IngredientesLa triacetiluridina (TAU) se designa formalmente 2′,3′,5′-tri-O-acetiluridina, lo que refleja la triacetilación sistemática de los tres grupos hidroxilo del anillo de ribosa del nucleósido uridina. Su nombre IUPAC es [(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetiloxi-5-(2,4-dioxopirimidin-1-il)oxolan-2-il]metil acetato, con fórmula molecular C15H18N2O9 y un peso molecular de 370.311 g/mol. El compuesto tiene el número de registro CAS 4105-38-8, y se conoce con los sinónimos PN401, RG2133, 2′,3′,5′-Tri-O-acetiluridina y Uridina Triacetato. En farmacología clínica, su Nombre Internacional No Patentado (DCI) adoptado es uridina triacetato, y anteriormente se conocía con el nombre en investigación vistonuridina.
La uridina triacetato es un profármaco oral activo triacetilado de la uridina, aprobado para dos indicaciones distintas: el tratamiento de la aciduria orótica hereditaria (nombre comercial Xuriden) y el tratamiento de emergencia tras una sobredosis de los fármacos quimioterápicos 5-fluorouracilo (5-FU) o capecitabina (nombre comercial Vistogard). Fue desarrollada, fabricada y distribuida por Wellstat Therapeutics.
La triacetiluridina en sí no se encuentra en la naturaleza como compuesto libre; es un derivado semisintético de la uridina, producido mediante la acetilación química de los tres grupos hidroxilo libres presentes en la fracción de ribosa. La uridina —el nucleósido precursor y la fracción activa— es un compuesto que se encuentra de forma natural en toda la biología. La uridina es un nucleósido pirimidínico que desempeña un papel esencial en la síntesis de ARN y en otros procesos fisiológicos clave, y se ha utilizado como tratamiento para pacientes con aciduria orótica hereditaria durante más de cuatro décadas. La uridina se encuentra principalmente en la remolacha azucarera, la caña de azúcar, los tomates, la levadura (especialmente los tipos utilizados para fabricar cerveza), las vísceras y el brócoli. La leche materna humana es notablemente rica en uridina, lo que sugiere su importancia en el desarrollo cerebral temprano. La uridina en el plasma humano existe en concentraciones de 3–8 µM, sustancialmente mayores que las de otros nucleósidos circulantes, y es producida predominantemente por el hígado o el tejido adiposo para su utilización en otros tejidos.
En entornos farmacéuticos y de investigación, la triacetiluridina es un sólido cristalino de color blanco a blanquecino. Es más liposoluble que la uridina y resistente a la degradación por la uridina fosforilasa; se escinde por esterasas plasmáticas in vivo para liberar uridina. Como producto farmacéutico aprobado, se formula como gránulos orales. Xuriden (para la aciduria orótica hereditaria) está disponible en gránulos orales en sobres de un solo uso de 2 gramos. Vistogard (para la sobredosis de fluorouracilo/capecitabina) también se formula como gránulos orales. Como suplemento dietético, la TAU ha estado comercialmente disponible como el producto NucleomaxX®, originalmente derivado del extracto de caña de azúcar. El análisis del producto NucleomaxX® documentó que más del 90% del componente nucleosídico está en forma de triacetiluridina (TAU).
La triacetiluridina, como entidad química diferenciada, no tiene una historia etnobotánica o medicinal tradicional premoderna. Es un compuesto semisintético del siglo XX. Sin embargo, la historia clínica y terapéutica de su nucleósido precursor, la uridina, se extiende varias décadas.
La uridina se ha utilizado como tratamiento para pacientes con aciduria orótica hereditaria durante más de cuatro décadas. Su potencial terapéutico también se ha evaluado en un grupo diverso de trastornos clínicos, entre ellos la fibrosis quística, la disfunción hepática, la toxicidad por quimioterapia, el retraso generalizado del desarrollo, la esquizofrenia, la epilepsia y la neuropatía periférica inducida por diabetes, y más recientemente como tratamiento de la disfunción mitocondrial asociada al tratamiento con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa en pacientes con infección por VIH.
