Uridina

Uridina

1. Identidad: nombres químicos, estructura y propiedades físicas

La uridina (símbolo U o Urd) es un análogo de pirimidina glicosilado que contiene uracilo unido a un anillo de ribosa (o, más específicamente, una ribofuranosa) mediante un enlace β-N1-glicosídico. También se conoce por el nombre sistemático IUPAC 1-β-D-ribofuranosiluracilo. Su fórmula química es C₉H₁₂N₂O₆, su masa molar es 244.20 g/mol, y es un polvo cristalino blanco e inodoro.

La uridina es uno de los cinco nucleósidos estándar que componen los ácidos nucleicos, siendo los otros la adenosina, la timidina, la citidina y la guanosina. La uridina se encuentra en el ARN y no en el ADN. La uridina se encuentra en todos los organismos vivos como componente estructural del ARN.

De todos los productos naturales de pirimidina caracterizados y aislados, y los compuestos derivados de productos naturales, la uridina es el más abundante. La uridina es un nucleósido de pirimidina que se encuentra en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo con una concentración más alta que la de los otros nucleósidos.

Formas fosforiladas y compuestos relacionados

Cuando se añaden grupos fosfato a la uridina, se produce una serie de nucleótidos biológicamente críticos:

• La uridina monofosfato (UMP) es un fosfato de nucleósido compuesto por un ribonucleósido y un grupo fosfato, con ribosa como su componente de azúcar.
• La uridina trifosfato (UTP) es un fosfato de nucleósido compuesto por un ribonucleósido y tres grupos fosfato, con ribosa como su componente de azúcar.
• La uridina difosfato (UDP) y la UDP-glucosa son también intermediarios metabólicos clave generados a lo largo de la misma vía biosintética.

Formas suplementarias comunes

La uridina está disponible comercialmente en varias formas utilizadas en investigación y en la suplementación dietética:

• Uridina libre — el nucleósido sin modificar.
• Uridina-5′-monofosfato (UMP) — una forma fosforilada utilizada en fórmulas infantiles y estudiada en investigación cognitiva.
• Triacetiluridina (TAU) — una forma de profármaco con una biodisponibilidad oral sustancialmente mejorada. El análisis de producto de NucleomaxX® documentó que más del 90 % del componente nucleosídico se encuentra en forma de triacetiluridina (TAU).
• Uridina triacetato (Xuriden®/Vistogard®) — una forma farmacéutica aprobada por la FDA utilizada para la aciduria orótica hereditaria y la sobredosis de fluorouracilo.
• NucleomaxX® — un suplemento alimenticio derivado de extracto de caña de azúcar con un alto contenido de nucleósidos, utilizado clínicamente en estudios de toxicidad mitocondrial relacionada con el VIH. NucleomaxX® es un suplemento alimenticio compuesto por Mitocnol, un extracto de caña de azúcar con un alto contenido (17 %) de nucleósidos.

2. Fuentes naturales y biosíntesis endógena

Fuentes dietéticas

Algunas de las principales fuentes dietéticas de uridina son los alimentos enriquecidos con ARN, como las vísceras. Se encuentra de forma natural en alimentos como la levadura de cerveza, las vísceras y ciertas verduras. En el caso de los lactantes, la uridina se aporta a través de la leche materna y las fórmulas infantiles, generalmente en forma de uridina monofosfato (UMP), que es biodisponible y se absorbe a través del tracto digestivo.

Existe una advertencia importante respecto a la ingesta dietética: según un estudio, la uridina en forma de ARN presente en los alimentos no es biodisponible. Se degrada por completo en el tracto gastrointestinal y el hígado. Este hallazgo subraya por qué se utilizan formas de suplementos específicas diseñadas para la biodisponibilidad —como la UMP o la triacetiluridina— en contextos de investigación clínica.

Biosíntesis endógena

Nucleósidos como la uridina pueden producirse mediante vías de síntesis de novo. Se produce a menudo como uridina monofosfato mediante la descarboxilación del orotidilato, catalizada por la orotidilato descarboxilasa. Las pirimidinas se sintetizan en el citosol de diversos tipos celulares, incluidos los del bazo, el timo y el tracto gastrointestinal. Ese proceso comienza con la producción de carbamoilfosfato. El OMP es descarboxilado por la enzima OMP descarboxilasa para producir uridina monofosfato (UMP). Finalmente, la uridina difosfato (UDP) y la uridina trifosfato (UTP) se producen a lo largo de la vía biosintética mediante quinasas y la desfosforilación de ATP.

