Bioflavonoides (Flavonoides): Una Referencia Integral
1. Identidad, Nomenclatura y Clasificación Química
Los bioflavonoides — también denominados simplemente flavonoides — son una familia extensa y estructuralmente diversa de metabolitos secundarios polifenólicos de origen vegetal. Los flavonoides dietéticos están emergiendo como compuestos bioactivos multifuncionales, y abarcan una considerable diversidad estructural con perfiles característicos de química, fuentes dietéticas y biodisponibilidad. El término "bioflavonoides" se utiliza indistintamente con "flavonoides" en la literatura de suplementos nutricionales, aunque, en sentido estricto, "bioflavonoides" se refería históricamente a un subconjunto de flavonoides identificados por su actividad sobre la función capilar.
Los flavonoides se encuentran principalmente en las vacuolas de las células vegetales en forma de C-glucósidos u O-glucósidos. La estructura molecular básica de los flavonoides depende de su esqueleto básico C6–C3–C6, denominado anillos A, B y C. Según el grado de insaturación y el patrón de sustitución, se distinguen diferentes clases de flavonoides: flavonas, flavonoles, flavanonas, flavan-3-oles, antocianinas, dihidroflavonoles e isoflavonas, así como las formas de chalconoides intermedias biogenéticas.
En las fuentes naturales, pueden presentarse en formas libres (agliconas), como derivados glucosilados o acilados, y como estructuras oligoméricas y poliméricas, tales como los taninos condensados (o proantocianidinas) derivados de flavan-3-oles. Se han identificado varios miles de flavonoides en fuentes vegetales, y el número de compuestos aumenta al considerar los productos derivados de flavonoides que pueden formarse durante el procesamiento y almacenamiento de los alimentos, así como los metabolitos y conjugados producidos en el organismo humano tras su ingesta.
Las inquietudes sobre sus amplios beneficios bioactivos, incluyendo efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antivirales, antifúngicos, antibacterianos, antihipertensivos, cardioprotectores, antiulcerosos, antidiabéticos, anti-Alzheimer, antidepresivos y anticancerígenos, han recibido gran atención y respaldo por parte de numerosos estudios. Hasta la fecha, se han reportado más de 9,000 flavonoides, y su ingesta diaria varía entre 20 mg y 500 mg, principalmente a partir de fuentes dietéticas que incluyen manzanas, uvas, bayas, té, tomates y cebollas.
Subclases Principales y Compuestos Característicos
- Flavonoles: Quercetina, kaempferol, miricetina, fisetina, isorramnetina — presentes en cebollas, col rizada (kale), brócoli, manzanas y té.
- Flavonas: Apigenina, luteolina, crisina — presentes en perejil, apio, manzanilla y tomillo.
- Flavanonas: Hesperetina (como hesperidina), naringenina (como naringina), eriodictiol — concentradas en la cáscara y la pulpa de los cítricos.
- Flavan-3-oles (catequinas y proantocianidinas): Epicatequina, epigalocatequina galato (EGCG), procianidinas — presentes en el té verde y negro, cacao, uvas y bayas.
- Antocianinas: Cianidina, delfinidina, pelargonidina — los pigmentos de frutas rojas, moradas y azules, como bayas, cerezas y col morada.
- Isoflavonas: Genisteína, daidzeína — concentradas en soja y legumbres, con actividad fitoestrogénica.
- Chalconas y dihidrochalconas: Florizina — presente en la cáscara de la manzana.
Los polifenoles hidroxilados, también llamados flavonoides, están abundantemente presentes en vegetales, frutas, cereales, nueces, hierbas, semillas, tallos y flores de numerosas plantas. Los flavonoides se encuentran en las raíces, tallos, hojas y frutos de muchos taxones vegetales. Están relacionados con el crecimiento y desarrollo de las plantas, la formación de pigmentos y la protección contra el estrés ambiental.
Principales Fuentes Botánicas en Suplementación
Las fuentes botánicas de mayor relevancia comercial para los suplementos de bioflavonoides incluyen:
- Especies de cítricos (Citrus sinensis, C. paradisi, C. aurantium): Ricas en hesperidina, naringenina, naringina, rutina y diosmina, predominantemente en la cáscara y el mesocarpio blanco.
