Ácido carnósico: una referencia enciclopédica integral
1. Identidad: perfil químico, botánico y estructural
El ácido carnósico se clasifica formalmente como un diterpeno abietánico bencenodiólico natural que se encuentra en el romero (Salvia rosmarinus) y la salvia común (Salvia officinalis). También se lo conoce en la literatura más antigua por el sinónimo salvina. Su fórmula molecular es C20H28O4, y es un diterpeno fenólico que se encuentra en el romero (Rosmarinus officinalis L.). Su CID de PubChem es 65126, y su peso molecular es de 332,43 g/mol. El ácido carnósico está ampliamente presente en plantas de la familia Lamiaceae, como el romero (Rosmarinus officinalis L.).
El ácido carnósico es un diterpeno fenólico (catecólico), dotado de propiedades antioxidantes y antimicrobianas. Es el único diterpeno fenólico presente en estado nativo en el romero y la salvia y, en consecuencia, es el único que puede llamarse propiamente producto natural; compuestos relacionados como el carnosol, el isorosmanol, el rosmanol y el epirosmanol son en gran medida artefactos de su degradación oxidativa durante el procesamiento o el almacenamiento. El ácido carnósico es un diterpeno fenólico que corresponde a la fórmula empírica C20H28O4 y es un constituyente de las especies Salvia y Rosmarinus, donde se encuentra principalmente en las hojas.
1.1 Fuentes naturales y distribución en las plantas
Las principales fuentes comerciales de ácido carnósico son las hojas de Salvia rosmarinus (romero) y Salvia officinalis (salvia común). Se ha identificado positivamente en varias otras especies de salvia, como Salvia canariensis, Salvia willeana, Salvia triloba y Salvia sclarea. Las hojas secas de romero y salvia contienen entre 1,5 y 2,5 % de ácido carnósico. Las mayores cantidades de AC se encuentran durante el invierno, probablemente debido a las mayores precipitaciones, mientras que su concentración es menor en verano. Dentro de la planta, el ácido carnósico se concentra principalmente en las hojas y está asociado con funciones fotoprotectoras en el cloroplasto y compartimentos relacionados.
1.2 Descubrimiento e historia química
Mucho antes de que se elucidara su estructura química, el ácido carnósico (salvina) y compuestos similares del tipo ferruginol se extrajeron de la salvia Salvia carnosa Dougl. como un "principio amargo" (White y Jenkins, 1942). En ese momento, probablemente debido a procesos de oxidación, solo pudo aislarse un derivado del ácido carnósico, al que se llamó carnosol (picrosalvina). Desde su primera extracción de una especie de Salvia (~70 años atrás) y su identificación (~50 años atrás), se han publicado numerosos artículos y patentes (~400) sobre aplicaciones alimentarias y medicinales específicas de extractos vegetales de Rosmarinus y Salvia abundantes en ácido carnósico. La caracterización química formal se logró en la década de 1960: fue descubierto primero por Linde en Salvia officinalis [Helv. Chim Acta 47, 1234 (1962)] y por Wenkert et al. en Rosmarinus officinalis [J. Org. Chem. 30, 2931 (1965)].
1.3 Formas y preparaciones comunes
El ácido carnósico está disponible comercialmente y se utiliza en varias formas:
- Extractos estandarizados de hoja de romero: la legislación de la UE especifica que los extractos de acetona de romero deben contener más del 10 % p/p de carnosol más ácido carnósico; los extractos supercríticos deben contener más del 13 % p/p; los extractos etanólicos desodorizados deben contener más del 5 % p/p; y los extractos de hexano y etanol decolorados y desodorizados deben contener más del 5 % p/p.
- Oleorresina de romero (OER): un extracto soluble en aceite utilizado como conservante alimentario natural y en cosmética. Contiene ácido carnósico junto con diterpenos coexistentes, como el carnosol, el rosmanol y el rosmaridifenol.
- Cápsulas/tabletas de suplemento dietético: se venden en forma encapsulada fracciones aisladas o concentradas de ácido carnósico. No se ha establecido la dosis eficaz en humanos.
- Aditivo alimentario (E392): el extracto de romero, específicamente el tipo compuesto principalmente por ácido carnósico y carnosol, está aprobado como conservante alimentario en varios países, con el número E392.
- Formulaciones tópicas: el ácido carnósico y sus ésteres son solubles en aceite y se han incorporado en preparaciones de protección solar, cremas y lociones para el cuidado de la piel.
2. Uso tradicional e histórico
El ácido carnósico aislado como entidad química no tiene un uso tradicional documentado; no fue identificado hasta el siglo XX. Su importancia histórica radica enteramente en ser un componente bioactivo principal del romero y la salvia, dos plantas con tradiciones medicinales de siglos de antigüedad. Lo siguiente refleja el uso tradicional de estas plantas, de las cuales el ácido carnósico se conoce ahora como un componente activo principal.