Concentraciones plasmáticas y biodisponibilidad

Históricamente, el uso de la uridina como agente terapéutico se ha visto limitado por su escasa biodisponibilidad. En estudios farmacocinéticos, las concentraciones basales de uridina fueron de aproximadamente 4.7–5.6 µM. NucleomaxX® contiene más del 90 % de triacetiluridina (TAU), y la dosificación única y repetida dio como resultado concentraciones plasmáticas máximas de uridina de 150.9±39.3 µM y 161.4±31.5 µM, respectivamente, entre 1 y 2 horas después de la administración —niveles que se sabe que mejoran la toxicidad mitocondrial in vitro. Beber el contenido de un solo sobre de 36 g de NucleomaxX® aumenta la concentración sérica fisiológica de uridina en humanos de aproximadamente 5 µM a más de 100 µM.

3. Uso histórico y tradicional

La uridina como entidad química aislada no tiene antecedentes de uso premoderno en la medicina tradicional. Fue identificada y caracterizada como parte de la elucidación científica más amplia de la bioquímica de los ácidos nucleicos en el siglo XX. El nucleósido de pirimidina uridina es un nucleósido natural esencial que constituye un componente clave del ácido ribonucleico (ARN). Este compuesto sirve como precursor fundamental de numerosas moléculas biológicas y desempeña un papel crucial en la vía metabólica de las pirimidinas dentro del sistema nervioso central.

La aplicación terapéutica documentada más antigua de la uridina exógena es en el tratamiento de la aciduria orótica hereditaria, un error congénito raro del metabolismo de las pirimidinas. Se han documentado diecinueve informes de casos de pacientes con aciduria orótica hereditaria en la literatura publicada. Dieciocho pacientes fueron diagnosticados en la infancia o niñez, entre los 2 meses y los 12 años de edad, y fueron tratados con fuentes exógenas de uridina. Estos registros clínicos tempranos datan de finales de la década de 1960, con reportes publicados que aparecen desde al menos 1969, lo que estableció el reemplazo de uridina como el estándar de atención para esta afección mucho antes del uso moderno de suplementos dietéticos.

El interés en la uridina como suplemento nutricional más amplio surgió a finales del siglo XX y principios del XXI, impulsado principalmente por hallazgos de laboratorio sobre su papel en la síntesis de membranas cerebrales. La uridina en forma de UMP se ha incorporado a fórmulas infantiles especializadas debido a su presencia natural en la leche materna y a su papel en el neurodesarrollo infantil.

4. Constituyentes clave y mecanismos de acción establecidos

4.1 El ciclo de Kennedy y la síntesis de fosfolípidos de membrana

El mecanismo más ampliamente caracterizado mediante el cual la uridina ejerce efectos biológicos es a través del ciclo de Kennedy (vía de la CDP-colina), la ruta principal de síntesis de fosfatidilcolina (PC) en el cerebro.

Todas las células utilizan DHA y otros ácidos grasos, uridina y colina para formar fosfatidilcolina (PC) y otras subunidades de fosfátidos que, al agregarse, constituyen los componentes principales de sus membranas. La PC, la subunidad principal de este tipo en el cerebro, se sintetiza a partir de estos precursores mediante el ciclo de la CDP-colina o "ciclo de Kennedy"; la PC también proporciona el resto de fosfocolina necesario para sintetizar la esfingomielina (SM), el otro fosfolípido principal que contiene colina en el cerebro.

La uridina plasmática atraviesa la barrera hematoencefálica y aumenta secuencialmente los niveles cerebrales de uridina, UTP y CTP, así como los de CDP-colina, el precursor inmediato de la PC. La CDP-colina se combina entonces con un diacilglicerol (DAG), preferentemente uno que contenga un resto de ácido graso poliinsaturado (PUFA) como el DHA, para formar PC.

La uridina es un precursor para la síntesis de CDP-colina, que es un intermediario clave en la producción de fosfolípidos de la membrana celular, y desempeña un papel especialmente indispensable en la síntesis de fosfatidilcolina (lecitina). La fosfatidilcolina es uno de los principales componentes de la membrana celular, esencial para mantener la integridad y la función de dicha membrana, y es necesaria para la formación de las membranas de las células neuronales.