- Camellia sinensis (té): Una fuente importante de flavan-3-oles, especialmente EGCG y otras catequinas.
- Especies de Vaccinium (arándano azul, arándano europeo): Ricas en antocianinas.
- Vitis vinifera (semilla de uva, piel de uva): Una fuente de proantocianidinas y polifenoles asociados al resveratrol.
- Theobroma cacao (cacao): Contiene flavanoles, especialmente epicatequina y procianidinas.
- Ginkgo biloba: Contiene glucósidos de flavonoles (quercetina, kaempferol, isorramnetina) y ginkgólidos.
- Allium cepa (cebolla): Una de las fuentes dietéticas más ricas de quercetina.
- Sambucus nigra (baya de saúco): Rica en antocianinas y otros flavonoides. Las flores de saúco contienen flavonoides y compuestos fenólicos con propiedades antivirales y antiinflamatorias.
2. Descubrimiento Histórico y Uso Tradicional
Descubrimiento Científico: "Vitamina P"
En 1936, el Premio Nobel Dr. Albert Szent-Györgyi y sus colaboradores reportaron que una preparación de flavonoides a partir de pimentón y cáscara de cítricos podía restaurar la salud completa en cobayas escorbúticas cuando la vitamina C sola no lo lograba. Albert Szent-Györgyi fue también quien descubrió la vitamina C. Szent-Györgyi propuso que estos compuestos eran cruciales para la integridad de los vasos sanguíneos pequeños y como tratamiento para la púrpura cutánea. Él y sus colaboradores se refirieron inicialmente a esta clase de compuestos vegetales como "vitamina P".
Posteriormente llevó a cabo estudios adicionales sobre los frutos cítricos, identificando la vitamina P (un compuesto complejo de flavonoides) y postulando su uso en el fortalecimiento de los capilares. Sin embargo, nunca se estableció una enfermedad por deficiencia relacionada con la falta de vitamina P, y la denominación "vitamina" fue finalmente retirada. Sus persistentes estudios sobre la oxidación biológica llevaron al reconocimiento de la función catalítica de los ácidos dicarboxílicos C4, al descubrimiento de la "citoflavina" (flavina), y al reconocimiento de la actividad biológica y probable naturaleza vitamínica de la flavanona (vitamina P).
La década de 1930 vio la identificación bioquímica temprana de factores anti-permeabilidad capilar (la "era de Szent-Györgyi"), lo que condujo a la denominación descriptiva "vitamina P". Durante las décadas de 1940 a 1960 se logró la elucidación estructural de la hesperidina, la naringina y la rutina mediante cromatografía y espectroscopía. En las décadas de 1970 a 1990, los estudios farmacológicos establecieron propiedades antioxidantes y venotónicas, y la ciencia de formulación produjo la Fracción Flavonoide Purificada Micronizada (FFPM) para la insuficiencia venosa crónica.
Los estudios más tempranos sobre los pigmentos flavonoides datan de Robert Boyle en 1664, quien describió los efectos de ácidos y bases sobre el color de extractos de flores vegetales y otros tejidos pigmentados.
Uso Tradicional en Etnomedicina
Las recetas medicinales tradicionales son fuentes importantes de flavonoides y otros polifenoles, además de las plantas medicinales. Los seres humanos han utilizado medicinas tradicionales desde tiempos ancestrales, especialmente en los países asiáticos. En muchas de estas tradiciones, se empleaban plantas ricas en flavonoides para una amplia variedad de propósitos, aunque los constituyentes químicos específicos no fueron identificados hasta la era moderna.
Muchas propiedades medicinales y usos tradicionales de las plantas se atribuyen a la presencia de bioflavonoides entre sus metabolitos secundarios. En la Medicina Tradicional China (MTC), plantas como Nelumbo nucifera (loto sagrado), Citrus aurantium (naranja amarga) y numerosas otras se utilizaban por sus propiedades antiinflamatorias, hemostáticas y tónicas. Nelumbo nucifera se ha utilizado como ingrediente importante en las medicinas tradicionales desde tiempos ancestrales, especialmente en los países asiáticos.
