Tilirósido

Tilirósido: Un Artículo de Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Química

1.1 Nombres Químicos y Sinónimos

El tilirósido se designa químicamente como kaempferol-3-O-(6′′-p-cumaroil)-glucósido, un glucósido flavonoide que se encuentra en los escaramujos (rosa mosqueta), fresas y frambuesas. Es miembro de la clase flavonol de los polifenoles. Otros sinónimos incluyen astragalina 6″-trans-p-cumarato y Potengriffiósido A, y está registrado bajo el número CAS 20316-62-5, con un peso molecular de 594.52. El compuesto también aparece en la literatura como tribulósido. El isómero trans (configuración E) es la forma predominante en la naturaleza y biológicamente activa, comúnmente denominada trans-tilirósido; también existe un isómero cis (CAS 163956-16-9), aunque mucho menos estudiado.

La fórmula molecular del tilirósido es C₃₀H₂₆O₁₃, con una masa exacta de 594.525. Estructuralmente, la molécula está compuesta por tres elementos unidos covalentemente: kaempferol (la aglicona flavonol), un azúcar de β-D-glucopiranosa unido en la posición 3 del kaempferol, y ácido p-cumárico esterificado en la posición 6″ de la glucosa. Esto convierte al tilirósido en un glucósido flavonol acilado, específicamente un éster de glucósido flavonol.

1.2 Biosíntesis y Fuentes Naturales

El tilirósido se identificó por primera vez en los escaramujos de Rosa canina y se encuentra comúnmente en diversas partes, incluyendo frutos, hojas y raíces, de aproximadamente 200 especies vegetales pertenecientes a 35 familias distintas. El tilirósido fue aislado por primera vez de Rosa canina, y hasta la fecha se ha encontrado en 172 especies, principalmente de las familias Rosaceae y Malvaceae. Es más abundante en las flores, seguido de las hojas, con la concentración más baja en raíces y frutos.

Según la literatura publicada, el tilirósido está presente en varias especies vegetales pertenecientes a diferentes familias botánicas, incluyendo Araliaceae, Asteraceae, Euphorbiaceae, Lamiaceae, Malvaceae y Rosaceae. Las fuentes botánicas notables confirmadas por estudios analíticos incluyen:

• Rosa canina (rosa mosqueta / escaramujo): El tilirósido está contenido en varias plantas de uso alimentario, como la rosa mosqueta, la fresa y la frambuesa. Las semillas del pseudofruto de la rosa mosqueta son especialmente ricas en este compuesto.
• Tilia spp. (tilo): El tilirósido, un flavonoide único identificado en Tilia miqueliana Maxim., exhibe diversas actividades biológicas, incluyendo efectos antioxidantes, antimicrobianos, antiinflamatorios, antidiabéticos y hepatoprotectores. Dado que la síntesis del tilirósido es costosa, los tilos constituyen una muy buena fuente de este compuesto, particularmente considerando sus efectos antiinflamatorios y su posible uso más amplio en la industria cosmética.
• Fragaria spp. (fresa) y Rubus idaeus (frambuesa): Las semillas desgrasadas de fresa resultaron ser una fuente conveniente de tilirósido, ya que la matriz de componentes acompañantes es relativamente pobre, lo cual facilita la separación.
• Potentilla spp. y Agrimonia pilosa: Se detectó una cantidad significativa de tilirósido en las partes aéreas de algunas especies de Potentilla y en las flores de Gossypium hirsutum, Rosa rugosa, Althaea rosea, Tilia cordata y T. platyphyllos.
• Especies adicionales cuantificadas por HPLC incluyen Malva sylvestris, Althaea officinalis, Lavatera thuringiaca y Lamium album, con base en estudios de separación cromatográfica. El tilirósido ha sido separado y cuantificado en hojas e inflorescencias de Tilia cordata y Tilia platyphyllos, hierba de Malva sylvestris, hojas de Althaea rosea, hojas de Lavatera thuringiaca, hierba de Potentilla anserina, hierba de Lamium purpureum y Lamium album, así como hojas y raíces de Althaea officinalis.