El fosfátido fosfatidiletanolamina (PE) también se sintetiza a través del ciclo de Kennedy, utilizando etanolamina en lugar de colina, mientras que la fosfatidilserina (PS), el tercer fosfátido estructural principal, se produce mediante el intercambio de una molécula de serina por la colina en la PC o la etanolamina en la PE.

4.2 Activación de los receptores P2Y mediada por UTP

El UTP formado en el cerebro a partir de la uridina actúa como ligando para activar los receptores P2Y que median la diferenciación neuronal y el crecimiento de las neuritas. Los precursores actúan potenciando la saturación del sustrato de las enzimas que inician su incorporación en la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina, y mediante la activación de los receptores P2Y mediada por UTP.

4.3 Membrana sináptica y sinaptogénesis

La suplementación con uridina no solo aumenta la O-GlcNAcilación de proteínas, sino que también promueve la síntesis de la membrana sináptica en la corteza cerebral y el hipocampo. La uridina es el sustrato para la síntesis de la citidina trifosfato, el nucleótido utilizado para la producción de CDP-colina y CDP-etanolamina. El pretratamiento con UMP probablemente afecta la formación de espinas dendríticas in vivo mediante dos mecanismos: al aumentar los niveles de CTP, incrementa la formación de CDP-colina; y al aumentar el UTP cerebral, activa los receptores metabotrópicos P2Y.

4.4 Metabolismo de carbohidratos y utilización de galactosa

La uridina desempeña un papel en la vía glucolítica de la galactosa. Una vez que la galactosa entrante se ha convertido en galactosa 1-fosfato (Gal-1-P), participa en una reacción con la UDP-glucosa, una molécula de glucosa unida a la uridina difosfato (UDP). Este proceso está catalizado por la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa y transfiere la UDP a la molécula de galactosa. El resultado final es UDP-galactosa y glucosa-1-fosfato.

Además de la síntesis de ácidos nucleicos, la uridina es fundamental para la síntesis de glucógeno mediante la formación de uridina difosfato glucosa, lo que promueve la producción de UDP-GlcNAc en la vía biosintética de las hexosaminas y suministra UDP-GlcNAc para la O-GlcNAcilación. Este proceso puede regular la modificación de proteínas y afectar su función.

4.5 Ritmo circadiano y regulación metabólica

La uridina tiene un efecto sobre la temperatura corporal y los ritmos circadianos, que pueden regular la tasa metabólica y la expresión de genes metabólicos. Se han encontrado niveles anormales de uridina sanguínea en personas con diabetes y obesidad, lo que sugiere un vínculo entre la desregulación de la uridina y los trastornos metabólicos.

4.6 Neuroprotección: propiedades antioxidantes y antiapoptóticas

La uridina mejora el suministro de energía al potenciar la función mitocondrial y protege a las neuronas del estrés metabólico. El efecto neuroprotector de la uridina también se correlacionó con una menor apoptosis. En general, el efecto neuroprotector de la uridina es un proceso multifacético y de múltiples niveles que involucra varios vínculos, incluyendo la defensa antioxidante, la regulación inmunitaria, el metabolismo energético y la reparación celular, y la actividad antiapoptótica.

La uridina también fue capaz de mitigar la preferencia de lugar condicionada inducida por morfina y de modular los niveles de glutamato/ácido gamma-aminobutírico en la corteza prefrontal del ratón. La uridina también puede tener efectos antiepilépticos sobre las convulsiones al regular la liberación de dopamina y la expresión de sus receptores.

4.7 Síntesis de acetilcolina

La citidina y la uridina pueden estimular la síntesis de fosfátidos cerebrales sin disminuir la síntesis o liberación de acetilcolina. La conversión de la colina libre en fosfolípidos de membrana puede acelerarse mediante la uridina. La adición de citidina o uridina (ambas a 25–400 µM) al medio no logró afectar la liberación de acetilcolina, con o sin la adición simultánea de colina, aunque las pirimidinas (400 µM) sí mejoraron la utilización de la colina para formar CDP-colina en un 89 % o un 61 %, respectivamente. Este hallazgo indica que la uridina puede regular al alza la síntesis de fosfolípidos de membrana sin agotar el conjunto de neurotransmisores de acetilcolina.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Aciduria orótica hereditaria — uso clínico establecido

Descripción general: La uridina triacetato se utiliza para tratar la aciduria orótica hereditaria, un trastorno genético raro, y para el tratamiento de urgencia de la sobredosis o toxicidad derivada del tratamiento del cáncer con los fármacos quimioterapéuticos fluorouracilo o capecitabina.