En la medicina ayurvédica, se empleaban botánicos ricos en flavonoides como la cúrcuma (Curcuma longa), la ashwagandha y el amla (Phyllanthus emblica) para una variedad de indicaciones. En la herbolaria europea, plantas ricas en flavonoides como la manzanilla (Matricaria chamomilla), la flor de saúco (Sambucus nigra) y el espino albar (Crataegus spp.) se utilizaban en preparaciones para dolencias cardíacas, inflamación, fiebres y afecciones respiratorias.
El Fructus aurantii se utiliza ampliamente en la práctica clínica como hierba expectorante y digestiva en la medicina tradicional china, y se ha demostrado que posee diversas funciones farmacológicas. La corteza, las hojas y los frutos de las especies de cítricos se utilizaban en toda Asia y el Mediterráneo para dolencias digestivas, fiebres y afecciones cutáneas — preparaciones que posteriormente se descubrió que eran fuentes concentradas de glucósidos de flavanona.
3. Constituyentes Clave y Mecanismos de Acción
Actividad Antioxidante
Los flavonoides poseen numerosas propiedades medicinales, tales como efectos antioxidantes, anticancerígenos, antimicrobianos, neuroprotectores y antiinflamatorios. Los estudios muestran que los flavonoides activan vías antioxidantes que producen un efecto antiinflamatorio. Inhiben la secreción de enzimas como las lisozimas y la β-glucuronidasa, e inhiben la secreción de ácido araquidónico, lo que reduce las reacciones inflamatorias.
El mecanismo antioxidante de los flavonoides es estructural y depende del patrón de hidroxilación de los anillos fenílicos. Al igual que otros flavonoides antioxidantes similares, se considera que la quercetina es un captador de radicales libres de especies altamente reactivas como el peroxinitrito y el radical hidroxilo. Aunque la clase de flavonoide no es determinante para la actividad antioxidante, los hidroxilos en las posiciones 5 y 7 del anillo A y en la posición 4 del anillo B son importantes. Específicamente, los hidroxilos en la posición 3 del anillo B reducen la actividad del flavonoide. Por lo tanto, los cambios en la estructura básica del flavonoide podrían aumentar, disminuir o incluso no alterar su actividad antioxidante.
Mecanismos Antiinflamatorios
Los flavonoides exhiben efectos pleiotrópicos y pueden modular nodos regulatorios de la inflamación. El efecto antiinflamatorio de los flavonoides puede mediarse de varias maneras: a) efectos antioxidantes, b) inhibición de la expresión de genes relacionados con la inflamación, c) interacciones con vías de señalización, d) interacciones con proteínas inductoras de inflamación.
Las vías clave que las flavonas regulan en el control de la inflamación incluyen NF-κB, STAT y Nrf2, y tienen un impacto potencial sobre enfermedades inflamatorias crónicas (EIC) como la obesidad y el cáncer. Los flavonoides funcionan como antioxidantes y ejercen efectos antiinflamatorios en el sistema cardiovascular al modular vías clásicas de respuesta inflamatoria, como las vías de señalización TLR4-NF-κB, PI3K-AKT y Nrf2/HO-1.
Se ha demostrado que los flavonoides tienen fuertes efectos antiinflamatorios y pueden inhibir el desarrollo de la inflamación al inhibir la producción de mediadores inflamatorios como las prostaglandinas y los leucotrienos.
Mecanismos Relevantes para el Cáncer
Los mecanismos de los flavonoides en la prevención del cáncer incluyen mecanismos de acción complementarios y superpuestos: actividad antioxidante y captación de radicales libres, modulación del metabolismo de carcinógenos, regulación de la expresión génica de oncogenes y genes supresores de tumores en la proliferación y diferenciación celular, inducción de la detención del ciclo celular y la apoptosis, modulación de las actividades enzimáticas en la desintoxicación, oxidación y reducción, propiedades antiinflamatorias, y acción sobre otros posibles objetivos.
Mecanismos Vasculares y Endoteliales
Existe un creciente cuerpo de evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados y controlados que sugiere que los flavonoides podrían ser beneficiosos para el sistema vascular, particularmente en lo que respecta a la prevención de la disfunción endotelial. La función endotelial puede describirse como las respuestas vasomotoras arteriales mediadas por la liberación de sustancias químicas vasodilatadoras y vasoconstrictoras desde el endotelio. Un desequilibrio entre estos factores relajantes y contráctiles derivados del endotelio resulta en disfunción endotelial, caracterizada más comúnmente por la liberación deficiente del vasodilatador óxido nítrico (NO).