El desarrollo de la triacetiluridina como profármaco fue motivado específicamente por la históricamente baja biodisponibilidad oral de la uridina en sí misma. Para superar estas limitaciones de biodisponibilidad, se desarrolló la triacetiluridina (TAU, PN401) como profármaco de la uridina, con una biodisponibilidad oral significativamente mayor, y representando un mecanismo novedoso para administrar pirimidinas exógenas al cerebro y a otros tejidos. El interés clínico temprano, que comenzó en la década de 1990 y se aceleró en la década de 2000, estuvo impulsado por su potencial para contrarrestar la toxicidad de la quimioterapia con fluoropirimidinas, tratar enfermedades metabólicas hereditarias y sostener la función neurológica. Las pruebas del PN401 se llevaron a cabo en Estados Unidos, patrocinadas por Wellstat Therapeutics, en personas VIH negativas con cáncer, así como en otras personas con enfermedades degenerativas del sistema nervioso, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
La triacetiluridina en sí no es biológicamente activa en el sentido primario; sus acciones farmacológicas se atribuyen casi en su totalidad a su rápida hidrólisis a uridina tras la administración oral. La uridina triacetato es un profármaco acetilado de la uridina. Tras la administración oral, es desacetilada por esterasas no específicas presentes en todo el organismo, liberando uridina en la circulación. Los tres grupos acetilo del anillo de ribosa cumplen dos funciones farmacocinéticas críticas: aumentan sustancialmente la lipofilia, mejorando la absorción intestinal, y confieren resistencia a la uridina fosforilasa, la enzima principalmente responsable de la degradación presistémica de la uridina libre administrada por vía oral. La TAU es más liposoluble que la uridina y resistente a la degradación por la uridina fosforilasa.
Una vez liberada de la TAU, la uridina participa en un rico conjunto de vías bioquímicas. Es un nucleósido pirimidínico compuesto por la nucleobase uracilo unida a un azúcar de ribosa. La uridina desempeña un papel esencial en la síntesis de ARN y en otros procesos fisiológicos clave. Dentro de las células, la uridina se fosforila para formar uridina monofosfato (UMP), uridina difosfato (UDP) y, finalmente, uridina trifosfato (UTP). La uridina se capta y se fosforila para formar uridina trifosfato (UTP) dentro de las células; el UTP diluye y compite eficazmente con la fluorouridina trifosfato (FUTP) por la incorporación al ARN. La uridina trifosfato es también el precursor directo de la síntesis de citidina trifosfato (CTP), lo que significa que la suplementación con TAU puede elevar el conjunto intracelular de múltiples nucleótidos pirimidínicos.
El sistema purinérgico utiliza la uridina trifosfato y difosfato (UTP; UDP) como transmisores; este sistema participa en la modulación de la motivación conductual y la recompensa, así como en la neurorregeneración. Los receptores de uridina se expresan en todos los tipos celulares primarios del sistema nervioso central, incluidas las neuronas, los astrocitos, la microglía y el endotelio. En el cerebro de los mamíferos, los nucleótidos de uridina son el agonista natural de cuatro receptores purinérgicos específicos: P2Y2, P2Y4, P2Y6 y P2Y14.
La uridina también desempeña un papel central en la biosíntesis de fosfolípidos. Es necesaria para la vía CDP-colina (vía de Kennedy), que produce fosfatidilcolina —un componente fosfolipídico dominante de las membranas de las células neuronales— y otras especies fosfolipídicas relacionadas, críticas para la integridad de la membrana sináptica.
El mecanismo principal por el cual la TAU ejerce sus efectos es como vehículo de alta biodisponibilidad para la administración de uridina. Históricamente, el uso de la uridina como agente terapéutico se ha visto limitado por su escasa biodisponibilidad. En un estudio farmacocinético de uridina administrada por vía oral, la dosis máxima tolerada fue de 10–12 g/m2 para una dosis única y de 5 g/m2 para un régimen de dosis múltiples (cada 6 horas durante 3 días), lo que resultó en concentraciones séricas máximas de uridina de 60–80 µM tras una dosis única y un nivel sérico de uridina en estado estable de 50 µM tras dosis múltiples, con la diarrea como efecto secundario limitante de la dosis. En contraste, la dosificación única y repetida con el suplemento rico en TAU NucleomaxX® resultó en concentraciones plasmáticas máximas de uridina, alcanzadas entre 1 y 2 horas después, de 150.9 ± 39.3 µM y 161.4 ± 31.5 µM, respectivamente —niveles conocidos por atenuar la toxicidad mitocondrial in vitro.
