Tromethamine (THAM / Tris)
1. Identidad: Nombres químicos, estructura y formas comunes
La tromethamine, también conocida como tris(hidroximetil)aminometano, o THAM, es un compuesto orgánico con la fórmula (HOCH2)3CNH2. Se la denomina Tromethamine en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y Trometamol en la Farmacopea Europea (EP). El compuesto también es ampliamente conocido en el ámbito de la investigación bioquímica simplemente como "Tris" o "buffer Tris".
La Tromethamine, USP (a veces llamada "tris" o "buffer tris") se designa químicamente como 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, un sólido fácilmente soluble en agua, también clasificado como un buffer amínico orgánico.
Las principales características químicas y físicas incluyen:
- Fórmula molecular: C4H11NO3
- pKa: La tromethamine tiene un pKa de 7.8, lo que la convierte en un buffer eficaz en el rango de pH fisiológico.
- Características estructurales: Contiene tres grupos hidroxilo y una amina primaria, y presenta baja toxicidad biológica. El compuesto no es higroscópico, no es volátil y demuestra una excelente estabilidad física y química durante el almacenamiento.
- Reactividad bioquímica: Se utiliza ampliamente en bioquímica y biología molecular como componente de soluciones amortiguadoras (buffer); contiene una amina primaria y, por lo tanto, experimenta las reacciones asociadas a las aminas típicas (por ejemplo, condensaciones con aldehídos), y también forma complejos con iones metálicos en solución.
La tromethamine es un buffer de pH ampliamente utilizado, con aplicaciones que abarcan las industrias química, cosmética y biofarmacéutica.
Formas y preparaciones farmacéuticas comunes
La tromethamine está disponible en varias formas farmacéuticas:
- Solución intravenosa (IV) (Solución THAM): La preparación de 0.3 mol/L de base THAM (pH 10.2), utilizada clínicamente por primera vez para la corrección de la acidemia, fue reemplazada en los EE. UU. en 1977 por una solución de 0.3 mol/L titulada con ácido acético hasta pH 8.6 (acetato de THAM).
- Excipiente farmacéutico en forma de sal: Como ingrediente inactivo, la tromethamine (C4H11NO3) se utiliza en la síntesis de agentes tensioactivos y productos farmacéuticos; como agente emulsionante para cremas y lociones cosméticas, emulsiones de aceite mineral y cera de parafina, como buffer biológico, y se utiliza como alcalinizante.
- Formulación cosmética y tópica: La tromethamine aparece como agente ajustador de pH en formulaciones tópicas, incluidas cremas para ojos, protectores solares y labiales, funcionando a las tasas de uso habituales como neutralizante.
- Excipiente de vacunas de ARNm: La tromethamine es un excipiente de uso común en diversos productos medicinales parenterales aprobados, incluidas las vacunas de ARNm contra la COVID-19 producidas por Pfizer/BioNTech y Moderna.
2. Fuente natural y origen
La tromethamine es un compuesto orgánico completamente sintético. No se encuentra de forma natural en plantas, animales ni microorganismos. La tromethamine ha desempeñado un papel importante en los ámbitos médico y nutricional desde su introducción a mediados del siglo XX, y fue sintetizada originalmente para su uso como buffer de laboratorio. Se produce industrialmente mediante síntesis química y no tiene fuente botánica, mineral ni animal. Su clasificación como "ingrediente natural" en algunos contextos de suplementos o cosméticos se refiere únicamente a su estructura simple de aminoalcohol y a su bajo perfil de toxicidad en mamíferos, no a ningún origen natural.
3. Uso histórico y tradicional
La tromethamine no tiene antecedentes de uso en la medicina tradicional o popular en ninguna cultura ni época, ya que es un producto de la química sintética del siglo XX. Su historia es enteramente la de un desarrollo científico y farmacéutico moderno.
La tromethamine se ha utilizado ampliamente en medicina clínica desde su introducción en 1959 como buffer de dióxido de carbono in vivo. Hay más de 2,000 referencias a THAM en MEDLINE entre 1966 y 1997, y varios cientos de artículos anteriores a 1966.