La aciduria orótica hereditaria es causada por mutaciones en el gen de la uridina monofosfato sintetasa (UMPS), que deterioran la capacidad del organismo para sintetizar cantidades adecuadas de uridina. La uridina es esencial para la conversión del ácido orótico en nucleótido de pirimidina, un compuesto que constituye uno de los bloques de construcción del ADN y el ARN. La deficiencia de uridina provoca una reducción en la síntesis de nucleótidos de pirimidina y en la excreción urinaria de ácido orótico.

Evidencia clínica: Quince de 19 pacientes documentados presentaron parámetros hematológicos anormales en el momento de la presentación, incluidos 15 con anemia megaloblástica, 8 con leucopenia y al menos 2 con neutropenia. Se informó que la administración oral de fuentes exógenas de uridina mejoraba significativamente las anomalías hematológicas dentro de 2 a 3 semanas en casi todos los casos documentados cuando se administraba en cantidades suficientes.

El uso de XURIDEN® (uridina triacetato) está respaldado por un único ensayo clínico abierto de uridina triacetato en 4 pacientes y una revisión retrospectiva de la evolución clínica de 18 pacientes con aciduria orótica hereditaria tratados con uridina desde edades comprendidas entre los 2 meses y los 12 años. No se observan diferencias aparentes en la respuesta clínica entre pacientes adultos y pediátricos con aciduria orótica hereditaria tratados con uridina; sin embargo, los datos son limitados.

Fuerza de la evidencia: Sólida para la indicación clínica. La uridina triacetato (Xuriden®) está aprobada por la FDA para la aciduria orótica hereditaria. La base de evidencia consiste en series de casos y un pequeño ensayo abierto, lo cual refleja la extrema rareza de la enfermedad más que una deficiencia en la calidad del fundamento terapéutico.

5.2 Rescate en sobredosis por quimioterapia con fluorouracilo/capecitabina

La uridina triacetato (Vistogard®) está indicada para pacientes que presentan toxicidad grave o potencialmente mortal de inicio temprano que afecta al corazón o al SNC, y/o reacciones adversas de inicio temprano e inusualmente graves (por ejemplo, toxicidad gastrointestinal y/o neutropenia) dentro de las 96 horas siguientes a la finalización de la administración de fluorouracilo o capecitabina. Se trata de una indicación separada aprobada por la FDA para un profármaco de uridina de grado farmacéutico. La fuerza de la evidencia para esta indicación se considera adecuada para la aprobación regulatoria, aunque basada en series de casos limitadas dado el carácter de emergencia del contexto de tratamiento.

5.3 Toxicidad mitocondrial y lipoatrofia asociadas al VIH

Antecedentes: El tratamiento de la infección por VIH con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIN) se ha asociado con numerosas toxicidades atribuidas a un deterioro de la función mitocondrial secundario a una reducción en los niveles de ADN mitocondrial (ADNmt).

Mecanismo: Se ha demostrado en hepatocitos cultivados que la uridina o sus metabolitos compiten con los ITIN de timidina en los pasos de importación, degradación o fosforilación mitocondrial de pirimidinas, contrarrestando así el agotamiento del ADNmt causado por los ITIN de timidina y el deterioro secundario del transporte de electrones a través de la cadena respiratoria.

Evidencia clínica: En un estudio clínico de 14 pacientes infectados por VIH tratados con estavudina o zidovudina, NucleomaxX® mejoró la función mitocondrial hepática, evaluada mediante la prueba de aliento con ¹³C-metionina. La suplementación con NucleomaxX® mejoró de manera reversible pero reproducible la función de descarboxilación mitocondrial en todos los pacientes.

Posteriormente se realizó un ensayo de mayor tamaño: el A5229 fue un estudio de fase II/III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, sobre la suplementación con uridina en forma de NucleomaxX® para el tratamiento de la lipoatrofia asociada al VIH. Un estudio paralelo aleatorizado de 48 semanas encontró que, en la lipoatrofia por VIH, NucleomaxX® mejoraba el ARNmt, pero empeoraba los marcadores de inflamación y el ADNmt del tejido adiposo, sin cambios en la grasa de las extremidades. El cambio de un ITIN de timidina a tenofovir (TDF) durante 48 semanas aumentó la grasa de las extremidades y el ARNmt del tejido adiposo.