Desde el punto de vista biosintético, primero ocurre la síntesis de la aglicona (un flavonoide), que sigue la vía del shikimato con cinamoil-CoA como unidad de partida. En segundo lugar, se produce la glucosilación de la aglicona utilizando uridina difosfoazúcar (UDP-glucosa) como agente de glucosilación. Posteriormente, el grupo p-cumaroílo se esterifica en la posición 6″ de la glucosa.

1.3 Formas Comunes y Preparaciones

Entre los derivados flavonoides, el tilirósido es un flavonoide contenido en varias plantas comestibles o en partes específicas de las plantas (frutos, hojas o raíces). Estas partes suelen utilizarse ampliamente tanto como alimento como medicina, en el tratamiento de diversas dolencias y, en algunos casos, como suplementos alimenticios. En contextos de investigación y comerciales, el tilirósido está disponible en varias formas:

• Extractos vegetales estandarizados: El extracto de semilla de rosa mosqueta es la forma más desarrollada comercialmente. El extracto de rosa mosqueta (RHE, por sus siglas en inglés) utilizado en investigación clínica contenía un extracto de etanol acuoso de rosa mosqueta y excipientes, y el contenido estandarizado de tilirósido era superior al 0.1% (p/p).
• Compuesto puro aislado: El tilirósido puede aislarse mediante métodos cromatográficos, incluyendo cromatografía en columna de gel de sílice, RP-18 y Sephadex LH-20, y está disponible como estándar de referencia para uso en investigación.
• Extractos de flor de tilo (Tiliae flos): Se han desarrollado cuarenta y seis métodos de extracción diferentes para obtener tilirósido de Tilia L., incluyendo extracción asistida por ultrasonido, maceración, maceración con agitación, extracción acelerada con solventes y extracción bajo reflujo.

2. Uso Tradicional e Histórico

El tilirósido en sí no era conocido como compuesto discreto por los sanadores tradicionales; más bien, se consumía a través del uso tradicional de las plantas en las que es un constituyente clave. El tilirósido es un flavonoide contenido en varias plantas comestibles o en partes específicas de las plantas (frutos, hojas o raíces). Estas partes suelen utilizarse ampliamente tanto como alimento como medicina, en el tratamiento de diversas dolencias.

2.1 Rosa canina (Rosa Mosqueta) en las Tradiciones Europeas y del Medio Oriente

Los escaramujos se han utilizado tanto como alimento como medicina durante siglos en tradiciones europeas, asiáticas y nativas americanas, preparándose comúnmente como mermeladas, jaleas, jarabes, tés y, más recientemente, como suplementos estandarizados. La rosa mosqueta es una buena fuente de diferentes tipos de micronutrientes y fitoquímicos, como ácidos fenólicos, taninos y flavonoides. La rosa mosqueta tiene una larga historia de usos tradicionales en la medicina popular. Se ha utilizado para el tratamiento de varias enfermedades, incluyendo problemas de oído, nariz y garganta. En la medicina popular europea tradicional, la rosa mosqueta se ha usado como laxante, diurético y medicamento antigota y antirreumático.

En la medicina popular iraní, los frutos de Rosa canina se usaban para el tratamiento de cálculos renales, problemas respiratorios (tos, bronquitis y resfriado), diarrea, hipertensión, diabetes e ictericia. Durante la Segunda Guerra Mundial, los escaramujos se recolectaron ampliamente en Gran Bretaña como una fuente crítica de vitamina C cuando las importaciones de cítricos no estaban disponibles.

2.2 Tilia spp. (Tilo) en las Tradiciones Europeas y del Este de Asia

Las flores de tilo (Tiliae flos) se han utilizado durante siglos en la medicina herbal europea, predominantemente como tés e infusiones por sus propiedades relajantes y diaforéticas. El tilo contiene flavonoides (especialmente quercetina y kaempferol), ácido cafeico y otros ácidos, mucílago (alrededor del 3%), taninos, aceite volátil (0.02–0.1%) y trazas de compuestos similares a las benzodiazepinas. La medicina popular ha empleado el tilo como antiespasmódico. Entre los glucósidos flavonoides presentes en el tilo, el tilirósido fue el principal glucósido flavonol y mostró la actividad más potente; la astragalina y la isoquercitrina también poseyeron fuertes efectos hepatoprotectores contra la lesión hepática inducida por d-galactosamina/lipopolisacárido en ratones.