Históricamente, la tromethamine se adoptó como remedio para la acidosis metabólica, una afección en la que el cuerpo produce demasiado ácido o los riñones no eliminan suficiente ácido del organismo. Su capacidad amortiguadora permitió a los médicos estabilizar a pacientes con insuficiencia renal, cetoacidosis diabética o paro cardíaco, ofreciendo una alternativa salvadora al bicarbonato de sodio, especialmente cuando era necesario minimizar la carga de sodio.
Actualmente, el bicarbonato de sodio y el THAM son los únicos agentes de terapia alcalina disponibles aprobados por la FDA para estas indicaciones.
4. Constituyentes clave y compuestos activos
La tromethamine es en sí misma el único constituyente activo; se trata de un único compuesto orgánico de molécula pequeña en lugar de un extracto complejo que contenga múltiples fitoquímicos. Su actividad surge enteramente de su propia estructura química. No hay metabolitos secundarios, alcaloides, terpenos ni flavonoides asociados a ella.
Principales características estructurales y funcionales
- Grupo amina primaria (–NH2): Esta es la fracción aceptora de protones responsable de la actividad amortiguadora. La amina acepta un ion hidrógeno (H+) y se protona (–NH3+), eliminando así el protón de la solución.
- Tres grupos hidroximetilo (–CH2OH): Estos confieren una alta solubilidad en agua y modulan el pKa del compuesto hasta un valor cercano al pH fisiológico. También limitan en cierta medida la permeabilidad de la membrana, mientras que una fracción significativa de la molécula permanece no ionizada a pH fisiológico y puede penetrar en las células.
5. Mecanismos de acción
5.1 Amortiguación de protones (sin generación de CO2)
Cuando se administra por vía intravenosa como solución de 0.3 M, la tromethamine actúa como aceptor de protones y previene o corrige la acidosis mediante la unión activa de iones hidrógeno (H+). Se une no solo a cationes de ácidos fijos o metabólicos, sino también a iones hidrógeno del ácido carbónico, aumentando así el anión bicarbonato (HCO3–).
El THAM actúa mediante amortiguación de protones sin generar dióxido de carbono (CO2), lo cual puede ser un problema con la terapia con bicarbonato. El THAM es no iónico y penetra las membranas celulares, reduciendo la acidosis, a diferencia del bicarbonato, que puede exacerbar la acidosis intracelular.
El THAM no contiene sodio y no causa hipernatremia.
5.2 Amortiguación intracelular
Una fracción significativa de la tromethamine (30% a pH 7.40) no está ionizada y, por lo tanto, es capaz de alcanzar el equilibrio en el agua corporal total. Esta porción puede penetrar en las células y neutralizar los iones ácidos del líquido intracelular. Esta es una distinción farmacológica respecto al bicarbonato de sodio, que se encuentra en gran medida confinado al espacio extracelular.
5.3 Diuresis osmótica
La tromethamine también actúa como diurético osmótico, aumentando el flujo urinario, el pH urinario y la excreción de ácidos fijos, dióxido de carbono y electrolitos.
5.4 Metabolismo y eliminación
La tromethamine no se metaboliza de manera apreciable. El fármaco se elimina rápidamente por el riñón; el 75% o más aparece en la orina después de ocho horas. La excreción urinaria continúa durante un período de tres días.
5.5 Ventaja sobre el bicarbonato de sodio en situaciones sensibles al CO2
El bicarbonato de sodio, el buffer más utilizado, tiene limitaciones, entre ellas la generación de CO2, el riesgo de hipernatremia, la sobrecarga de líquidos y la acidosis intracelular paradójica, que han impulsado el interés por agentes alternativos. El THAM es un aminoalcohol biológicamente inerte con un pKa de 7.8 que amortigua los iones hidrógeno sin producir CO2 y penetra parcialmente el espacio intracelular.