Un ensayo piloto reclutó a 16 pacientes con lipoatrofia bajo tratamiento antirretroviral que contenía estavudina, quienes recibieron NucleomaxX® (36 g tres veces al día, en días alternos, durante 16 semanas). Los pacientes fueron luego seguidos durante otras 16 semanas sin uridina. El tratamiento antirretroviral de gran actividad permaneció sin cambios durante el ensayo. Catorce pacientes completaron el estudio.

Fuerza de la evidencia: Moderada para la mejora de la función mitocondrial; débil para la reversión de la lipoatrofia. La suplementación con uridina muestra efectos consistentes sobre los biomarcadores mitocondriales en cultivos celulares y estudios humanos pequeños. Sin embargo, el ensayo aleatorizado de mayor tamaño (ACTG 5229) no demostró una mejora significativa en la grasa de las extremidades, el criterio de valoración clínico principal. Los resultados son mixtos, y el uso de análogos de timidina de primera generación (estavudina, zidovudina) ha disminuido sustancialmente en la práctica clínica.

5.4 Función neurológica/cognitiva y síntesis de la membrana cerebral

Evidencia preclínica: Un estudio examinó los efectos sobre las conductas cognitivas de administrar a jerbos adultos normales tres compuestos que interactúan para aumentar los fosfátidos cerebrales, las proteínas sinápticas, las espinas dendríticas y la liberación de neurotransmisores. Los animales recibieron uridina suplementaria (en forma de UMP; 0.5 %) y colina (0.1 %) por vía dietética, y DHA (300 mg/kg/día) por sonda gástrica, durante 4 semanas. La administración de los tres compuestos causó aumentos altamente significativos (P<0.001) en los fosfolípidos cerebrales totales y en cada fosfátido principal. El DHA combinado con colina mejoró el rendimiento en pruebas de laberinto; la coadministración de UMP potenció aún más estos aumentos.

Los mayores aumentos en los niveles de fosfolípidos (PL) y la mayor mejora en la memoria se producen cuando se administran simultáneamente los tres precursores circulantes de fosfátidos: uridina, DHA y colina.

Fuerza de la evidencia para la función cognitiva: Preliminar; en gran medida preclínica (animal y cultivo celular). Según la literatura disponible, faltan ensayos controlados aleatorizados rigurosos y a gran escala que examinen la uridina sola para la mejora cognitiva en humanos sanos.

5.5 Enfermedad de Alzheimer (contexto multinutriente)

Observación de fondo: Estudios recientes han observado niveles más bajos de uridina en la sangre de pacientes con demencia por enfermedad de Alzheimer (EA), lo que sugiere que la uridina podría estar asociada con la progresión clínica de la EA. Este nivel bajo podría estar relacionado con una menor ingesta de nutrientes en la EA o con una mayor demanda de uridina en la membrana sináptica en regeneración. En datos observacionales, los sujetos con EA presentaron una menor uridina en el LCR, menor colina plasmática y mayores concentraciones de homocisteína en el LCR, mientras que los sujetos con deterioro cognitivo leve (DCL) presentaron menor uridina plasmática y en el LCR en comparación con los controles (todos P < 0.05).

Ensayo clínico (multinutriente): La uridina monofosfato es un componente de Fortasyn® Connect, la combinación de nutrientes activos en Souvenaid® —un alimento médico diseñado para la EA. Fortasyn Connect incluye precursores (uridina monofosfato; colina; fosfolípidos; ácido eicosapentaenoico; ácido docosahexaenoico) y cofactores (vitaminas E, C, B12 y B6; ácido fólico; selenio) para la formación de membranas neuronales. En un ensayo clínico doble ciego de 24 semanas realizado en 48 centros clínicos, 527 participantes que tomaban medicamentos para la EA [52 % mujeres, edad media de 76.7 años] fueron aleatorizados 1:1 a una ingesta oral diaria de 125 mL de Souvenaid® o un control isocalórico. En pacientes con EA más avanzada que se encontraban bajo medicación estable para la EA, no se observó un efecto adicional significativo de la intervención multinutricional sobre el resultado principal, la escala ADAS-cog.