2.3 Agrimonia y Potentilla en las Tradiciones China y Europea

Agrimonia pilosa (agrimonia peluda) tiene una larga historia de uso en la Medicina Tradicional China (MTC) como agente hemostático, antiinflamatorio y antiparasitario. Se prepara como decocción y se usa para molestias gastrointestinales, fiebre y heridas. El tilirósido es el componente principal del extracto etanólico de Agrimonia pilosa Ledeb. En modelos animales, se confirmó la actividad antiinflamatoria in vivo del extracto en el edema auricular inducido por xileno en ratones y el edema de pata inducido por carragenina en ratas. El tilirósido, componente principal del extracto, fue aislado y purificado mediante cromatografía líquida de alta resolución.

Potentilla chinensis (cincoenrama china) se usa en la MTC en el tratamiento de la diarrea, la disentería y afecciones febriles. Se realizó un estudio para aislar e identificar el trans-tilirósido como el compuesto principal con efectos antihiperglucémicos, antihiperlipidémicos y antioxidantes de Potentilla chinensis. Un compuesto bioactivo, el trans-tilirósido, fue aislado del extracto etanólico de Potentilla chinensis, y su dosis de administración fue optimizada y patentada.

3. Constituyentes Clave, Contexto Químico y Mecanismos de Acción

3.1 El Papel del Grupo p-Cumaroílo

Se ha informado que el tilirósido inhibe la neuroinflamación y la inflamación aguda; notablemente, todos estos efectos se han atribuido a la actividad antioxidante de estos compuestos. El papel del grupo p-cumaroílo presente en estos compuestos glucósidos flavonoides en su actividad antioxidante sigue siendo un área activa de investigación, a pesar de los numerosos estudios sobre las relaciones estructura-actividad de los flavonoides y flavonoles. Al comparar directamente el tilirósido con su contraparte desacilada, la astragalina (kaempferol-3-O-glucósido), se observa que el éster de p-cumaroílo mejora claramente ciertas propiedades antioxidantes y citoprotectoras.

3.2 Mecanismos Antiinflamatorios

El tilirósido ejerce sus efectos antiinflamatorios a través de una variedad de mecanismos, como la inhibición de citocinas y quimiocinas mediadoras de la inflamación, así como la supresión de las vías de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB). Además, demuestra propiedades antioxidantes potentes, que contribuyen aún más a su actividad antiinflamatoria al reducir el estrés oxidativo.

A nivel molecular, un estudio clave que utilizó macrófagos RAW 264.7 activados con LPS estableció que el mecanismo molecular antiinflamatorio del tilirósido puede involucrar la regulación negativa de los niveles de expresión de las proteínas iNOS y COX-2, y la inactivación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK)/JNK, además de la vía de señalización MAPK/p38.

En relación con la neuroinflamación, dos estudios demostraron que el tilirósido redujo la producción de citocinas como TNF-α e IL-6 en células microgliales BV2 tratadas con LPS (los macrófagos residentes del cerebro), lo que implica un efecto inhibitorio del tilirósido sobre las respuestas inflamatorias en macrófagos tratados con LPS.

3.3 Mecanismos Antioxidantes (Vía Nrf2/KEAP1)

Uno de los mecanismos más significativos y recurrentemente documentados es la activación por parte del tilirósido de la vía antioxidante Nrf2 (factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2). El tilirósido aumentó los niveles proteicos de Nrf2, HO-1 y NQO1, lo que indica una activación de los mecanismos protectores de Nrf2 en la microglía. La transfección de células BV2 con siRNA de Nrf2 resultó en la pérdida de la actividad antiinflamatoria del tilirósido.