2.1 El romero en la medicina mediterránea y europea
Durante siglos, el romero fue valorado en la medicina popular como una planta que favorece la digestión, la circulación y la concentración. En la antigüedad también se le atribuyó un significado simbólico: se asociaba con la memoria, la vitalidad y la protección. Dioscórides trató la planta en De materia medica, uno de los libros de herbolaria más influyentes de la historia. El romero se utilizó ampliamente en toda la Europa mediterránea por sus propiedades culinarias y medicinales. El agua de Hungría, que data del siglo XIV, fue uno de los primeros perfumes a base de alcohol en Europa y se elabora principalmente a partir de romero destilado.
Los usos tradicionales del romero incluyen ayudar a aliviar el dolor muscular, mejorar la memoria, estimular el sistema inmunitario y circulatorio, y promover el crecimiento del cabello. Uno de los usos tradicionales del romero es como analgésico leve.
2.2 La salvia en la medicina tradicional
La salvia y el romero se utilizan ampliamente en la medicina tradicional. La salvia común (Salvia officinalis) se ha empleado en las tradiciones herbolarias europeas por sus propiedades antisépticas, antiinflamatorias y de apoyo a la memoria, usos documentados en numerosos herbarios clásicos. En 1997, la Cooperativa Científica Europea de Fitoterapia (ESCOP) recomendó el uso interno de la hoja de romero para mejorar la función hepática y biliar, y el uso externo como terapia adyuvante para el reumatismo, los trastornos circulatorios periféricos y como antiséptico para promover la curación de heridas.
2.3 Uso antimicrobiano (salvina en la literatura rusa)
El ácido carnósico es un potente antioxidante y, según varios trabajos rusos donde se lo denomina salvina, un antibiótico contra Staphylococcus aureus y contra ciertos microorganismos responsables de la caries dental y el mal aliento. En relación con esta última propiedad, se menciona en el estado de la técnica anterior para la fabricación de dentífricos y colutorios. Este uso, por lo tanto, tiende un puente entre la práctica etnobotánica tradicional y la farmacognosia aplicada de mediados del siglo XX.
3. Componentes clave y contexto fitoquímico
Las hojas de romero son ricas en diversos compuestos bioactivos. Rosmarinus officinalis contiene monoterpenos, composición química de sesquiterpenos, diterpenos, triterpenoides, flavonoides, ácidos grasos, aminoácidos y alcanos ramificados. El ácido carnósico coexiste con una familia de diterpenos fenólicos estructuralmente relacionados. Estos incluyen el ácido carnósico (1), el carnosol (2), el isorosmanol (3), el 11,12-di-O-metilisorosmanol (4), el rosmanol (5), el 12-O-metilcarnosato (6), el éter 9-etílico de rosmanol (7), el epirosmanol (8) y el 7-metil-epirosmanol (9).
Entre estos, el ácido carnósico y el carnosol son, cuantitativa y farmacológicamente, los más significativos. El AC y el carnosol son los principales constituyentes antioxidantes diterpénicos fenólicos de la salvia y el romero. Otros fitoquímicos destacados en el romero incluyen el ácido rosmarínico (un derivado del ácido hidroxicinámico), el ácido ursólico, el ácido cafeico, el ácido betulínico y una serie de monoterpenos volátiles (alcanfor, 1,8-cineol, α-pineno). El aceite esencial de romero contiene alrededor de 150 fitoquímicos, incluidos el ácido rosmarínico, el alcanfor, el α-pineno, el ácido cafeico, el ácido ursólico, el ácido betulínico, el ácido carnósico y el carnosol.
4. Mecanismos de acción
4.1 Antioxidante proelectrofílico: la vía Keap1/Nrf2/ARE
El mecanismo más exhaustivamente caracterizado del ácido carnósico es su activación de la vía transcripcional Keap1/Nrf2/ARE (elemento de respuesta antioxidante). Este mecanismo es inusual y distingue al ácido carnósico de los antioxidantes captadores de radicales simples. El AC y el carnosol son compuestos que se encuentran en el romero. Es importante destacar que el AC y el CS en sí mismos no son electrofílicos, pero en respuesta a la oxidación se vuelven electrofílicos, y entonces activan la vía transcripcional Keap1/Nrf2/ARE para sintetizar enzimas antioxidantes endógenas de "fase 2".
La secuencia molecular está bien caracterizada: Keap1 es una proteína adaptadora que facilita la ubiquitinación de Nrf2 y, por lo tanto, impulsa la degradación constitutiva de este factor de transcripción. Cuando los electrófilos reaccionan con residuos de cisteína críticos en la proteína Keap1 para formar un aducto, perturban este sistema, estabilizando así a Nrf2 y permitiendo que se transloque del citoplasma al núcleo, donde se une a los ARE y estimula la transcripción de genes de fase 2.