La eficacia y seguridad de Souvenaid® se han evaluado en un programa de investigación que abarca más de 20 años, incluyendo ensayos clínicos internacionales de alta calidad con más de 2000 participantes en diferentes etapas de deterioro y alteración cognitiva.

Fuerza de la evidencia: Moderada para la EA temprana/prodrómica en el contexto multinutriente; débil para la uridina sola. La uridina siempre se estudia como parte de una fórmula multicomponente en el contexto de la EA, lo que hace imposible atribuir los efectos específicamente a la uridina. El ensayo S-Connect no encontró un beneficio significativo en el resultado cognitivo principal en la EA leve a moderada bajo medicación. Los resultados en la EA prodrómica del ensayo LipiDiDiet son más alentadores, pero aún requieren mayor replicación. La contribución aislada de la uridina no puede desligarse de estos ensayos combinados.

5.6 Trastornos del ánimo/depresión bipolar

Evidencia en modelos animales: Se han reportado efectos de tipo antidepresivo de la uridina y los ácidos grasos omega-3 en la prueba de natación forzada en ratas, un modelo preclínico utilizado en la investigación de la depresión, con efectos potenciados por el tratamiento combinado.

Evidencia clínica en humanos: Una serie de casos abierta con siete adolescentes deprimidos con trastorno bipolar fueron tratados con uridina durante 6 semanas. La respuesta al tratamiento se midió con la Escala de Calificación de Depresión Infantil Revisada y la escala de Impresión Clínica Global. La uridina se asoció con una disminución de los síntomas depresivos y fue bien tolerada por los participantes del estudio. Los autores concluyeron que se justifican más estudios sistemáticos sobre la uridina.

El beneficio asociado con la uridina no se relacionó con cambios hacia manía, conductas suicidas emergentes durante el tratamiento, ni eventos adversos graves. No se asociaron anomalías de laboratorio clínicamente significativas con la uridina en el estudio.

Posteriormente se registró un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (NCT01805440): se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo del fármaco en investigación uridina como tratamiento para adolescentes deprimidos con trastorno bipolar ("depresión bipolar"). El estudio incluye un componente de neuroimagen traslacional: se realizan resonancias magnéticas espectroscópicas (¹H-MRS) cerebrales al inicio y se repiten tras 6 semanas de tratamiento con uridina o placebo.

La uridina se considera experimental porque no ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para tratar la depresión bipolar en adolescentes.

Fuerza de la evidencia: Muy preliminar. La única evidencia en humanos consiste en una pequeña (n=7) serie de casos abierta y no controlada. Se han registrado ensayos controlados aleatorizados en adolescentes, pero los resultados revisados por pares aún no se han publicado de manera amplia. Las afirmaciones sobre la uridina como antidepresivo en humanos aún no están respaldadas por ensayos controlados en humanos con potencia estadística adecuada.

5.7 Enfermedades neurodegenerativas: enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington

Además de la enfermedad de Alzheimer, se ha demostrado que la uridina es neuroprotectora en modelos animales de enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. El tratamiento con PN401 (un profármaco de uridina) reduce la pérdida de neuronas dopaminérgicas inducida por el MPTP, un inhibidor del complejo mitocondrial I, en modelos murinos de la enfermedad de Parkinson.

Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (modelos animales). No se han publicado ensayos clínicos en humanos para la enfermedad de Parkinson o de Huntington, según la literatura disponible.

5.8 Sueño y neurodesarrollo infantil

Un estudio encontró que añadir triptófano, adenosina y uridina a un cereal infantil administrado por la noche a lactantes de 8 a 16 meses de edad con trastornos del sueño preexistentes condujo a una mejora en los patrones de sueño. Sin embargo, dado que esta intervención combinó múltiples compuestos, no se puede determinar la contribución independiente de la uridina.

5.9 Enfermedad metabólica y obesidad

La uridina tiene un efecto sobre la temperatura corporal y los ritmos circadianos, que pueden regular la tasa metabólica y la expresión de genes metabólicos. Se han encontrado niveles anormales de uridina sanguínea en personas con diabetes y obesidad, lo que sugiere un vínculo entre la desregulación de la uridina y los trastornos metabólicos.