El THAM se utiliza a menudo en lugar del bicarbonato de sodio porque carece de los efectos productores de dióxido de carbono del bicarbonato. El THAM es capaz de amortiguar tanto los ácidos metabólicos como los respiratorios, lo que conduce a un aumento del pH extracelular e intracelular sin generación de dióxido de carbono.
6. Evidencia científica por área de uso
6.1 Acidosis metabólica (indicación principal aprobada)
La Solución THAM (inyección de tromethamine) está indicada para la prevención y corrección de la acidosis metabólica. En las siguientes afecciones puede ayudar a sostener las funciones vitales y, por lo tanto, proporcionar tiempo para el tratamiento de la enfermedad primaria: acidosis metabólica asociada con cirugía de bypass cardíaco.
El THAM (inyección de tromethamine, solución) es un alcalinizante sistémico parenteral y repositor de líquidos indicado para la prevención y corrección de la acidosis metabólica, incluida la acidosis metabólica asociada con la cirugía de bypass cardíaco, la corrección de la acidez de la sangre ACD en cirugía de bypass cardíaco, y la acidosis metabólica asociada con el paro cardíaco.
Evidencia clínica: Los datos clínicos publicados sobre el uso del THAM son algo limitados. Un estudio examinó a 15 pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores con acidosis metabólica, definida como pH <7.2 o exceso de base (BE) <–5 mmol/L. Todos los pacientes tenían catéteres arteriales permanentes para la toma de muestras de sangre. Después de desarrollar acidosis metabólica, se les administró THAM a los pacientes a través de una vena central en una dosis de 1.1 × BE × peso (kg) mL de solución 0.3 M.
Un estudio observacional pediátrico también reportó sobre el uso de THAM en niños: el estudio incluyó a 50 niños de entre 12 meses y 16 años con acidosis metabólica después de una hemorragia asociada a cirugía; los pacientes recibieron una infusión de THAM al 3.66%, con la dosis calculada como BE estándar negativo (mmol/L) × peso corporal en kg, sin exceder 1.5 mL/kg de peso corporal cada 24 horas.
La seguridad y eficacia de la Solución THAM en pacientes pediátricos se basa en más de 30 años de experiencia clínica documentada en la literatura y en la vigilancia de seguridad. La Solución THAM se ha utilizado para tratar casos graves de acidosis metabólica con acidosis respiratoria concurrente porque no eleva la PCO2 como lo hace el bicarbonato en recién nacidos y lactantes con insuficiencia respiratoria.
Comparación con el bicarbonato de sodio: No se ha documentado que el THAM sea clínicamente más eficaz que el bicarbonato. La evidencia sugiere que el THAM puede ser particularmente ventajoso en pacientes con reserva ventilatoria limitada, presión intracraneal elevada, hipernatremia y acidosis metabólica o mixta grave. Actualmente hay registrado y en curso un ensayo controlado aleatorizado de Fase 4 en la Clínica Mayo que compara el THAM y el bicarbonato de sodio en pacientes de cirugía cardíaca, lo que indica que la base de evidencia todavía está evolucionando.
Solidez de la evidencia: La aprobación del THAM para la acidosis metabólica se basa principalmente en décadas de uso clínico, caracterización farmacológica y estudios observacionales y no controlados de menor tamaño, más que en ensayos controlados aleatorizados (ECA) de gran escala. Los ECA de alta calidad y con potencia estadística adecuada frente al bicarbonato de sodio en humanos siguen siendo limitados.
6.2 Síndrome de dificultad respiratoria (SDR) en neonatos y lactantes
La dosis inicial de la Solución THAM en neonatos con SDR debe basarse en el pH inicial y el peso al nacer, correspondiendo aproximadamente a 1 mL por kg por cada unidad de pH por debajo de 7.4, con dosis adicionales administradas según los cambios en la PaO2, el pH y la PCO2.
Se han documentado cambios en el pH arterial (pHa), la presión parcial de CO2 y el oxígeno en sangre arterial tras la administración de THAM en neonatos con síndrome de dificultad respiratoria infantil.