La activación de la vía transcripcional neuroprotectora Keap1/Nrf2 por el AC implica la conversión del AC de un precursor electrofílico a una forma electrofílica mediante un mecanismo que involucra la liberación de Nrf2 del complejo Keap1/Nrf2, lo que resulta en la transcripción de enzimas antioxidantes que protegen a las neuronas del estrés oxidativo y la excitotoxicidad. También se ha demostrado que la hidrofilicidad del AC es crítica para sus efectos neuroprotectores, los cuales requieren tanto el grupo ácido carboxílico libre como los grupos hidroxilo del catecol.
El mecanismo de neuroprotección del AC implica una secuencia de eventos por la cual la activación de la vía Keap1/Nrf2 va seguida de la transcripción e inducción de enzimas involucradas en el metabolismo del glutatión (GSH) (glutatión S-transferasa, alfa 4; glutatión S-transferasa, alfa 2).
La interferencia por ARN (ARNi) de Nrf2 abolió por completo el efecto neuroprotector del AC, lo que implica que esta vía es el principal mecanismo citoprotector.
4.2 Activación concomitante de ATF4
La investigación ha identificado un segundo mecanismo transcripcional complementario. Mediante análisis comparativo del transcriptoma, se determinó que el AC activa el factor de transcripción activador 4 (ATF4) además de Nrf2 a dosis altas. El AC activó ATF4 de manera dependiente de fosfo-eIF2α y de la quinasa inhibidora regulada por hemo (HRI), lo que indica que el AC activa ATF4 a través de la vía de respuesta integrada al estrés (ISR). El AC activó Nrf2 y ATF4 de manera cooperativa para mejorar la expresión del NGF (factor de crecimiento nervioso) y de muchos genes antioxidantes, mientras actuaba de forma independiente sobre ciertos genes cliente. Estos resultados representan un mecanismo novedoso de regulación génica mediada por AC, provocado por la cooperación entre Nrf2 y ATF4.
4.3 Señalización antiinflamatoria
Aunque no se ha identificado completamente el objetivo molecular del AC, su actividad antioxidante, la activación del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPARγ) y la inhibición de la 5-lipooxigenasa se consideran los principales mecanismos de su farmacología multifuncional. En el tejido adiposo, los adipocitos estimulados con LPS mostraron una expresión elevada del ARNm del factor de necrosis tumoral (TNF)-α, la interleucina-6 y la proteína quimioatrayente de monocitos 1, y el AC inhibió significativamente la expresión de estos genes de adipoquinas. El AC inhibió la sobrerregulación inducida por LPS de TLR4, el factor de diferenciación mieloide 88, el factor 6 asociado al receptor de TNF y el factor nuclear κB.
Se ha demostrado que el AC media la activación de la vía PI3K/Akt/NF-κB, lo que conduce a la sobrerregulación de la GSTP (glutatión S-transferasa pi), una de las siete clases de GST y una que se expresa en gran medida en las células gliales del sistema nervioso.
4.4 Vías de señalización anticancerígenas
Los mecanismos potenciales que involucra el AC en el cáncer incluyen la inhibición de la proliferación celular, la inhibición de la metástasis, la inducción de la apoptosis celular, la estimulación de la autofagia, la regulación del sistema inmunitario, la reducción de la inflamación, la regulación de la microbiota intestinal y el potenciamiento de los efectos de otros fármacos anticancerígenos. A nivel molecular, el AC induce la apoptosis reduciendo la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y aumentando los niveles de la proteína proapoptótica Bax y de la caspasa-3. El AC reduce el crecimiento y la migración celular al suprimir vías de señalización clave como Akt/mTOR, PI3K y MAPK, al mismo tiempo que inhibe el ciclo celular.
4.5 Mecanismos metabólicos
Se ha reportado que el AC posee potentes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antihiperglucémicas. La evidencia limitada disponible indica que el AC activa la AMPK y podría tener potencial antiobesidad y antidiabético. La activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) se asocia con una mejor señalización de la insulina, la oxidación de ácidos grasos y una lipogénesis reducida, lo que la convierte en un objetivo mecánicamente plausible para las afecciones metabólicas.