Fuerza de la evidencia: Observacional y preliminar. Se han observado asociaciones entre la desregulación de los niveles de uridina y las enfermedades metabólicas, pero, según la literatura disponible, falta evidencia intervencional en humanos que demuestre el beneficio de la suplementación con uridina en estas afecciones.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la uridina

• Sistema nervioso central: Síntesis de fosfolípidos de membrana, formación de espinas dendríticas, soporte de neurotransmisores (acetilcolina, modulación de dopamina), neuroprotección frente al estrés metabólico y oxidativo, efectos antiepilépticos en modelos animales.
• Sistema hematológico: Corrección de la anemia megaloblástica, la leucopenia y la neutropenia en la aciduria orótica hereditaria mediante el reemplazo de pirimidinas.
• Función mitocondrial: Contrarresto del agotamiento del ADNmt inducido por ITIN; potenciación de la bioenergética mitocondrial en modelos celulares y animales.
• Metabolismo de carbohidratos y energético: Papel en el metabolismo de la galactosa a través de las vías de la UDP-glucosa; influencia en la síntesis de glucógeno y la O-GlcNAcilación; asociaciones con trastornos metabólicos, incluyendo diabetes y obesidad.
• Regulación circadiana: Influencia en la expresión de genes circadianos y en la ritmicidad metabólica.
• Sistemas inmunitario e inflamatorio: La uridina desempeña un papel fundamental en diversos procesos biológicos, incluyendo la síntesis de macromoléculas, los ritmos circadianos, la respuesta inflamatoria, los procesos antioxidantes y el envejecimiento.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

No existe una ingesta diaria recomendada (IDR) ni un nivel máximo de ingesta tolerable (UL) universal para la uridina en el contexto de adultos sanos. Las siguientes dosis se derivan exclusivamente de investigaciones clínicas publicadas o de documentos regulatorios oficiales:

Aciduria orótica hereditaria (farmacéutica)

• La dosis recomendada de XURIDEN® (uridina triacetato) es de 60 mg/kg al día, que puede ajustarse hasta 120 mg/kg al día si es necesario (máximo de 8 g/día).
• La seguridad de XURIDEN® se evaluó en 4 pacientes con aciduria orótica hereditaria, con edades comprendidas entre los 3 y los 19 años, quienes recibieron 60 mg/kg de XURIDEN® una vez al día durante seis semanas. Todos los pacientes continuaron recibiendo XURIDEN® durante al menos 24 meses, con dosis de hasta 120 mg/kg una vez al día. No se reportaron reacciones adversas.

Toxicidad mitocondrial/lipoatrofia asociadas al VIH

• Dieciséis pacientes recibieron NucleomaxX® 36 g tres veces al día, en días alternos, durante 16 semanas en el ensayo piloto de lipoatrofia.
• Un caso reportado utilizó 3 sobres (36 g cada uno) al día durante 4 días.

Depresión bipolar (en investigación)

• Participantes adolescentes con trastorno bipolar fueron tratados con uridina 500 mg dos veces al día durante seis semanas en un estudio abierto.
• En el ensayo controlado aleatorizado posterior, los sujetos recibieron uridina 500 mg dos veces al día por vía oral durante 6 semanas.

Rangos reportados en ensayos clínicos (contexto de suplementación dietética)

• La dosis de uridina en ensayos clínicos varió de 1 g/día en adolescentes deprimidos a 2 g/día en adultos sanos. Esta cantidad puede dividirse en dos o tres dosis a lo largo del día.
• En adolescentes, la uridina se administró durante un máximo de 6 semanas.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

Tolerabilidad general

Las dosis de uridina oral o de profármacos de uridina son bien toleradas en humanos, siendo la diarrea osmótica leve el factor limitante de la dosis en dosis excesivas.

No se reportaron reacciones adversas con XURIDEN® en el ensayo abierto pivotal en pacientes con aciduria orótica hereditaria. Actualmente, no se han reportado interacciones farmacológicas ni reacciones adversas conocidas con el tratamiento con Xuriden®.

En la serie de casos de adolescentes con trastorno bipolar, el tratamiento con uridina no se asoció con cambios hacia manía, conductas suicidas emergentes durante el tratamiento, eventos adversos graves ni anomalías de laboratorio clínicamente significativas.

Interacciones con fármacos antirretrovirales

Los ensayos fenotípicos de resistencia al VIH y los datos en animales no indican que la uridina o sus metabolitos interfieran con los ITIN a nivel de la transcriptasa inversa del VIH. Este es un hallazgo farmacológicamente importante, ya que sugiere que la suplementación con uridina no compromete la eficacia antirretroviral en el contexto en el que ha sido más estudiada.