Solidez de la evidencia: El uso en el SDR neonatal se basa en una amplia experiencia clínica y en un fundamento farmacocinético (evitar la carga de CO2), pero los datos de ensayos controlados específicos para esta población son escasos y, en gran medida, antiguos.
6.3 Presión intracraneal (PIC) elevada y traumatismo craneoencefálico (TCE)
La tromethamine (THAM) es una solución amortiguadora que no genera CO2 y que se ha utilizado en diversas aplicaciones clínicas, incluido el control de la presión intracraneal (PIC). La acidosis láctica cerebral tras una lesión se ha relacionado con la formación de edema y se postula que es un importante contribuyente al aumento de las presiones intracraneales. La atenuación de dicha acidosis mediante compuestos amortiguadores no generadores de CO2, como el THAM, puede permitir la estabilidad de la PIC y una reducción general de la presión.
Evidencia de revisión sistemática: Una revisión sistemática publicada en Neurocritical Care (2014) examinó específicamente el THAM para el control de la PIC: el objetivo fue realizar una revisión sistemática de la literatura sobre el uso de tromethamine (THAM) y sus efectos sobre la presión intracraneal (PIC) en pacientes con enfermedad neurológica, buscando todos los artículos en MEDLINE, BIOSIS, EMBASE, Global Health, HealthStar, Scopus y la Biblioteca Cochrane. Dos revisores identificaron de forma independiente todos los manuscritos relacionados con la administración de THAM en pacientes humanos que registraran efectos sobre la PIC. Se registraron resultados secundarios sobre el efecto en la presión de perfusión cerebral, la presión arterial media, el desenlace del paciente y los efectos adversos.
Se consideraron doce artículos, nueve manuscritos y tres actas de reuniones para la revisión, todos los cuales utilizaron THAM mientras documentaban la PIC en pacientes neuroquirúrgicos. Todos los estudios fueron prospectivos. En conjunto, se estudiaron un total de 488 pacientes, de los cuales 263 recibieron THAM y 225 sirvieron como controles en una variedad de estudios heterogéneos. Todos los estudios menos uno documentaron una disminución de la PIC con la administración de THAM, tanto con infusiones en bolo como continuas. Un estudio documentó una reducción de la presión de perfusión cerebral. No se reportó disfunción renal significativa, lesión hepatocelular ni hipoglucemia. Tres ensayos controlados aleatorizados prospectivos mostraron tendencias hacia un mejor desenlace en pacientes con traumatismo craneoencefálico (TCE) grave con la administración de THAM.
Un ensayo clínico aleatorizado anterior en TCE reportó: este estudio se basó en la hipótesis de que, tras un traumatismo cerebral, se desarrolla acidosis del tejido cerebral que puede contribuir a la prolongación del coma y del déficit neurológico. Se seleccionó la tromethamine (THAM), un agente seguro y de baja toxicidad que amortigua en gran parte causando una alcalosis hipocápnica, para el ensayo. Los pacientes admitidos con GCS <8 fueron aleatorizados a uno de tres grupos: control; THAM más hiperventilación; o hiperventilación sola. Cada régimen se mantuvo durante 5 días posteriores a la lesión. El análisis de las puntuaciones de la Escala de Resultados de Glasgow a los 3 y 6 meses mostró que la hiperventilación profiláctica retarda la recuperación, y que el uso de THAM supera los aparentes efectos deletéreos de la hiperventilación.
Un análisis de una serie de casos en un solo centro sugirió además que: la administración temprana de THAM para el control de la PIC podría potencialmente conducir a evitar otras terapias dirigidas a la PIC. Se justifican estudios prospectivos sobre la administración temprana de THAM.
Solidez de la evidencia: La revisión sistemática identificó efectos consistentes de reducción de la PIC en los estudios prospectivos, pero la base de evidencia global se calificó como limitada debido a la heterogeneidad de los estudios y a tamaños de muestra relativamente pequeños. Aún faltan ECA grandes y con potencia estadística adecuada específicamente diseñados para evaluar desenlaces neurológicos.