5. Evidencia científica por área de aplicación
Una advertencia crítica se aplica a todas las secciones siguientes: utilizando la base de datos de ClinicalTrials.gov con palabras clave relacionadas con compuestos del romero, se encontraron dos ensayos clínicos para el ácido rosmarínico y el ácido oleanólico, tres estudios para el ácido ursólico y ninguno para el ácido carnósico o el carnosol. Ningún ensayo clínico ha evaluado específicamente el ácido carnósico. El conjunto de evidencia está compuesto casi en su totalidad por estudios de cultivo celular (in vitro) y estudios en animales (in vivo). Cuando existe evidencia en humanos, se refiere a preparaciones de romero (extractos o aceites esenciales) y no al ácido carnósico aislado. En consecuencia, la solidez de la evidencia para la mayoría de las aplicaciones debe caracterizarse como preliminar, preclínica o indirecta.
5.1 Actividad antioxidante
Nivel de evidencia: in vitro e in vivo (preclínico); mecanismos bien caracterizados.
El ácido carnósico es conocido principalmente como antioxidante. El ácido carnósico induce el sistema de defensa antioxidante a través de su grupo catecol difenólico, que puede captar radicales libres, lo que lo convierte en un antioxidante donante de electrones. El mecanismo dual —la captación directa de radicales más la inducción indirecta, mediada por Nrf2, de enzimas antioxidantes endógenas— distingue al ácido carnósico de los antioxidantes puramente rompedores de cadena, como la vitamina E o el ácido ascórbico. Las diversas propiedades biológicas del ácido carnósico, que incluyen actividades antioxidantes, antiinflamatorias y anticancerígenas, han impulsado estudios sobre su función mecanicista, proporcionando más información sobre su potencial como agente terapéutico. La función antioxidante en los sistemas alimentarios está bien establecida y constituye la base de su aprobación regulatoria como aditivo alimentario.
5.2 Neuroprotección y neurodegeneración
Nivel de evidencia: modelos in vitro y en animales; no existen ensayos clínicos en humanos completados específicamente para el ácido carnósico.
La evidencia acumulada ha establecido la relevancia del ácido carnósico como agente neuroprotector con eficacia terapéutica para combatir trastornos inducidos por lesiones neuronales. La importancia fisiológica del ácido carnósico en la mitigación de trastornos neurodegenerativos apenas comienza a comprenderse.
En un modelo de rata con enfermedad de Alzheimer, los animales recibieron ácido carnósico (10 mg/kg) por vía intraperitoneal una hora antes de la cirugía, nuevamente entre 3 y 4 horas después de la cirugía (3 mg/kg), y de forma repetida cada tarde durante 12 días. Se produjo una lesión mediante inyección intrahipocampal bilateral de proteína beta amiloide. El estudio reportó protección histológica de las neuronas en la región CA1 del hipocampo. En modelos celulares, el pretratamiento con AC a 1 µM durante 12 horas suprimió los efectos prooxidantes relacionados con la mitocondria y los efectos proapoptóticos dependientes de la mitocondria. El AC evitó la disrupción del potencial de membrana mitocondrial y disminuyó los niveles de marcadores de estrés oxidativo en las membranas mitocondriales. El AC también inhibió la liberación de citocromo c y la activación de las caspasas-9 y -3, además de disminuir la fragmentación del ADN.
Un estudio preclínico de 2019 demostró que los fármacos proelectrofílicos como el AC proporcionan respuestas antiinflamatorias y neuroprotección al activar la vía transcripcional Keap1/Nrf2 y, posteriormente, aumentar los niveles de enzimas antiinflamatorias y antioxidantes de fase 2. Se está investigando un profármaco modificado del ácido carnósico (diAcCA) diseñado para mejorar la biodisponibilidad en modelos de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer. En modelos de lesión cerebral traumática, la inducción farmacológica de Keap1/Nrf2/ARE por parte del ácido carnósico es capaz de proporcionar eficacia neuroprotectora cuando se administra después de una LCT.
Limitación: todos los hallazgos citados anteriormente proceden de líneas celulares o modelos animales. No existen ensayos controlados aleatorizados para el ácido carnósico en ninguna afección neurológica en humanos.
5.3 Oncología (propiedades anticancerígenas)
Nivel de evidencia: predominantemente in vitro (líneas celulares); algunos estudios en animales; sin ensayos clínicos en humanos.
El ácido carnósico está ampliamente presente en plantas de la familia Lamiaceae, como el romero. En los últimos años, ha habido una evidencia creciente de que el AC tiene una actividad anticancerígena significativa, como en la leucemia, el cáncer colorrectal, el cáncer de mama, el cáncer de pulmón, el cáncer de hígado, el cáncer de páncreas, el cáncer de estómago, el linfoma, el cáncer de próstata, el cáncer oral, entre otros.
En líneas celulares humanas de cáncer gástrico (AGS y MKN-45), el tratamiento con AC disminuyó la viabilidad celular en ambas líneas de manera dependiente de la dosis. En las células AGS, los valores de IC50 fueron de 19,90, 18,93 y 16,57 µg/mL después de 24, 48 y 72 horas de incubación, respectivamente.