Mecanismos Antidiabéticos
Se ha reportado que los flavonoides demuestran efectos antidiabéticos a través de diversos mecanismos moleculares de acción. Se ha investigado la actividad inhibitoria sobre la glucógeno fosforilasa en relación con varios requerimientos estructurales. La glucógeno fosforilasa es una de las enzimas que cataliza la descomposición del glucógeno en glucosa en el hígado, y se ha demostrado que su inhibición modula el nivel de glucosa asociado con la diabetes tipo 2.
4. Absorción, Biodisponibilidad e Interacciones con la Microbiota Intestinal
Estudios en animales y humanos han encontrado que estos compuestos tienen una biodisponibilidad oral deficiente, lo que podría atribuirse a la pérdida de los compuestos durante las fases de absorción y metabolismo. Además, estos compuestos también tienden a presentar una escasa solubilidad en agua, baja permeabilidad, así como un perfil de estabilidad deficiente.
Tras la ingesta de flavonoides, los grupos de azúcares (como en el quercetin-3-glucósido) se separan del esqueleto fenólico en el intestino delgado y se absorben allí. Enzimas como la lactasa florizina hidrolasa (LPH), presente en la membrana de los enterocitos, o la β-glucosidasa citosólica (CBG) hidrolizan los flavonoides glucosilados, y las agliconas resultantes ingresan a las células epiteliales por difusión pasiva. Sin embargo, los flavonoides unidos a un grupo ramnosa deben llegar al colon y ser hidrolizados por α-ramnosidasas secretadas por la microbiota del colon (como Bifidobacterium dentium) para poder proceder a la absorción.
Debido a la baja biodisponibilidad de los flavonoides, el 90% de ellos persisten en el colon. La microbiota intestinal exhibe una gran capacidad metabólica para metabolizar los flavonoides mediante hidrólisis, desmetilación, deshidroxilación y descarboxilación, dando lugar a metabolitos más pequeños, que son absorbidos a través de la mucosa intestinal para beneficiar la salud humana.
La ingesta de grasas aumentará la biodisponibilidad de los flavonoides, mientras que la ingesta de proteínas la reducirá. El comportamiento metabólico del hígado (Fase I y Fase II), como la metilación, la sulfatación o la glucuronidación de los flavonoides, también desempeña un papel crítico. Cabe destacar que, después de ser "procesados" por microorganismos, la bioactividad de algunos flavonoides puede incluso mejorar.
Existen numerosos factores que afectan la biodisponibilidad, tales como la estructura química, la unión a azúcares y las enzimas metabólicas de los flavonoides, la unión a proteínas plasmáticas, y la participación de los microorganismos intestinales en diversas reacciones metabólicas.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Salud Cardiovascular y Función Endotelial
Nivel de evidencia: Moderado (existen datos de ECA; la heterogeneidad limita las conclusiones)
La investigación ha sugerido una serie de efectos beneficiosos derivados del consumo de flavonoides dietéticos presentes en alimentos como el cacao, las manzanas, el té, los cítricos y las bayas, sobre factores de riesgo cardiovascular como la presión arterial alta y la disfunción endotelial. Se considera que estos efectos tienen un impacto significativo tanto en la salud vascular como cerebrovascular, con el potencial último de prevenir enfermedades cardiovasculares y, potencialmente, enfermedades neurodegenerativas con un componente vascular, como la demencia vascular.
La evidencia presentada incluye el potencial de reducir la presión arterial en personas hipertensas, así como aumentar la perfusión sanguínea periférica y promover el flujo sanguíneo cerebral (FSC) tanto en poblaciones sanas como en riesgo. Sin embargo, existe una gran variación en la literatura debido a la naturaleza heterogénea de los ensayos controlados aleatorizados realizados. Por lo tanto, existe una clara necesidad de investigación y comprensión adicionales en esta área con el fin de maximizar los beneficios potenciales para la salud.