En el contexto de la toxicidad por fluorouracilo (5-FU) y capecitabina, el mecanismo de la TAU está bien caracterizado. La citotoxicidad del 5-FU y la capecitabina está mediada por su conversión a nucleótidos de fluorouridina intracelulares: la 5-fluorouridina trifosfato (FUTP) se incorpora erróneamente al ARN, y la fluorodesoxiuridina monofosfato (FdUMP) inhibe irreversiblemente la timidilato sintasa (TS), interrumpiendo la síntesis de ADN, particularmente en las células que se dividen rápidamente. La uridina triacetato supera la escasa biodisponibilidad oral de la uridina, alcanzando y manteniendo concentraciones plasmáticas de uridina en estado estable de al menos 70 µM, necesarias para proteger y rescatar a las células y tejidos normales de la toxicidad del 5-FU. La uridina se capta y se fosforila para formar UTP dentro de las células; el UTP diluye y compite eficazmente con la FUTP por la incorporación al ARN. La administración oportuna de uridina triacetato contrarresta así una toxicidad por fluoropirimidinas potencialmente mortal.
En la aciduria orótica hereditaria, el mecanismo de la TAU es una terapia de reemplazo sencilla. La aciduria orótica hereditaria es causada por un defecto en la uridina monofosfato sintasa (UMPS), una enzima bifuncional que cataliza los dos últimos pasos de la vía biosintética de pirimidinas de novo en las células de mamíferos. El defecto en la UMP sintasa tiene dos consecuencias bioquímicas principales: el bloqueo de la síntesis de novo de UMP resulta en una deficiencia sistémica de nucleótidos pirimidínicos, que explica la mayoría de las consecuencias clínicas de la enfermedad. Tras la administración oral, la uridina triacetato es desacetilada por esterasas no específicas presentes en todo el organismo, liberando uridina en la circulación, proporcionando así uridina a los pacientes que no pueden sintetizar cantidades adecuadas debido a un defecto genético en la síntesis de nucleótidos de uridina.
Un tercer mecanismo relevante para las aplicaciones de investigación neurológica y psiquiátrica de la TAU involucra la bioenergética celular. Se observaron valores de pH intracelular aumentados en sujetos deprimidos con trastorno bipolar que respondieron al tratamiento con triacetiluridina, en comparación con los que no respondieron, una observación que sugiere que la triacetiluridina podría mejorar la función mitocondrial en la depresión bipolar al facilitar la fosforilación oxidativa. En modelos preclínicos, se ha propuesto que la uridina sostiene el ciclo de Krebs y proporciona sustrato para la producción de energía mitocondrial, particularmente en condiciones de estrés metabólico.
Esta es el área con la evidencia más sólida y clínicamente decisiva, que culminó en la aprobación de la FDA.
El 11 de diciembre de 2015, la FDA aprobó la uridina triacetato (Vistogard; Wellstat Therapeutics Corporation) para el tratamiento de emergencia de pacientes adultos y pediátricos tras una sobredosis de fluorouracilo o capecitabina, independientemente de la presencia de síntomas, y de aquellos que presentan toxicidad grave o potencialmente mortal de inicio precoz que afecta al sistema cardíaco o al sistema nervioso central, y/o reacciones adversas inusualmente graves de inicio precoz (p. ej., toxicidad gastrointestinal y/o neutropenia) dentro de las 96 horas posteriores a la finalización de la administración de fluorouracilo o capecitabina.