En modelos de cáncer de pulmón (CPCNP), el ácido carnósico indujo apoptosis en estas células junto con el inicio de la fragmentación del ADN. También inhibió la migración e invasión celular, además de disminuir los niveles de expresión de MMP-9. El ácido carnósico inhibe el crecimiento celular e induce la detención del ciclo celular en células de melanoma B16F10, además de potenciar la expresión de p21. También se ha reportado que el ácido carnósico inhibe el crecimiento de células de cáncer de mama humano con receptores de estrógeno (RE) negativos, además de inducir la detención del ciclo celular en fase G1.
En el glioma, el AC potenció el efecto citotóxico de la temozolomida (TMZ) en las células de cáncer de glioma. El AC potenció la inhibición de la formación de colonias y la migración celular inducida por TMZ, y potenció la detención del ciclo celular y la apoptosis celular inducidas por TMZ.
En el cáncer de mama, se ha demostrado que el ácido carnósico cooperar con el tamoxifeno: en combinación con cisplatino y tamoxifeno, el ácido carnósico promovió la apoptosis en células de cáncer de pulmón y de mama.
En los distintos tipos de cáncer, las vías comunes identificadas incluyen: la regulación negativa de la ciclina A1 tanto en células de leucemia como de cáncer de colon; la inducción de apoptosis en líneas celulares de cáncer de próstata, neuroblastoma y carcinoma hepatocelular humano; y la inhibición del crecimiento celular mediante la focalización de la vía Akt/mTOR, lo que conduce a la inducción de la autofagia en células de hepatoma.
Limitación: todos los hallazgos citados anteriormente provienen de estudios de cultivo celular in vitro o de modelos de xenoinjerto en animales. No se ha identificado en la literatura ningún ensayo clínico en humanos completado sobre el ácido carnósico en oncología. Se desconoce la relevancia de los valores de IC50 in vitro para las concentraciones plasmáticas alcanzables en humanos.
5.4 Salud metabólica: obesidad, resistencia a la insulina y EHGNA
Nivel de evidencia: modelos animales; in vitro; sin ensayos clínicos en humanos específicamente para el ácido carnósico.
Se ha reportado que el AC reduce el peso corporal y la acumulación de tejido adiposo en ratones con sobrepeso y obesos. En modelos de ratones con dieta rica en grasas, el tratamiento con AC disminuyó significativamente el síndrome metabólico inducido por la DAG al reducir los niveles séricos de triglicéridos, colesterol total, insulina y glucosa. El AC disminuyó significativamente los niveles de expresión proteica de varias citocinas proinflamatorias en el suero y los tejidos cerebrales, incluida la interleucina-1β, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α, regulados por la vía de señalización de NF-κB.
En un modelo de ratón con EHGNA, el AC suprimió la producción de citocinas proinflamatorias y la acumulación de lípidos. La MARCKS se redujo en ratones alimentados con dieta rica en grasas; el tratamiento con AC aumentó la expresión de MARCKS en comparación con el grupo con DAG. El tratamiento con 10 µM de AC durante 24 horas atenuó la resistencia a la insulina inducida por palmitato en células musculares y adiposas (3T3-L1), un resultado acompañado de un aumento en la activación de la AMPK.
Los mecanismos antiadipogénicos en estudios celulares incluyen la inhibición de las vías inflamatorias dependientes de TLR4-MyD88: los resultados sugieren que el AC inhibe directamente las vías de señalización dependientes de TLR4-MyD88 y disminuye la respuesta inflamatoria en los adipocitos.
Limitación: todos los datos sobre obesidad y metabolismo provienen de cultivos celulares o estudios en roedores. No se ha comprobado la validez traslacional a humanos.
5.5 Actividad antiinflamatoria
Nivel de evidencia: in vitro; modelos animales; sin ensayos clínicos para el ácido carnósico aislado.
La investigación de la última década indica que el ácido carnósico tiene múltiples propiedades bioactivas, entre ellas actividades antioxidantes, antiinflamatorias y anticancerígenas. En un modelo de inflamación cutánea, se descubrió que el AC inhibe las vías de señalización Syk/Src, que regulan las respuestas inflamatorias en las células inmunitarias y epiteliales. Se ha reportado que el ácido carnósico posee actividades antioxidante, anticancerígena, antiangiogénica, antiinflamatoria, contra trastornos metabólicos, fotoprotectora, hepatoprotectora y neuroprotectora.
5.6 Salud de la piel y fotoprotección
Nivel de evidencia: estudios in vitro y mecanicistas tempranos; datos clínicos limitados sobre preparaciones de romero en el cuidado de la piel.