Un ECA doble ciego realizado en 21 adultos sanos (de 21 a 55 años) investigó los efectos de la ingesta de una barra de chocolate negro con alto contenido de flavonoides (213 mg de procianidinas y 46 mg de epicatequina) o con bajo contenido de flavonoides (46 g/día), mostrando una mejora en la dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial (1.3 ± 0.7%; p = 0.024) en los consumidores de chocolate con alto contenido de flavonoides en comparación con el grupo control después de 2 semanas de tratamiento, mientras que no se observaron diferencias en la presión arterial en ninguno de los grupos.
Un estudio poblacional con 34,492 mujeres mostró que la ingesta total de flavonoides se asoció con un riesgo reducido de muertes por cardiopatía coronaria en mujeres posmenopáusicas. Existe evidencia creciente sobre los efectos terapéuticos de los flavonoides en la hipertensión, la aterosclerosis y otras enfermedades.
En el caso específico de la quercetina, estudios recientes han encontrado una reducción de la presión arterial cuando animales y humanos hipertensos (>140 mmHg sistólica y >90 mmHg diastólica) son suplementados con quercetina. Los mecanismos propuestos para el efecto antihipertensivo de la quercetina incluyen la disminución del estrés oxidativo, la inhibición de la actividad de la enzima convertidora de angiotensina, la mejora de la función endotelial, la acción directa sobre el músculo liso vascular, y/o la modulación en la señalización celular y la expresión génica.
Los investigadores han debatido si los hallazgos realizados in vitro e in vivo con la quercetina y otros flavonoles tienen alguna relevancia en los ensayos clínicos en humanos. La comunidad científica ha manifestado un gran interés en la caracterización y validación de los flavonoides en las ECV, mediante la exploración de procesos moleculares y la realización de decenas de nuevos ensayos clínicos. En una consulta de la base de datos ClinicalTrials.gov realizada en enero de 2022, únicamente la palabra clave "quercetina" identificó 101 estudios clínicos en los que este flavonol estaba registrado.
5.2 Insuficiencia Venosa Crónica (IVC) y Linfedema
Nivel de evidencia: Moderado a Fuerte (múltiples ECA y un metaanálisis Cochrane)
Debido a sus propiedades antioxidantes, los flavonoides se han considerado como fuente terapéutica para muchas enfermedades y afecciones, incluyendo la inflamación, la vasculitis, la insuficiencia venosa y las hemorroides.
Una revisión y metaanálisis Cochrane sobre flebotónicos para la insuficiencia venosa, publicada en 2020, analizó 56 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en los que participaron 7,690 personas. Se incluyeron diez ensayos con la Fracción Flavonoide Purificada Micronizada (FFPM) de un total de cuarenta que utilizaban flavonoides. Los modelos animales y los estudios en pacientes indican que la FFPM tiene efectos beneficiosos sobre una serie de procesos fisiopatológicos que contribuyen a los síntomas de la EVC, incluyendo la inflamación, la permeabilidad microvascular, la remodelación de las válvulas y la pared vascular, y el reflujo en las microválvulas.
Estos medicamentos farmacéuticos se utilizan principalmente para tratar síntomas leves como el dolor o las etapas iniciales del edema. Existe una cantidad moderada de datos que respaldan su uso en el tratamiento de indicaciones clínicas específicas de la IVC, tales como anormalidades tróficas, calambres, piernas inquietas, edema y parestesias; sin embargo, existe información contradictoria sobre su eficacia en el tratamiento de las úlceras venosas.
5.3 Protección Neurológica y Cognitiva
Nivel de evidencia: Preliminar (principalmente preclínico; datos humanos limitados)
Actualmente, se están investigando algunos flavonoides por su capacidad antioxidante en relación con la neuroprotección. Estos flavonoides pueden atravesar la barrera hematoencefálica y, según el flavonoide específico, retener una biodisponibilidad adecuada en ciertas regiones del cerebro. Datos adicionales sugieren que los flavonoides podrían tener un fuerte efecto antiinflamatorio en el cerebro, lo cual no solo podría constituir una fuente terapéutica sólida para enfermedades neuroinflamatorias conocidas, como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, sino que también podría constituir una fuente terapéutica para afecciones isquémicas o hemorrágicas como el accidente cerebrovascular.
Ya se están aislando, purificando e implementando muchos flavonoides tanto en experimentos in vitro como in vivo. A medida que estos flavonoides avancen hacia los ensayos clínicos, será importante comprender cómo funcionan como terapia, principalmente como antioxidantes, y a través de otros mecanismos secundarios.