6.4 Lesión pulmonar aguda / hipercapnia permisiva
La evidencia preclínica sugiere de manera consistente que el THAM puede superar al bicarbonato de sodio en contextos de ventilación deteriorada, PIC elevada o acidosis metabólica profunda, mientras que el bicarbonato de sodio sigue siendo eficaz en la acidosis extracelular aislada con ventilación conservada.
El THAM se ha descrito en informes clínicos para su uso en pacientes con lesión pulmonar aguda manejados con hipercapnia permisiva (una estrategia que permite que el CO2 aumente para poder usar presiones de ventilador más bajas y menos lesivas). La propiedad de ahorro de CO2 del THAM lo hace farmacológicamente racional para esta aplicación. Sin embargo, los datos publicados de ensayos controlados en humanos para esta indicación específica siguen siendo limitados.
Solidez de la evidencia: Principalmente informes de casos y pequeñas series observacionales. Esto constituye evidencia preliminar y de baja certeza en humanos.
6.5 Paro cardíaco
Al corregir la acidosis, la Solución THAM ha logrado que el corazón en paro responda a los esfuerzos de reanimación después de que los métodos estándar por sí solos hubieran fallado. En estos casos, la tromethamine se administró por vía intraventricular.
Un estudio en animales comparó el THAM y el bicarbonato de sodio en la reanimación cardíaca: se ha sugerido que el tris(hidroximetil)aminometano (tromethamine o THAM) es un sustituto eficaz del bicarbonato de sodio (NaHCO3) en el tratamiento de la acidosis metabólica que acompaña al paro cardíaco; un estudio doble ciego comparó en 36 perros la eficacia del THAM 0.6 M, el THAM 0.3 M y el NaHCO3 para corregir la acidosis metabólica producida durante la fibrilación cardíaca seguida de compresión cardíaca. Tanto el THAM como el NaHCO3 fueron igualmente eficaces para corregir la acidosis metabólica. Inicialmente, el THAM 0.6 M produjo una elevación más pronunciada del pH sanguíneo, pero este efecto no se mantuvo. Se concluyó que la ventilación adecuada y la compresión cardíaca eficaz siguen siendo los principales criterios de los que depende el resultado final, y que tanto el THAM como el NaHCO3 pueden usarse con un efecto comparativamente equivalente.
Solidez de la evidencia: Datos en animales que demuestran equivalencia con el bicarbonato de sodio; no existe evidencia directa de ECA en humanos en paro cardíaco.
6.6 Enfermedad de las vías respiratorias en fibrosis quística (emergente/en investigación)
En la fibrosis quística (FQ), la pérdida de la actividad del canal aniónico CFTR causa que el pH del líquido de superficie de las vías respiratorias (ASL, por sus siglas en inglés) se vuelva ácido, lo cual perjudica las defensas del huésped en las vías respiratorias. Un enfoque terapéutico potencial es corregir el pH ácido en las vías respiratorias de pacientes con FQ mediante la aerosolización de bicarbonato y/o buffers de pH no bicarbonatados.
La tromethamine (THAM) es un buffer con una vida media sérica prolongada que se utiliza como formulación IV para tratar la acidosis metabólica. Los investigadores encontraron que los aerosoles de THAM aumentaron el pH del líquido de superficie de las vías respiratorias in vivo durante al menos 2 horas y potenciaron la eliminación bacteriana. El THAM alcaliniza el suero con un efecto que persiste entre 16 y 48 horas.
Solidez de la evidencia: Se trata de investigación preclínica y de prueba de concepto en etapa temprana en cerdos y humanos, publicada en 2016. Aún no se han completado ensayos clínicos a gran escala en FQ. Esto representa un área emergente y en investigación con evidencia preliminar (de baja certeza).
6.7 Papel como excipiente farmacéutico y agente formador de sales
El papel de la tromethamine como formador de sales farmacéuticas es un área importante y bien establecida de su uso, aunque los efectos terapéuticos corresponden al fármaco activo y no a la fracción de tromethamine en sí.