Los estudios han encontrado que el romero tiene efectos antienvejecimiento en la piel debido a que contiene ácido carnósico. El ácido carnósico puede ayudar a proteger la piel del daño causado por los rayos UV, lo que podría favorecer un envejecimiento saludable. La naturaleza liposoluble del ácido carnósico lo hace adecuado para formulaciones tópicas. La composición proporciona un efecto profiláctico temporal contra la producción de peróxidos en los tejidos cutáneos a los que se ha aplicado. Los diterpenos fenólicos preferidos para usar en dichas composiciones son el ácido carnósico, los ésteres alquílicos C1–5 del ácido carnósico, el carnosol y las sales de metales alcalinos del ácido carnósico.
5.7 Actividad antimicrobiana
Nivel de evidencia: in vitro; actividad antibacteriana bien documentada contra patógenos específicos.
Se han reportado potentes actividades antibacterianas del ácido carnósico y el carnosol contra Propionibacterium acnes (ATCC 6919) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (ATCC 33592). La actividad antimicrobiana del compuesto contra S. aureus se documentó en la literatura de la era soviética bajo el nombre de "salvina", donde se exploró como antibiótico tópico. Estas propiedades sustentan su uso en la conservación natural de alimentos.
5.8 Ánimo, depresión e investigación neuropsiquiátrica
Nivel de evidencia: solo estudios en animales.
En un modelo de ratón ovariectomizado de depresión posmenopáusica, el estudio actual proporciona información sobre los posibles efectos neuroprotectores, antioxidantes y antiinflamatorios del AC y su capacidad para atenuar el comportamiento de tipo depresivo en ratones OVX. La supresión de la señalización Nrf2/HO-1 y el estado proinflamatorio asociado son mecanismos clave en la depresión posterior a la OVX. El AC ejerce una neuroprotección multifacética en ratones OVX y representa un candidato prometedor para la evaluación clínica como antidepresivo. No existen datos en humanos.
5.9 Pérdida de cabello (alopecia)
Nivel de evidencia: datos mecanicistas e in vitro específicamente sobre el ácido carnósico; existen ensayos en humanos para preparaciones de romero, pero no para el ácido carnósico aislado.
En los últimos años, los compuestos naturales han captado atención como alternativas potenciales, y el ácido carnósico ha surgido como un candidato prometedor debido a sus múltiples actividades biológicas. El ácido carnósico exhibe potentes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antiandrogénicas, neuroprotectoras y regenerativas del folículo piloso. A pesar de su potencial terapéutico, su escasa solubilidad y estabilidad en formulaciones convencionales limitan su aplicación clínica.
6. Situación regulatoria y seguridad alimentaria
Desde 2008, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA, por sus siglas en inglés) ha reconocido el extracto de romero como aditivo alimentario. La Directiva 2010/67/UE de 2010 aprobó el uso de extractos de romero como nuevo aditivo alimentario, atribuyéndole la etiqueta E392. Los extractos de romero están autorizados para añadirse a alimentos y bebidas en niveles de hasta 400 mg/kg, considerando la suma de ácido carnósico y carnosol, que son los antioxidantes más abundantes presentes en el extracto de romero.
En 2016, el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) evaluó este aditivo alimentario y estableció una ingesta diaria admisible (IDA) temporal de 0 a 0,3 mg/kg de peso corporal al día para el extracto de romero, expresado como ácido carnósico más carnosol.
En los Estados Unidos, el extracto de romero aparece en la base de datos de sustancias añadidas a los alimentos de la FDA como agente aromatizante o adyuvante GRAS bajo la norma 21 CFR 182.20. FSANZ informó en 2024 que no había preocupaciones de salud y seguridad pública por extender usos adicionales del extracto de romero como aditivo alimentario en Australia y Nueva Zelanda.
La estimación de exposición refinada media más alta (escenario sin fidelidad a la marca) fue de 0,09 mg/kg de peso corporal al día en niños (3-9 años), y el percentil 95 de exposición más alto fue de 0,20 mg/kg de peso corporal al día en niños. Estas cifras permanecen dentro de la IDA temporal establecida.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en la investigación
La dosis no se ha establecido en humanos. Las siguientes dosis aparecen únicamente en estudios preclínicos (en animales o in vitro):
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Modelo de rata con enfermedad de Alzheimer (intraperitoneal): AC 10 mg/kg por vía intraperitoneal una hora antes de la cirugía, luego 3 mg/kg entre 3 y 4 horas después de la cirugía, repetido cada tarde durante 12 días.
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Modelo de rata con cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina (intraperitoneal): el ácido carnósico se utilizó en dosis de 10, 20 o 40 mg/kg al día (IP, 16 días) junto con doxorrubicina (2 mg/kg, cada 48 horas, IP, 12 días).