5.4 Aplicaciones Antiinflamatorias y Analgésicas
Nivel de evidencia: Moderado a nivel preclínico; evidencia modesta en ensayos con humanos
Se sabe que los flavonoides tienen propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antioxidantes. Los estudios sobre los efectos de los flavonoides en las enfermedades inflamatorias y el dolor han venido en aumento en la última década, ya que varios grupos están demostrando la participación de estos compuestos fenólicos como moléculas antiinflamatorias, analgésicas y antioxidantes. La búsqueda de nuevos fármacos terapéuticos con menos efectos secundarios o sin ellos es una razón importante que ha llevado a este creciente interés en los productos naturales para el tratamiento de afecciones inflamatorias y dolorosas.
Diferentes enfoques para evaluar la actividad antiinflamatoria de las flavonas, tanto in vitro como in vivo, mostraron una reducción en la producción de mediadores proinflamatorios y una inhibición de la activación de la vía de señalización y del factor nuclear. Independientemente del modelo elegido de artritis, colitis o úlcera gástrica, las flavonas inhibieron diferentes vías de señalización, la producción de mediadores, la activación de factores de transcripción, y la producción de ROS.
5.5 Efectos Antidiabéticos
Nivel de evidencia: Preliminar a moderado; evidencia creciente en humanos para resultados de glucosa e insulina
Los flavonoides son metabolitos secundarios polifenólicos de origen natural que se ha reportado que demuestran una amplia gama de propiedades farmacológicas, siendo las más importantes los efectos antidiabéticos y antiinflamatorios. La relación entre la hiperglucemia, la inflamación y las complicaciones vasculares en la diabetes está ahora bien establecida. Los flavonoides con propiedades antidiabéticas pueden aliviar la inflamación al reducir la hiperglucemia a través de diferentes mecanismos de acción.
5.6 Quimioprevención del Cáncer
Nivel de evidencia: Preclínico y epidemiológico; la evidencia clínica directa aún es limitada
Los mecanismos moleculares subyacentes a los múltiples efectos farmacológicos de los flavonoides, especialmente la quimioprevención del cáncer, continúan siendo revisados. Se han discutido posibles estrategias para desarrollar terapias anticancerígenas combinando nutracéuticos flavonoides con agentes quimioterapéuticos convencionales. Numerosos desafíos farmacocinéticos, tales como la biodisponibilidad y las interacciones fármaco-fármaco, siguen siendo cuestiones fundamentales en relación con su futura aplicación clínica.
La evidencia proveniente de modelos in vitro e in vivo, respaldada por datos clínicos, demuestra la capacidad de los flavonoides para regular el estrés oxidativo, la inflamación, el síndrome metabólico, la adipogénesis, la proliferación celular, la apoptosis, la autofagia y la angiogénesis. Sin embargo, los ensayos de intervención en humanos con suficiente poder estadístico que investiguen específicamente resultados relacionados con el cáncer siguen siendo escasos y son principalmente observacionales o basados en marcadores sustitutos.
5.7 Presión Arterial
Nivel de evidencia: Moderado (respaldado por múltiples ECA de tamaño pequeño a moderado y metaanálisis)
Entre los bioflavonoides individuales mejor estudiados en relación con la presión arterial, la quercetina cuenta con el conjunto de datos de ensayos en humanos más robusto. La dieta occidental promedio aporta entre 15 y 40 mg de quercetina al día, y niveles dietéticos más altos (>33 mg/día) se han asociado con una disminución del riesgo de ECV. Debido a que se han realizado pocos ensayos aleatorizados controlados, existen escasos datos que proporcionen una base científica sólida para muchas de las afirmaciones terapéuticas realizadas sobre la quercetina.
6. Formas de Dosificación y Preparaciones
Formas Dietéticas
Los bioflavonoides se consumen en la dieta habitual a través de frutas, vegetales, té, cacao, vino y otros alimentos de origen vegetal. La ingesta diaria varía entre 20 mg y 500 mg, principalmente a partir de suplementos dietéticos que incluyen manzanas, uvas, bayas, té, tomates y cebollas.