- Fosfomicina trometamol: La fosfomicina está disponible en dos formulaciones orales: fosfomicina trometamol (una sal soluble con mejor biodisponibilidad que la fosfomicina), que se prepara sintéticamente, y fosfomicina cálcica. La fosfomicina trometamol es la formulación preferida para la administración oral. El uso de la sal de tromethamine, un alcalinizante, retrasa la hidrólisis catalizada por ácido a partir del ácido gástrico y mejora la biodisponibilidad. En los EE. UU., la fosfomicina solo está disponible en forma de sal oral de tromethamine y está aprobada únicamente para la cistitis no complicada en mujeres adultas; la tromethamine actúa como un buffer básico que protege a la fosfomicina de la degradación por el ácido estomacal.
- Ketorolaco trometamina: La tromethamine sirve como contraión de sal en el ketorolaco trometamina (Toradol), un AINE analgésico inyectable y oral ampliamente utilizado. En este contexto, la tromethamine mejora la solubilidad y la estabilidad del ketorolaco en formulaciones acuosas.
- Carboprost trometamina (HEMABATE): La solución estéril HEMABATE, un oxitócico, contiene la sal de tromethamine del análogo (15S)-15-metil de la prostaglandina F2α de origen natural, en una solución adecuada para inyección intramuscular.
- Vacunas de ARNm contra la COVID-19: La tromethamine es un componente en ciertas formulaciones de vacunas contra la COVID-19 y es un excipiente de uso común en diversos productos medicinales parenterales aprobados, incluidas las vacunas de ARNm contra la COVID-19 producidas por Pfizer/BioNTech y Moderna.
7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la tromethamine
- Regulación del equilibrio ácido-base / sistema renal: La acción clínica principal de la tromethamine es la modulación directa del pH sistémico e intracelular, operando a través de los riñones para su eliminación. Está indicada siempre que se presente acidosis metabólica o mixta grave.
- Sistema cardiovascular: Se utiliza durante la cirugía de bypass cardíaco y el paro cardíaco para prevenir o corregir la acidosis potencialmente mortal que afecta la función miocárdica. Se ha encontrado que la Solución THAM es principalmente beneficiosa para corregir la acidosis metabólica que puede ocurrir durante o inmediatamente después de procedimientos quirúrgicos de bypass cardíaco.
- Sistema nervioso central / cuidados neurocríticos: El THAM se ha utilizado para el control de la presión intracraneal. La acidosis láctica cerebral tras una lesión se ha relacionado con la formación de edema y se postula que es un importante contribuyente al aumento de las presiones intracraneales. La atenuación de dicha acidosis mediante compuestos amortiguadores no generadores de CO2, como el THAM, puede permitir la estabilidad de la PIC y una reducción general de la presión.
- Sistema respiratorio: Se utiliza en la dificultad respiratoria neonatal y en la lesión pulmonar aguda del adulto manejada con hipercapnia permisiva, donde la amortiguación con ahorro de CO2 es farmacológicamente ventajosa.
- Hematología / banco de sangre: Se utiliza para reducir la acidez de la sangre ácido-citrato-dextrosa (ACD) almacenada para cirugía de bypass cardíaco. Es bien sabido que la sangre ACD es ácida y se vuelve más ácida con el almacenamiento.
- Tracto urinario (como sal de fosfomicina): La fosfomicina trometamol se administra por vía oral para infecciones urinarias no complicadas, donde la tromethamine actúa como portador que mejora la biodisponibilidad.
8. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios clínicos
Nota: Las siguientes dosis son las reportadas en fuentes autorizadas y en el etiquetado aprobado por la FDA. Reflejan el uso únicamente en entornos clínicos/hospitalarios específicos.
Administración sistémica IV (Solución THAM)
- Concentración estándar de la formulación IV: La preparación de 0.3 mol/L (0.3 M), titulada con ácido acético hasta pH 8.6 (acetato de THAM), es la formulación estándar en los EE. UU.