Contraindicación: coadministración con fluorouracilo o capecitabina (uso no urgente)

La uridina triacetato no se recomienda para el tratamiento no urgente de reacciones adversas asociadas con fluorouracilo o capecitabina, ya que puede disminuir la eficacia de estos fármacos. Se trata de una interacción clínicamente importante: dado que la uridina compite con los metabolitos del fluorouracilo, el uso terapéutico de la uridina durante la quimioterapia activa con estos agentes podría, en teoría, reducir el efecto antineoplásico.

Datos sobre embarazo y lactancia

No hay datos disponibles sobre el uso de XURIDEN® en mujeres embarazadas que permitan informar sobre un riesgo asociado al fármaco. Cuando se administró por vía oral a ratas gestantes durante el período de organogénesis, la uridina triacetato en dosis similares a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 120 mg/kg al día no fue teratogénica ni produjo efectos adversos sobre el desarrollo embrio-fetal. No hay datos sobre la presencia de uridina triacetato en la leche humana, sobre el efecto en el lactante o sobre el efecto en la producción de leche.

Biodisponibilidad y consideraciones específicas de la forma

Históricamente, el uso de la uridina como agente terapéutico se ha visto limitado por su escasa biodisponibilidad. La forma de profármaco triacetiluridina (TAU) mejora significativamente la absorción oral. Los aumentos rápidos y notables de la uridina plasmática observados tras la administración de NucleomaxX® contrastan con los observados con cantidades equimolares de uridina pura, lo que destaca la farmacocinética potencialmente beneficiosa de esta forma de suplemento dietético. Esta distinción es relevante para las comparaciones de dosificación entre estudios, que a menudo utilizan diferentes formas químicas.

Elevación plasmática por otros factores

La uridina plasmática aumenta con el ejercicio muscular, la ingesta de etanol, la infusión de fructosa y la infusión de xilitol, factores bien conocidos por potenciar la degradación de nucleótidos de adenina y provocar un aumento en la concentración plasmática de bases púricas. Estas interacciones fisiológicas pueden ser relevantes al interpretar las mediciones basales de uridina en las poblaciones de estudio.

Referencias

• HandWiki — Chemistry: Uridine
• ScienceDirect Topics — Uridine (Overview)
• Biology Online Dictionary — Uridine
• Biology Online Dictionary — Uridine Monophosphate
• Biology Online Dictionary — Uridine Triphosphate
• PMC — The Role of Uridine in Health and Disease (2025)
• PMC / Frontiers in Physiology — Uridine and its role in metabolic diseases, tumors, and neurodegenerative diseases (Yang et al., 2024)
• PMC — Dietary uridine enhances the improvement in learning and memory produced by administering DHA to gerbils (Wurtman et al., 2008)
• PMC — Dietary supplementation with UMP increases acetylcholine level and release in striatum of aged rat
• PMC — Nutritional modifiers of aging brain function: Increasing the formation of brain synapses by administering uridine and other phosphatide precursors (Wurtman, 2011)
• PMC — Cytidine and Uridine Increase Striatal CDP-Choline Levels Without Decreasing Acetylcholine Synthesis or Release
• PMC — Open-Label Uridine for Treatment of Depressed Adolescents with Bipolar Disorder (Kondo et al., 2011)
• ClinicalTrials.gov — Uridine Adolescent Bipolar Depression Randomized Controlled Trial (NCT01805440)
• PMC — Enhanced Uridine Bioavailability Following Administration of a Triacetyluridine-Rich Nutritional Supplement
• PMC — Uridine supplementation in the treatment of HIV lipoatrophy: Results of ACTG 5229 (McComsey et al., 2010)
• PMC — Mitochondrial function, inflammation, fat and bone in HIV lipoatrophy: randomized study of uridine supplementation or switch to tenofovir
• PubMed — Uridine supplementation in HIV lipoatrophy: pilot trial on safety and effect on mitochondrial indices
• PubMed — Uridine supplementation enhances hepatic mitochondrial function in thymidine-analogue treated HIV-infected patients
• FDA — XURIDEN® (uridine triacetate) Full Prescribing Information (2019)
• PMC — The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer's disease
• ScienceDirect — Stimulation of CDP-choline synthesis by uridine or cytidine in PC12 cells
• PMC — Uridine and its role in metabolic diseases, tumors, and neurodegenerative diseases (2024, full article)