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Cultivo celular (in vitro) — estudios metabólicos: el tratamiento con 10 µM de AC durante 24 horas atenuó la resistencia a la insulina inducida por palmitato en células musculares y adiposas.
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Cultivo celular (in vitro) — estudios antiinflamatorios de TLR4: los adipocitos 3T3-L1 se trataron con AC (0-20 µM) durante 1 hora.
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Cultivo celular (in vitro) — neuroprotección: el pretratamiento con AC a 1 µM durante 12 horas suprimió los efectos prooxidantes relacionados con la mitocondria inducidos por el clorpirifós en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y.
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Células de cáncer gástrico (in vitro): el tratamiento con AC utilizó concentraciones crecientes de 0, 1, 10, 25, 50, 100 y 200 µg/mL durante 24, 48 y 72 horas.
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Ratones ovariectomizados (obesidad, suplementación dietética): los ratones fueron alimentados con dieta normal (DN), DAG, DN más 0,02 % de AC, o DAG más 0,02 % de AC durante 12 semanas.
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Preparaciones tópicas para la piel (rango de patente): una cantidad antioxidante eficaz de diterpeno fenólico preferido para su uso en composiciones cutáneas puede ser tan baja como 1 ppm en peso y tan alta como 100.000 ppm, siendo el rango preferido de 10 a 10.000 ppm.
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Exposición como aditivo alimentario (dietética, calculada): la ingesta de ácido carnósico y carnosol procedente de la dieta natural (hierbas) se estimó en un máximo de 1,66 mg/kg de peso corporal al día en el percentil 95.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
8.1 Datos de seguridad en humanos
Ningún estudio ha examinado específicamente la seguridad a largo plazo del ácido carnósico en humanos. Ningún ensayo clínico ha evaluado específicamente la seguridad del ácido carnósico. El ácido carnósico como terapia para enfermedades humanas y la pérdida de peso plantea muchos desafíos. Hasta la fecha, no hay datos públicamente disponibles, adecuados y bien controlados sobre la seguridad y eficacia del ácido carnósico para tratar ninguna enfermedad humana.
El romero se reconoce generalmente como seguro (GRAS) cuando se utiliza en alimentos. La seguridad no está comprobada para dosis superiores a las que se encuentran en los alimentos.
8.2 Toxicología preclínica
El estudio de toxicidad oral aguda en ratones Kunming se diseñó siguiendo las directrices 423 de la OCDE, y se realizó un estudio de toxicidad oral crónica de 30 días en ratas Wistar basado en la directriz mejorada 407 de la OCDE. La dosis letal oral (DL50) para los ratones fue de 7100 mg/kg de peso corporal en el estudio de toxicidad aguda. Se observaron cambios histopatológicos en el corazón, el hígado y el riñón en los ratones supervivientes tratados con una dosis única de AC.
En el estudio de toxicidad subcrónica, la administración de AC durante 30 días produjo ligeras reducciones en el patrón de aumento de peso, que no alcanzaron un nivel significativo en comparación con los valores de control. En cuanto a la bioquímica sérica, se detectaron niveles reducidos de proteína sérica total, pero, en cambio, niveles aumentados de aspartato aminotransferasa (AST) en los grupos de dosis altas.
El valor de referencia de toxicología regulatoria (NOAEL) para la toxicidad sistémica es un NOAEL de toxicidad sistémica subcrónica de 64 mg/kg de peso corporal al día (expresado como ácido carnósico y carnosol), determinado a partir de estudios de 90 días referenciados en la derivación de la IDA para el extracto de romero. El extracto de romero (D74) fue no mutagénico en la prueba de Ames.
8.3 Hepatotoxicidad in vitro
Un estudio in vitro con hepatocitos humanos primarios encontró que el ácido carnósico mostró un aumento dependiente de la dosis en la hepatotoxicidad, con un valor de EC50 de 94,8 ± 36,7 µM en tres donantes de hepatocitos humanos, sin un aumento concurrente en los marcadores de apoptosis caspasa-3/7. Este hallazgo indica una lesión hepatocelular necrótica, más que apoptótica, a concentraciones altas in vitro. Se desconoce la relevancia para las dosis orales en humanos, pero este hallazgo justifica precaución con dosis suplementarias altas.
8.4 Interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450
Una preocupación de seguridad significativa identificada por la investigación in vitro involucra la modulación de las enzimas metabolizadoras de fármacos. En microsomas hepáticos humanos, el ácido carnósico no mostró una inhibición significativa dependiente del tiempo para ninguna de las enzimas del citocromo P450 investigadas, aunque sí inhibió las reacciones catalizadas por CYP2C9 y CYP3A4 con valores de Ki de 9,2 y 4,3 µM, respectivamente. El ácido carnósico también indujo el ARNm y la actividad enzimática de CYP2B6 y CYP3A4 de manera dependiente de la dosis.