- Fórmula general de dosificación: Un paciente de 70 kg con un déficit de base amortiguadora ("exceso de base negativo") de 5 mEq/L requeriría 70 × 5 × 1.1 = 385 mL de Solución THAM que contienen 13.9 g (115 mEq) de tromethamine. El factor de 1.1 considera una reducción aproximada del 10% en la capacidad amortiguadora debido a la presencia de suficiente ácido acético.
- Cirugía de bypass cardíaco: Se ha utilizado en estudios clínicos con la Solución THAM una dosis de aproximadamente 9.0 mL/kg (324 mg/kg). Esto equivale a una dosis total de 630 mL (189 mEq) para un paciente de 70 kg. Se considera adecuada una dosis única total de 500 mL (150 mEq) para la mayoría de los pacientes.
- Neonatos (SDR): La dosis inicial debe basarse en el pH inicial y el peso al nacer, correspondiendo aproximadamente a 1 mL por kg por cada unidad de pH por debajo de 7.4; se administran dosis adicionales según los cambios en la PaO2, el pH y la PCO2.
- Acidosis metabólica perioperatoria (un estudio observacional): A los pacientes se les administró THAM a través de una vena central en una dosis de 1.1 × BE × peso (kg) mL de solución 0.3 M.
- Hemorragia asociada a cirugía pediátrica (estudio observacional): Los pacientes recibieron una infusión de THAM al 3.66%; la dosis se calculó como BE estándar negativo (mmol/L) × peso corporal en kg, y no excedió 1.5 mL/kg de peso corporal cada 24 horas.
Notas sobre la vía y la administración
La Solución THAM se administra mediante infusión intravenosa lenta, mediante adición a la sangre ACD del oxigenador de bomba u otro líquido de cebado, o mediante inyección en la cavidad ventricular durante el paro cardíaco. Para la infusión por vena periférica, debe utilizarse una aguja grande en la vena antecubital más grande o colocarse un catéter permanente en una vena grande de una extremidad elevada, para minimizar la irritación química de la solución alcalina durante la infusión. Se recomiendan los catéteres.
Dado que la experiencia clínica generalmente se ha limitado al uso a corto plazo, el fármaco no debe administrarse durante más de un período de un día, excepto en una situación potencialmente mortal.
9. Consideraciones de seguridad e interacciones
Esta sección describe los efectos adversos fácticos, respaldados por fuentes, y las interacciones farmacológicas asociadas a la tromethamine, tal como se documentan en el etiquetado regulatorio y en la literatura revisada por pares.
9.1 Efectos adversos generales
En general, los efectos secundarios han sido poco frecuentes. Se han documentado los siguientes efectos adversos específicos:
- Depresión respiratoria: Aunque la incidencia de depresión ventilatoria es baja, es importante tener en cuenta que dicha depresión puede ocurrir. La depresión respiratoria puede ser más probable en pacientes con hipoventilación crónica o en aquellos tratados con fármacos que deprimen la respiración.
- Alcalosis: La administración demasiado rápida y/o cantidades excesivas de tromethamine pueden causar alcalosis, hipoglucemia, sobrehidratación o sobrecarga de solutos.
- Hipoglucemia: Puede producirse una depresión transitoria de la glucosa en sangre. Puede ocurrir hipoglucemia cuando este producto se utiliza en neonatos prematuros e incluso en neonatos a término.
- Daño tisular local / extravasación: Debe tenerse extremo cuidado para evitar la infiltración perivascular. Puede producirse daño tisular local y posterior descamación si ocurre extravasación. También se han reportado flebitis química y venoespasmo.
- Necrosis hepatocelular: La infusión a través de catéteres venosos umbilicales de posición baja se ha asociado con necrosis hepatocelular. Este es un riesgo específico de la administración neonatal a través de catéteres venosos umbilicales.
- Sobrecarga de líquidos y electrolitos: La administración intravenosa de la Solución THAM puede causar sobrecarga de líquidos y/o solutos, resultando en dilución de las concentraciones séricas de electrolitos, sobrehidratación, estados congestivos o edema pulmonar.