Diseño del estudio y resultados: La aprobación se basó en datos de dos ensayos de acceso ampliado, de un solo brazo y abiertos, en 135 pacientes que recibieron uridina triacetato (10 g o 6.2 g/m2 por vía oral cada 6 horas durante 20 dosis) por sobredosis de fluorouracilo o capecitabina, o que presentaron toxicidades graves o potencialmente mortales dentro de las 96 horas posteriores a la finalización de la administración de fluorouracilo o capecitabina. El 96% de los pacientes cumplió con la principal medida de resultado de eficacia, que fue la supervivencia a los 30 días o la supervivencia hasta la reanudación de la quimioterapia, si esto ocurría antes de los 30 días. Las reacciones adversas más comunes fueron vómitos, náuseas y diarrea.
De los que sufrieron sobredosis, el 97% de los tratados con uridina triacetato seguían vivos tras 30 días, y el 89% estaba vivo a los 30 días cuando fueron tratados por toxicidades. Estas tasas de supervivencia a los 30 días se comparan muy favorablemente con la tasa histórica del 16% en una cohorte de pacientes que recibieron el mejor tratamiento de soporte tras una sobredosis de fluorouracilo.
Fuerza de la evidencia: La evidencia para esta indicación es sólida y de nivel regulatorio. Aunque los estudios fueron de un solo brazo (sin control con placebo), el contexto clínico (sobredosis potencialmente mortal) hacía éticamente inviable un diseño aleatorizado y controlado con placebo. La comparación con controles históricos que muestran aproximadamente un 16% de supervivencia sin tratamiento subraya la magnitud del efecto. La FDA otorgó a Vistogard la designación de terapia innovadora (breakthrough therapy) antes de su aprobación.
No se recomienda la uridina triacetato para el tratamiento no urgente de reacciones adversas asociadas con el fluorouracilo o la capecitabina, ya que puede disminuir la eficacia de estos fármacos, y no se ha establecido la seguridad y eficacia de la uridina triacetato iniciada más de 96 horas después de la finalización de la administración de estos fármacos.
Xuriden (uridina triacetato) es un producto de reemplazo de uridina, análogo de pirimidina de administración oral, para el tratamiento de pacientes con aciduria orótica hereditaria —un trastorno autosómico recesivo raro causado por una enzima defectuosa o deficiente que provoca que el organismo no pueda sintetizar normalmente uridina, un componente necesario del ARN. La afección se caracteriza por retraso del crecimiento, anemia y excreción excesiva de ácido orótico en la orina.
La FDA aprobó el análogo de pirimidina uridina triacetato (Xuriden) para el tratamiento de la aciduria orótica hereditaria, un trastorno autosómico recesivo raro (prevalencia estimada al nacer: <1:1,000,000) en lactantes y niños causado por una deficiencia de la uridina 5′-monofosfato (UMP) sintasa. Esta deficiencia impide la síntesis de nucleótidos de uridina y causa retrasos en el desarrollo, incapacidad para ganar peso, anomalías hematológicas y excreción urinaria excesiva de ácido orótico, que puede provocar obstrucción urinaria. Xuriden fue el primer fármaco aprobado en EE. UU. para esta indicación.
Diseño del estudio y resultados: La aprobación de la FDA para Xuriden se basó en un estudio abierto en 4 pacientes con aciduria orótica hereditaria (3 hombres, 1 mujer; rango de edad de 3 a 19 años). Los ensayos clínicos que investigaron este medicamento mostraron mejoría en la anemia y desaparición de la megaloblastosis, una disminución de los niveles de ácido orótico en la orina, y los individuos afectados también mostraron mejoría o se mantuvieron estables en cuanto a la ganancia de peso o el crecimiento.
Fuerza de la evidencia: Dado que la aciduria orótica hereditaria tiene una prevalencia al nacer de menos de 1 en 1,000,000, se han reportado en la literatura médica menos de 25 casos de pacientes con este trastorno en todo el mundo. La base de evidencia clínica es, por lo tanto, muy pequeña (n=4) por diseño, no por elección. La FDA otorgó la aprobación bajo las disposiciones de fármacos huérfanos, considerando la plausibilidad biológica, la ausencia de tratamientos alternativos y las mejoras clínicas observadas. Los datos de seguridad y eficacia a largo plazo son limitados pero continúan generándose.
