria (ácido carnósico + carnosol combinados): En 2016, el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) estableció una ingesta diaria admisible (IDA) temporal de 0–0.3 mg/kg de peso corporal para el extracto de romero, expresada como ácido carnósico más carnosol.
• NOAEL (estudio en roedores de 90 días): El NOAEL del estudio de investigación de 90 días, que proporcionó 64 mg/kg de peso corporal/día de carnosol y ácido carnósico (los componentes antioxidantes principales), se utilizó para establecer la IDA temporal para los extractos de romero.

Aunque muchos estudios han aportado evidencia de los efectos beneficiosos del carnosol frente a diferentes enfermedades, solo un número limitado de estudios ha examinado su biodisponibilidad y farmacocinética. La administración oral de 100 mg de extracto de romero (RE) enriquecido con ácido carnósico a ratas Zucker hembra delgadas produjo una concentración plasmática de carnosol de 18.2 µM. Además, la administración oral de RE resultó en la detección de carnosol en tejidos del estómago, duodeno, yeyuno, íleon e hígado, con solo cantidades traza en el cerebro. Estos estudios indican que la administración oral de extracto de romero, que contiene carnosol, puede resultar en niveles sanguíneos de carnosol en el rango micromolar y niveles significativos en diferentes tejidos del cuerpo.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

Tolerabilidad General en Estudios Animales

El carnosol parece ser bien tolerado en el sentido de que presenta toxicidad selectiva hacia las células cancerosas frente a las células no tumorigénicas, y es bien tolerado cuando se administra a animales. Los estudios de toxicidad aguda mediante sonda oral única en ratas no demostraron efectos adversos a 2000 mg/kg de peso corporal.

Evaluación Regulatoria de Seguridad

Los extractos de romero que contienen carnosol como componente definido se utilizan como aditivos alimentarios permitidos tanto en los Estados Unidos como en la Unión Europea. Los extractos de romero (E 392) están autorizados para su uso como aditivos alimentarios en la UE en varias categorías de alimentos con niveles máximos. El JECFA concluyó que existen datos suficientes para establecer una IDA para el extracto de romero, estableciendo una IDA temporal de 0–0.3 mg/kg de peso corporal expresada como ácido carnósico más carnosol.

El análisis enzimático en un estudio de alimentación en ratas de 90 días reveló una inducción reversible de las enzimas del citocromo P450 (CYP2A1, CYP2A2, CYP2C11, CYP2E1 y CYP4A), lo que demuestra que los efectos hepáticos fueron adaptativos y no constituyeron una preocupación toxicológica. Por lo tanto, las concentraciones dietéticas más altas se establecieron como los NOAEL.

Inhibición del Citocromo P450 y Potencial de Interacción Farmacológica

Un estudio farmacocinético de 2021 publicado en Toxicology and Applied Pharmacology proporcionó la primera caracterización de la interacción del carnosol con el sistema enzimático metabolizador de fármacos del citocromo P450 (CYP). El estudio investigó el potencial de inhibición de las isoformas humanas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, y la modulación de transportadores conocidos. Se encontró evidencia de que el carnosol podría inhibir determinadas enzimas P450 y posiblemente alterar ciertos transportadores. Estos datos son relevantes considerando que los extractos de romero que contienen carnosol se utilizan como conservantes alimentarios en los Estados Unidos y en la Unión Europea. Los resultados son significativos porque ofrecen información sobre el potencial de interacciones entre alimentos y fármacos entre el carnosol proveniente del romero y los ingredientes farmacéuticos activos.

Se observó que el carnosol inhibe determinadas enzimas CYP450 y modula enzimas metabólicas y transportadores en ensayos in vitro. Estos hallazgos, aunque importantes como señales, se generaron in vitro y en un estudio farmacocinético de dosis única en ratones. Su significancia clínica a concentraciones fisiológicamente relevantes alcanzadas mediante suplementación dietética no se ha establecido en humanos.

Riesgo de Dermatitis de Contacto (para la Planta Entera)

A nivel de la preparación de la planta entera, se ha reportado que el romero causa dermatitis de contacto. Este es un efecto adverso establecido para la hierba entera y sus preparaciones de aceite esencial (no atribuido específicamente al carnosol).

Citotoxicidad Selectiva

El carnosol parece ser bien tolerado en el sentido de que presenta toxicidad selectiva hacia las células cancerosas frente a las células no tumorigénicas, y es bien tolerado cuando se administra a animales. Sin embargo, la selectividad de esta toxicidad, y si se mantiene a dosis alcanzables en humanos mediante suplementación oral, aún debe confirmarse en entornos clínicos.

Ausencia de Datos de Seguridad en Humanos para el Carnosol Aislado

Actualmente no existen ensayos clínicos publicados de Fase I, Fase II u otros ensayos de seguridad clínica para el carnosol aislado administrado a humanos como ingrediente farmacéutico o suplementario definido. Según el conocimiento de los investigadores activos en este campo, no se ha realizado ningún ensayo clínico sobre este compuesto. Las evaluaciones de seguridad a nivel de aditivo alimentario (JECFA, EFSA) corresponden a la combinación de ácido carnósico más carnosol tal como se encuentra en las preparaciones aprobadas de extracto de romero, y no al carnosol aislado administrado con fines terapéuticos.

Resumen de la Fortaleza de la Evidencia

El carnosol es un fitoquímico bien caracterizado, con un cuerpo abundante de datos in vitro y preclínicos en animales que respaldan sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, anticancerígenas, antidiabéticas, neuroprotectoras y antimicrobianas. Los mecanismos moleculares subyacentes a estos efectos —particularmente la supresión de NF-κB, la activación de Nrf2, la modulación de PI3K/Akt, la inhibición de SARM1 y la inducción de apoptosis mediada por múltiples caspasas— están bien documentados a nivel celular. Sin embargo, no existen ensayos clínicos en humanos para el carnosol aislado, y su farmacocinética en humanos no ha sido formalmente caracterizada. Los datos de biodisponibilidad provenientes de estudios en animales sugieren que el extracto de romero administrado por vía oral puede llevar carnosol a la circulación sistémica y a varios tejidos, pero si las concentraciones plasmáticas micromolares alcanzables a partir de dosis relevantes en la dieta son suficientes para producir los efectos in vitro observados a concentraciones similares sigue siendo una pregunta de investigación abierta y crítica. Se requiere más investigación sobre sus mecanismos farmacológicos precisos antes de que pueda utilizarse de manera confiable para tratar enfermedades humanas.

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