El acoplamiento molecular (molecular docking), el ensayo de desplazamiento térmico celular y el análisis de RNA-seq revelaron que el tilirósido promovió la activación de NRF2 y la expresión de sus genes secundarios mediante la interrupción de la interacción proteína-proteína NRF2-KEAP1, inhibiendo la ubiquitinación y degradación de NRF2 mediadas por KEAP1, inhibiendo así el estrés oxidativo. El tilirósido inhibió la degradación de NRF2 mediada por ubiquitinación, lo que sugiere que puede ser un inhibidor de la interacción proteína-proteína (PPI) KEAP1-NRF2.

3.4 Mecanismos Metabólicos y de Señalización de Adiponectina

Los niveles plasmáticos de insulina, ácidos grasos libres y triglicéridos disminuyeron, y los niveles plasmáticos de adiponectina aumentaron en ratones a los que se administró tilirósido. El tratamiento con tilirósido activó la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) tanto en el hígado como en el músculo esquelético, y el receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARα) en el hígado.

Estos hallazgos sugieren que el tilirósido mejora la oxidación de ácidos grasos a través del refuerzo de la señalización de adiponectina asociada con la activación tanto de la proteína quinasa activada por AMP como del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas.

3.5 Inhibición Enzimática y Metabolismo de Carbohidratos

El tilirósido inhibe la α-amilasa pancreática (IC₅₀ = 0.28 mM) in vitro, y se descubrió que es un inhibidor no competitivo de la α-amilasa con valores de K_i de 84.2 μM. La administración de tilirósido inhibió el aumento de los niveles de glucosa plasmática en una prueba de tolerancia oral a la glucosa, pero no en una prueba de tolerancia a la glucosa intraperitoneal. En células intestinales humanas Caco-2, la adición de tilirósido provocó una inhibición significativa y dependiente de la dosis de la captación de glucosa.

3.6 Metabolismo Microbiano del Tilirósido

Se ha informado que el tilirósido es metabolizado a su forma de aglicona, el kaempferol, por la microbiota intestinal. Además, la astragalina (kaempferol-3-O-glucósido) y el ácido p-cumárico también se han identificado como metabolitos microbianos del tilirósido. Esta transformación metabólica es relevante para interpretar la bioactividad in vivo del compuesto, ya que algunos efectos pueden atribuirse a estos metabolitos secundarios en lugar de al tilirósido en sí mismo.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Salud Metabólica: Obesidad y Adiposidad

Evidencia preclínica: En un estudio realizado en ratones, Ninomiya et al. encontraron que el extracto de las semillas de Rosa canina, rico en tilirósido, así como el tilirósido puro aislado de Rosa canina, redujeron significativamente el peso corporal y la ganancia de grasa visceral después de un período de tratamiento de 14 días o menos. Ninomiya et al. demostraron que un extracto de acetona acuosa al 80% del fruto entero de R. canina suprimió significativamente la ganancia de peso corporal y previno el aumento de grasa visceral en ratones no obesos, sin cambios en la ingesta dietética. También reportaron que el tilirósido incrementó la expresión del ARN mensajero de PPARα en el hígado.

En el modelo de ratón obeso-diabético genético KK-A^y, la administración de tilirósido (100 mg/kg de peso corporal/día) durante 21 días no logró suprimir la ganancia de peso corporal ni la acumulación de grasa visceral. Aunque el tilirósido no afectó el consumo de oxígeno, la relación de intercambio respiratorio disminuyó significativamente en los ratones tratados con tilirósido. Esto indica una redistribución del combustible metabólico hacia la oxidación de grasas, incluso en ausencia de una pérdida de peso general en ese modelo.

Evidencia humana/clínica: Un ensayo humano simple ciego, controlado con placebo, en personas con un IMC entre 25 y 30, durante 12 semanas, encontró que, en quienes tomaban 100 mg de extracto de rosa mosqueta que contenía al menos 0.1% de tilirósido, el área de grasa visceral abdominal disminuyó 9.23 cm² (frente a un aumento de 3.24 cm² en el grupo placebo), y el peso corporal disminuyó 1.4 kg (frente a una disminución de 0.26 kg en quienes tomaban placebo).