Formas de Suplemento
Comercialmente, los bioflavonoides están disponibles como:
- Extractos botánicos estandarizados (por ejemplo, complejo de bioflavonoides cítricos, extracto de semilla de uva estandarizado en proantocianidinas, extracto de té verde estandarizado en EGCG, extracto de Ginkgo biloba estandarizado al 24% de glucósidos de flavonol).
- Flavonoides aislados (por ejemplo, quercetina en polvo/cápsula, rutina, hesperidina, diosmina).
- Fracción Flavonoide Purificada Micronizada (FFPM) — una preparación de grado farmacéutico utilizada en el tratamiento de trastornos venosos crónicos, que contiene 90% de diosmina y 10% de hesperidina.
- Formulaciones de biodisponibilidad mejorada: Se ha desarrollado un sistema de entrega basado en lecitina de grado alimentario — Quercetin Phytosome — cuya solubilidad en dicha formulación demostró ser considerablemente mayor que la de la quercetina sin formular, lo que condujo a una mejora significativa en la biodisponibilidad de la quercetina cuando la nueva formulación se administró a voluntarios humanos en un estudio clínico.
- Nuevos sistemas de entrega: La preparación de nuevas formas de dosificación puede aumentar los efectos farmacológicos de la quercetina, tales como microlociones, encapsulación en liposomas y nanocristales.
Dosis Reportadas en Estudios
- Quercetina: La quercetina está disponible sin receta médica en forma de suplementos que pueden contener hasta 250–1,500 mg de quercetina. En estudios en humanos que examinan efectos cardiovasculares, una revisión de 7 ensayos clínicos encontró que 500–1,000 mg/día redujeron la presión arterial sistólica en aproximadamente 3.04 mmHg y la presión arterial diastólica en aproximadamente 2.63 mmHg.
- Cacao rico en flavonoides: En un ECA doble ciego realizado en 21 adultos sanos, se administraron 46 g/día de chocolate negro con alto contenido de flavonoides (que contenía 213 mg de procianidinas y 46 mg de epicatequina) durante 2 semanas.
- Ingesta dietética habitual frente a dosis de suplementos: La ingesta dietética diaria promedio en los EE. UU. es de aproximadamente 25–50 mg de quercetina. Los suplementos contienen entre 500 y 1,000 mg diarios — muy por encima de los 25–50 mg de la ingesta dietética habitual.
Un desafío clave es la escasa absorción: solo alrededor del 2% de la quercetina en forma libre se absorbe cuando se toma con agua. Tomar quercetina junto con una comida que contenga grasa aumenta la absorción en aproximadamente un tercio. Un glucósido de quercetina es mucho más eficiente que otras formas de quercetina.
7. Sistemas Corporales y Áreas de Salud
- Sistema cardiovascular: Función endotelial, presión arterial, agregación plaquetaria, oxidación lipídica, prevención de la aterosclerosis.
- Sistema venoso y linfático: Insuficiencia venosa crónica, fragilidad capilar, edema, hemorroides.
- Sistema nervioso central: Estos flavonoides pueden atravesar la barrera hematoencefálica y, según el flavonoide específico, retener una biodisponibilidad adecuada en ciertas regiones del cerebro. Datos adicionales sugieren que los flavonoides podrían tener un fuerte efecto antiinflamatorio en el cerebro, relevante para enfermedades neuroinflamatorias como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, y afecciones isquémicas o hemorrágicas como el accidente cerebrovascular.
- Sistema inmunológico: Modulación de la producción de citocinas, estabilización de mastocitos, efectos antivirales y antibacterianos.
- Sistema metabólico: Regulación de la glucosa en sangre, sensibilidad a la insulina, modulación de la adipogénesis.
- Tracto gastrointestinal: Los flavonoides poseen un enorme potencial terapéutico para el tratamiento de la EII. Sin embargo, la mayoría de los flavonoides tienen escasa solubilidad en agua, lo que dificulta su aplicación clínica.
- Piel y tejido conectivo: Estabilización del colágeno, protección UV, cicatrización de heridas mediante efectos antiinflamatorios.
- Oncología: Mecanismos quimiopreventivos en la proliferación celular y la apoptosis (énfasis preclínico).
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
Perfil General de Seguridad
Aunque existe toxicidad por flavonoides, estos son relativamente seguros y no invasivos por su origen natural. A niveles de ingesta dietética, los bioflavonoides no se asocian con efectos adversos en la población general. A dosis de suplementación elevadas, la base de evidencia es menos exhaustiva.