La TAU se ha investigado como una posible intervención en la depresión bipolar, con una base teórica en el supuesto papel de la disfunción mitocondrial y la depleción de nucleótidos pirimidínicos en la neurobiología del trastorno.
Estudio clave en humanos (Jensen et al., 2008): A once pacientes con depresión bipolar se les administraron dosis de hasta 18 g diarios de triacetiluridina (TAU) durante 6 semanas para evaluar el efecto de la uridina sobre los síntomas depresivos mediante la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) y sobre la bioenergética celular mediante espectroscopía de resonancia magnética de fósforo (31P-MRSI). Los cambios porcentuales en las puntuaciones MADRS fueron: semana 2, −23.8%; semana 3, −34.9%; semana 4, −42.5%, con efectos temporales estadísticamente significativos de la TAU sobre las puntuaciones MADRS en las semanas 2, 3 y 4. Los pacientes que respondieron a la TAU (aquellos con una reducción del 50% o más en las puntuaciones MADRS respecto al valor basal en cualquier momento) mostraron una diferencia significativa respecto a los no respondedores en los cambios de pH desde el valor basal.
Se sugirió que el tratamiento con TAU podría disminuir los síntomas depresivos y mejorar el funcionamiento mitocondrial, y que los efectos temporales de la TAU sobre las puntuaciones MADRS podrían reflejar los efectos de la TAU sobre la mejoría temprana de los síntomas.
Una serie de casos relacionada, de tipo abierto, examinó la uridina (no la TAU directamente) en adolescentes. Este informe fue una serie de casos abierta de siete adolescentes deprimidos con trastorno bipolar tratados con uridina durante 6 semanas. La respuesta al tratamiento se midió con la Escala de Calificación de la Depresión Infantil-Revisada y la Escala de Impresión Clínica Global. La uridina se asoció con una disminución de los síntomas depresivos y fue bien tolerada por los participantes del estudio, y los autores concluyeron que se justifican estudios sistemáticos adicionales sobre la uridina.
Fuerza de la evidencia: Esta evidencia es preliminar y débil. Los estudios en humanos son pequeños (n=11 y n=7), abiertos, carecen de controles con placebo, e involucran un fármaco (TAU) que finalmente se convierte en la misma fracción activa (uridina) que comparten múltiples suplementos. No se han publicado grandes ensayos controlados aleatorizados de la TAU específicamente para la depresión bipolar. Los hallazgos espectroscópicos sobre el pH cerebral son biológicamente interesantes pero requieren replicación.
Un área de investigación clínicamente importante ha sido el uso de la suplementación con uridina —administrada mediante productos ricos en TAU— para abordar la toxicidad mitocondrial de los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTI) utilizados en el tratamiento del VIH.
La uridina es una terapia para la aciduria orótica hereditaria y se está investigando en otros trastornos causados por disfunción mitocondrial, incluidas las toxicidades resultantes del tratamiento con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa en el VIH. Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre NucleomaxX® (el suplemento rico en TAU) para el tratamiento de la lipoatrofia asociada al VIH reportó un aumento significativo en la grasa de las extremidades, la grasa intraabdominal y la grasa corporal total. Un caso reportado también describió un notable efecto beneficioso tras solo cuatro días de tratamiento con NucleomaxX®, que mejoró la toxicidad mitocondrial causada por la estavudina y condujo a mejoras en las mialgias, las enzimas hepáticas y musculares, los niveles de lactato y la esteatosis, a pesar de continuar el tratamiento con estavudina.
Sin embargo, no se conocen la dosis terapéutica óptima ni los niveles plasmáticos o intracelulares de uridina óptimos para el tratamiento de la toxicidad asociada a los INTI.
Fuerza de la evidencia: Limitada pero prometedora. El ensayo controlado aleatorizado de NucleomaxX® en la lipoatrofia asociada al VIH proporciona la mejor evidencia, pero estudió un suplemento mixto cuyo componente activo se identificó como TAU solo tras un análisis posterior. La justificación mecanística es sólida (los INTI son análogos de pirimidina que depletan las pirimidinas mitocondriales, y reponer la uridina es teóricamente restaurador), pero no se han publicado ECA dedicados de TAU pura en este contexto.