- Reacciones febriles y en el sitio de inyección: Las reacciones que pueden ocurrir debido a la solución o a la técnica de administración incluyen respuesta febril, infección en el sitio de inyección, trombosis venosa o flebitis que se extiende desde el sitio de inyección, extravasación e hipervolemia.
9.2 Contraindicaciones y poblaciones especiales
- Anuria/estados urémicos: La tromethamine está contraindicada en pacientes con anuria o uremia, ya que el fármaco depende de la excreción renal para su eliminación.
- Insuficiencia renal: Se sabe que este fármaco se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas puede ser mayor en pacientes con función renal deteriorada. Se requiere extrema precaución en pacientes con enfermedad renal o disminución del gasto urinario debido a la posible hipercalemia y a la posibilidad de disminución de la excreción de tromethamine.
- Acidosis respiratoria: En pacientes con acidosis respiratoria asociada, la tromethamine debe administrarse con asistencia mecánica a la ventilación.
- Embarazo: No se sabe si la tromethamine puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada, ni si puede afectar la capacidad reproductiva. La tromethamine debe administrarse a una mujer embarazada solo si es claramente necesario.
- Lactancia: No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana, debe ejercerse precaución cuando se administra la Solución THAM a una madre en período de lactancia.
- Pacientes de edad avanzada: En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, comenzando generalmente en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otras terapias farmacológicas. Se sabe que este fármaco se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas puede ser mayor.
- Carcinogenicidad/mutagenicidad/fertilidad: No se han realizado estudios con la Solución THAM para evaluar el potencial carcinogénico, el potencial mutagénico o los efectos sobre la fertilidad.
9.3 Interacciones farmacológicas conocidas
Las interacciones farmacocinéticas específicas fármaco-fármaco con la tromethamine como agente independiente no están ampliamente caracterizadas en la literatura publicada. Sin embargo, dado que la tromethamine es un alcalinizante sistémico, puede afectar el estado de ionización y la eliminación renal de otros fármacos:
- Quinidina: La alcalinización de la orina (una consecuencia de la administración de THAM) reduce la depuración renal de fármacos débilmente básicos como la quinidina.
- Metenamina: La alcalinización urinaria reduce la conversión de la metenamina en formaldehído, la especie antimicrobiana activa, disminuyendo así su eficacia antibacteriana.
- Litio: La alteración del pH urinario puede afectar la excreción del litio.
- Medicamentos estimulantes: La orina alcalina disminuye la eliminación renal de aminas simpaticomiméticas y ciertos estimulantes.
El THAM también presenta sus propios efectos secundarios característicos, incluyendo hipercalemia, hipoglucemia, depresión ventilatoria, riesgos de extravasación y necrosis hepática en neonatos.
9.4 Posible preocupación alérgica con formulaciones de vacunas
En el contexto de las reacciones adversas de la vacuna de ARNm contra la COVID-19 (mRNA-1273), se ha considerado plausible la participación de la tromethamine/trometamol contenida en la vacuna en reacciones alérgicas sistémicas, pero serían necesarios más estudios para investigar el papel de la tromethamine/trometamol en dichas reacciones. Esta sigue siendo un área que requiere más investigación; no se ha establecido un vínculo causal definitivo.
10. Estatus regulatorio y farmacopeico
- La tromethamine es el nombre oficial en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), y trometamol es el nombre utilizado en la Farmacopea Europea (EP).
- El bicarbonato de sodio y el THAM son los únicos agentes de terapia alcalina disponibles aprobados por la FDA para tratar la acidosis metabólica.
- En medicina, la tromethamine se utiliza ocasionalmente como fármaco, administrado en cuidados intensivos por sus propiedades como buffer para el tratamiento de la acidosis metabólica grave en circunstancias específicas.
- La tromethamine figura como ingrediente inactivo (excipiente) según la FDA de los EE. UU. cuando se utiliza como agente ajustador de pH en cosméticos, formulaciones farmacéuticas tópicas y preparaciones parenterales. Su estatus GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro) para fines de excipiente refleja una larga historia de uso y una baja toxicidad intrínseca en las cantidades presentes en los productos farmacéuticos terminados.
Referencias
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