Inhibición de las Enzimas CYP450
Los flavonoides tienen una interacción potencial con el metabolismo de fármacos, particularmente a través de la inhibición de la enzima citocromo P450 3A4, la enzima más versátil y abundante en el hígado. La CYP3A4 es responsable de metabolizar aproximadamente el 50% de los fármacos de prescripción clínica en diversas clases terapéuticas, lo que genera preocupaciones sobre posibles efectos adversos.
Aunque la importancia clínica de la inhibición de la CYP3A4 mediada por flavonoides en contextos dietéticos generalmente se considera baja debido a la ingesta moderada y las interacciones complejas, representa una preocupación potencial para las personas que consumen dosis elevadas de suplementos de flavonoides o que toman simultáneamente medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Esto puede conducir a un aumento de la exposición al fármaco, desencadenando potencialmente reacciones adversas o una eficacia reducida.
Los flavonoides pueden provocar interacciones con ciertos medicamentos. Una de las formas en que los flavonoides causan interacciones es inhibiendo las enzimas responsables del metabolismo de los fármacos, como las enzimas citocromo P450 (enzimas CYP), siendo la más significativa la enzima CYP3A4.
Flavonoides de la Toronja e Interacciones Farmacológicas
La interacción entre la toronja y los fármacos es quizás la interacción relacionada con flavonoides más reconocida clínicamente. Los componentes del jugo de toronja que constituyen las causas más probables de las interacciones son los derivados de psoralenos (furanocumarinas), aunque el flavonoide naringenina también podría contribuir. Anteriormente se pensaba que flavonoides como la naringina o la naringenina eran los principales componentes biológicamente activos en el jugo de toronja, pero los estudios reportaron que la naringenina prácticamente no tenía efecto sobre la disposición de la testosterona. Un estudio reciente demostró que las cantidades de naringina y naringenina en el jugo de toronja eran demasiado pequeñas para producir cualquier acción inhibitoria sobre la actividad de la CYP3A4. Ahora parece que los derivados de furanocumarinas son responsables de la acción inhibitoria enzimática del jugo de toronja.
Los investigadores han identificado más de 85 fármacos con los que la toronja reacciona de manera adversa. Según una revisión de la Asociación Médica Canadiense, existe un aumento tanto en el número de fármacos potenciales que pueden interactuar con el jugo de toronja como en el número de tipos de frutas que pueden interactuar con esos fármacos.
Interacciones con Anticoagulantes
Los compuestos naturales, es decir, los flavonoides, desempeñan un papel vital en el sistema circulatorio, apoyando los vasos sanguíneos y promoviendo un flujo sanguíneo saludable. También pueden, en cierta medida, elevar el tono vascular y afectar la agregación plaquetaria. Estos efectos sobre la función plaquetaria implican que la suplementación con flavonoides en dosis altas, utilizada junto con medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios, merece atención, aunque los datos clínicos robustos sobre esta interacción específica para suplementos de bioflavonoides aislados no son concluyentes.
Efectos Modificadores de la Biodisponibilidad en Medicamentos Coadministrados
Los ingredientes naturales presentes en los suplementos dietéticos pueden influir en el metabolismo y la absorción de los fármacos, provocando cambios en la eficacia o la seguridad de la terapia prescrita. El microbioma intestinal no solo genera metabolitos bioactivos a partir del metabolismo de los flavonoides, sino que también influye en la absorción y los efectos biológicos dentro del organismo huésped. Este hallazgo ofrece nuevas perspectivas sobre la nutrición personalizada y la aplicación de compuestos flavonoides.
Limitaciones de los Datos de Seguridad Actuales
La toxicidad y los efectos secundarios de las preparaciones de flavonoides, así como las formas de mejorar la farmacocinética de los flavonoides, necesitan seguir explorándose. Las propiedades bioquímicas de los flavonoides dependen de su estructura; sin embargo, aún no se han comprendido a fondo. La vasta diversidad estructural entre más de 9,000 compuestos conocidos implica que los datos de seguridad establecidos para un flavonoide (por ejemplo, la quercetina) no pueden generalizarse automáticamente a otro (por ejemplo, la naringenina o la genisteína).
Referencias
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