En investigación preclínica, la TAU (6% en la dieta) disminuye la neurodegeneración en la corteza piriforme y el estriado, reduce la cantidad de agregados positivos para huntingtina, y aumenta los niveles de la proteína BDNF en la corteza piriforme en un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Huntington. También mejora el rendimiento en la prueba de rotarod y aumenta la supervivencia en modelos de ratón transgénico de la enfermedad de Huntington.
El profármaco de uridina biodisponible por vía oral PN401 demostró efectos protectores tanto en el modelo de ratón transgénico R6/2 como en el N171-82Q de la enfermedad de Huntington. El tratamiento con PN401 prolongó la supervivencia y mejoró el rendimiento motor en ambos modelos.
También se ha demostrado que el PN401 protege en el modelo de ratón MPTP (inhibidor del complejo mitocondrial I) de la enfermedad de Parkinson, con una menor pérdida de dopamina estriatal y de neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la sustancia negra que proyectan al estriado.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (estudios en animales y células). No se han reportado ensayos controlados aleatorizados publicados en pacientes humanos con enfermedad de Huntington o de Parkinson específicamente para la TAU. Los hallazgos preclínicos son mecanísticamente coherentes y generaron un interés inicial en la investigación, pero su traducción a humanos aún no se ha demostrado.
La superioridad farmacocinética central de la TAU frente a la uridina oral se ha demostrado en un estudio farmacocinético en humanos. NucleomaxX®, que contiene predominantemente TAU, tiene una biodisponibilidad significativamente mayor que la uridina pura en sujetos humanos y puede ser útil en el manejo de la toxicidad mitocondrial. La demostración de que el contenido nucleosídico de NucleomaxX® es predominantemente TAU podría explicar por qué se han obtenido resultados clínicos tan notables con NucleomaxX® como fuente de suplementación con uridina.
El potencial terapéutico de la uridina se ha evaluado en un grupo diverso de trastornos clínicos, entre ellos la fibrosis quística, la disfunción hepática, la toxicidad por quimioterapia, el retraso generalizado del desarrollo, la esquizofrenia, la epilepsia y la neuropatía periférica inducida por diabetes. Sin embargo, para la mayoría de estas afecciones, la evidencia de ensayos clínicos dedicados específicamente a la TAU (en contraposición a la uridina libre o a los suplementos que contienen uridina) es escasa o inexistente en la literatura publicada.
VISTOGARD se administró en dosis de 10 gramos por vía oral cada 6 horas durante 20 dosis, o en una dosis ajustada a la superficie corporal de 6.2 gramos/m2/dosis durante 20 dosis para pacientes de entre 1 y 7 años de edad. La FDA insta a los médicos a instruir a los pacientes para que tomen la uridina triacetato lo antes posible después de una sobredosis —incluso si el paciente no presenta ningún síntoma— o al inicio precoz de una toxicidad potencialmente mortal.
La dosis inicial recomendada de Xuriden es de 60 mg/kg una vez al día. La dosis puede aumentarse a 120 mg/kg (máximo 8 gramos) una vez al día si los niveles de ácido orótico en orina aumentan o permanecen por encima de lo normal, o en caso de empeoramiento de la enfermedad. Los gránulos se administran con alimentos (compota de manzana, pudín o yogur) o en leche o fórmula infantil.
En el estudio clínico sobre depresión bipolar, once pacientes con depresión bipolar recibieron dosis de hasta 18 g diarios de triacetiluridina (TAU) durante 6 semanas.
En el estudio farmacocinético del suplemento rico en TAU NucleomaxX®, se siguieron los niveles séricos de uridina en individuos durante 24 horas tras una dosis única de 36 gramos de Mitocnol (un suplemento derivado de la caña de azúcar utilizado como fuente de TAU).
En estudios farmacocinéticos de uridina pura administrada por vía oral (el compuesto precursor, no la TAU), la dosis máxima tolerada fue de 10–12 g/m2 para una dosis única y de 5 g/m2 para un régimen de dosis múltiples. Debido a que la TAU es más biodisponible, se requieren cantidades absolutas menores de TAU para lograr concentraciones plasmáticas de uridina equivalentes o mayores.