A 10 µM, el ácido carnósico aumentó la actividad de la enzima CYP2B6 en un 61,6 % y un 49,3 % en dos donantes en comparación con el fenobarbital, y aumentó la actividad de la enzima CYP3A en un 82,6 % y un 142 % en comparación con la rifampicina. Estos resultados indican el potencial de interacciones farmacológicas con el ácido carnósico e ilustran la necesidad de una evaluación de seguridad adecuada antes de su uso como suplemento para la pérdida de peso.
El CYP3A4 es la enzima responsable de metabolizar una gran proporción de los fármacos con receta, incluidos los inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus), las estatinas, las benzodiazepinas y muchos antirretrovirales. El CYP2C9 metaboliza la warfarina y varios AINE. La inducción de estas enzimas podría reducir las concentraciones plasmáticas de los fármacos coadministrados, mientras que la inhibición competitiva podría aumentarlas. Estas interacciones se han establecido únicamente in vitro; su importancia in vivo con dosis dietéticas o de suplementos en humanos aún queda por determinar.
8.5 Otras consideraciones de seguridad
En niveles excesivos, el romero puede aumentar el flujo menstrual o provocar abortos espontáneos. La ingestión de grandes cantidades de aceites esenciales de romero puede ser tóxica y tener actividad antigonadotrópica, según un estudio en ratones. También se han reportado casos de dermatitis y alergia al romero. Estas observaciones se aplican a las preparaciones de romero en general; no se han atribuido específicamente al ácido carnósico aislado.
Debido a que el ácido carnósico se clasifica como suplemento dietético, probablemente no se realizarán los estudios pertinentes de seguridad y eficacia a dosis terapéuticas, como sí se haría con nuevas entidades farmacológicas desarrolladas por la industria farmacéutica. El ácido carnósico también está fácilmente disponible sin receta y probablemente no se administrará bajo la supervisión de un profesional de la salud. Por lo tanto, las personas son libres de autoadministrarse dosis con poca orientación.
9. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el ácido carnósico
- Sistema nervioso central: neuroprotección, modelos de enfermedad de Alzheimer, modelos de enfermedad de Parkinson, lesión cerebral traumática, ánimo/depresión (todos preclínicos)
- Oncología: múltiples estudios en líneas celulares de cáncer, incluyendo colorrectal, mama, pulmón, próstata, gástrico, hígado, leucemia, glioma y melanoma (todos in vitro / en animales)
- Sistema metabólico: obesidad, resistencia a la insulina, modelos de diabetes tipo 2, enfermedad del hígado graso no alcohólico (todos preclínicos)
- Sistema cardiovascular: cardioprotección contra la toxicidad inducida por quimioterapia en modelos animales; mejora del perfil lipídico en estudios con roedores
- Sistema tegumentario (piel): fotoprotección UV, propiedades antienvejecimiento, aplicaciones dermatológicas antiinflamatorias (mecanicistas e in vitro); uso como conservante alimentario E392 (regulatorio)
- Sistema inmunitario / inflamatorio: inhibición de las vías NF-κB, TLR4-MyD88 y de citocinas proinflamatorias (in vitro y en animales)
- Microbiología: actividad antibacteriana contra S. aureus y P. acnes (in vitro)
- Dermatología / cabello: regeneración del folículo piloso y propiedades antiandrogénicas en investigación (mecanicista); la investigación más amplia sobre el romero incluye un ensayo en humanos que compara el aceite de romero con el minoxidil en la alopecia androgenética
10. Resumen de la solidez de la evidencia
Una revisión de datos in vitro e in vivo resume la evidencia actual sobre la eficacia del ácido carnósico en la prevención o el tratamiento de diversos trastornos de salud experimentales. El mecanismo antioxidante a través de la vía Keap1/Nrf2/ARE es uno de los hallazgos mejor caracterizados y más ampliamente replicados a nivel molecular. La aplicación como conservante alimentario (E392) está establecida a nivel regulatorio. Sin embargo, para casi todas las afirmaciones de salud —anticancerígenas, neuroprotectoras, metabólicas, antiinflamatorias— toda la base de evidencia en humanos consiste en estudios indirectos de preparaciones de romero, no de ácido carnósico aislado. A partir de la literatura disponible, R. officinalis tiene un futuro prometedor, especialmente en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades, como cánceres, enfermedades infecciosas y trastornos del SNC. Sin embargo, no se identificaron ensayos clínicos sobre el ácido carnósico o el carnosol en la base de datos de ClinicalTrials.gov. Hasta la fecha, no hay datos públicamente disponibles, adecuados y bien controlados sobre la seguridad y eficacia del ácido carnósico para tratar ninguna enfermedad humana.
Referencias
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