La uridina triacetato se tolera bien, y los eventos adversos son generalmente de gravedad leve. Las reacciones adversas más comunes observadas en los ensayos de sobredosis de fluorouracilo fueron vómitos, náuseas y diarrea. En la evaluación de seguridad de Xuriden —4 pacientes con aciduria orótica hereditaria de entre 3 y 19 años de edad que recibieron 60 mg/kg de XURIDEN una vez al día durante seis semanas y luego continuaron durante al menos 24 meses con dosis de hasta 120 mg/kg una vez al día— no se reportaron reacciones adversas.
La preocupación de seguridad clínicamente más importante es el potencial de la TAU para disminuir la eficacia antitumoral del fluorouracilo y la capecitabina cuando se utiliza fuera del contexto de sobredosis de emergencia. La FDA no recomienda la uridina triacetato para reacciones adversas no urgentes asociadas con el fluorouracilo o la capecitabina, ya que la uridina triacetato puede disminuir la eficacia de estos fármacos quimioterápicos.
Los datos de inhibición enzimática in vitro no revelaron efectos inhibitorios significativos de la uridina triacetato o de la uridina sobre CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1. Los datos de inducción enzimática in vitro tampoco revelaron un efecto inductor de la uridina triacetato o de la uridina sobre CYP1A2, CYP2B6 u enzimas relacionadas. Los datos in vitro mostraron que la uridina triacetato era un sustrato débil de la glicoproteína P. Este perfil sugiere un bajo potencial de interacciones farmacocinéticas medicamento-medicamento mediadas por enzimas CYP o por el transportador de eflujo de la glicoproteína P en condiciones clínicas habituales.
No hay datos disponibles sobre el uso de Xuriden (uridina triacetato) en mujeres embarazadas que permitan informar sobre un riesgo asociado al fármaco. Cuando se administró por vía oral a ratas preñadas durante el período de organogénesis, la uridina triacetato en dosis similares a la dosis máxima recomendada en humanos de 120 mg/kg al día no fue teratogénica ni produjo efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal.
La uridina triacetato administrada por vía oral no afectó la fertilidad ni el rendimiento reproductivo general en animales macho en las pruebas preclínicas.
Un estudio en sujetos adultos sanos que recibieron gránulos de uridina triacetato en condiciones de ayuno y con alimentos no mostró diferencias en la farmacocinética de la uridina liberada, lo que indica que la TAU puede tomarse con o sin alimentos sin un impacto significativo en la exposición sistémica a la uridina. Esto es coherente con la instrucción del etiquetado aprobado de Xuriden de mezclar los gránulos con alimentos para mejorar la palatabilidad.
La TAU es resistente a la degradación por la uridina fosforilasa, la enzima que normalmente cataboliza rápidamente la uridina libre tras la ingestión oral y que contribuye a su escasa biodisponibilidad. Esta propiedad es farmacológicamente ventajosa, pero también implica que la cantidad de uridina que finalmente entra en la circulación sistémica a partir de una dosis determinada de TAU es sustancialmente mayor que a partir de una dosis equimolar de uridina libre —una consideración relevante para la selección de dosis en entornos de investigación y clínicos.
Los niveles circulantes de uridina se regulan estrictamente en el rango de 3–8 µM, tanto por el hígado, que sintetiza y degrada la uridina, como por los eritrocitos que almacenan UDP-glucosa, la cual puede catabolizarse para proporcionar glucosa y uridina. Las concentraciones supraf isiológicas de uridina alcanzadas tras la administración de TAU son transitorias, ya que la regulación metabólica del hígado finalmente devuelve la uridina plasmática hacia el valor basal. La uridina es un componente clave de la leche materna humana y se incorpora como ingrediente en productos comerciales de fórmula infantil, lo que proporciona un contexto histórico a largo plazo para la seguridad general de la uridina en concentraciones fisiológicas a supraf isiológicas en humanos.
Condiciones de salud que Triacetiluridina puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Triacetiluridina puede ayudar a apoyar.
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