Una revisión sistemática que tuvo como objetivo esclarecer la literatura existente sobre la correlación entre la ingesta de extractos de rosa mosqueta y los efectos antiobesidad, con una búsqueda bibliográfica en PubMed y Web of Science, identificó nueve artículos que cumplían los criterios de inclusión, incluyendo un estudio in vitro, siete estudios in vivo en animales y un ensayo en humanos con sujetos pre-obesos. Ocho de los nueve artículos, incluyendo el artículo sobre humanos, presentaron efectos antiobesidad significativos, aunque se encontraron algunas limitaciones en los estudios, incluyendo en el ensayo en humanos.

Fortaleza de la evidencia: Preliminar. Los datos mecanísticos preclínicos son consistentes, pero el único ensayo humano disponible utilizó un extracto entero de rosa mosqueta estandarizado por su contenido de tilirósido, en lugar de tilirósido aislado, fue de diseño simple ciego en lugar de doble ciego, e involucró un número reducido de sujetos. La contribución específica del tilirósido —frente a otros constituyentes de la rosa mosqueta— a los efectos observados en humanos no puede aislarse de manera definitiva.

4.2 Salud Metabólica: Glucemia y Diabetes

Evidencia preclínica: En ratones ICR machos, el aumento de los niveles de glucosa plasmática posprandial se suprimió significativamente en el grupo al que se administró tilirósido. El tratamiento con tilirósido también suprimió la hiperinsulinemia después de la administración de almidón. Estos hallazgos indican que los efectos antidiabéticos del tilirósido están mediados, al menos en parte, por efectos inhibitorios sobre la digestión de carbohidratos y la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal.

Los niveles plasmáticos de insulina, ácidos grasos libres y triglicéridos disminuyeron, y los niveles plasmáticos de adiponectina aumentaron en ratones a los que se administró tilirósido, lo que sugiere propiedades sensibilizadoras a la insulina mediadas por la señalización de adipoquinas. Se descubrió que una administración de 21 días de tilirósido incrementa la fosforilación de AMPK en el hígado y el músculo.

Evidencia humana/clínica: No se han publicado ensayos clínicos que investiguen el tilirósido como compuesto aislado en poblaciones diabéticas humanas. Existen estudios que utilizan extracto entero de rosa mosqueta en pacientes con diabetes tipo 2, pero estos no pueden atribuirse específicamente al contenido de tilirósido.

Fortaleza de la evidencia: Solo preclínica (animal e in vitro). El valor de traslación a humanos aún debe establecerse en ensayos clínicos controlados.

4.3 Efectos Antiinflamatorios

En estudios preclínicos, el tilirósido ha mostrado resultados prometedores en la mejora de la inflamación en afecciones como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y la aterosclerosis.

El tilirósido y otros dos flavonoides fueron analizados in vitro por sus propiedades antioxidantes e in vivo por sus propiedades antiinflamatorias. In vivo, el tilirósido inhibió significativamente el edema de pata en ratones inducido por fosfolipasa A y la inflamación auricular en ratones inducida por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA).

Adicionalmente, el tilirósido inhibe la polarización proinflamatoria de macrófagos M1 al bloquear la vía HIF-1α/glucólisis en BMDM de ratón y en células de macrófagos THP-1 humanos. En un modelo de colitis ulcerosa, la administración de tilirósido moduló efectivamente el equilibrio entre los macrófagos proinflamatorios M1 y los antiinflamatorios M2.

Fortaleza de la evidencia: Principalmente in vitro y basada en modelos animales. Ningún ensayo humano controlado ha evaluado el tilirósido como compuesto aislado para afecciones inflamatorias.

4.4 Efectos Neurológicos y Neuroprotección

Se investigó el tilirósido por sus efectos sobre la neuroinflamación tras la activación de microglía BV2 con una combinación de lipopolisacárido (LPS) e interferón gamma (IFNγ). El estudio también evaluó si el tilirósido podía activar el mecanismo protector antioxidante Nrf2/HO-1 en la microglía BV2.

El tilirósido aumentó los niveles proteicos de Nrf2, HO-1 y NQO1, lo que indica una activación de los mecanismos protectores de Nrf2 en la microglía. La transfección de células BV2 con siRNA de Nrf2 resultó en la pérdida de la actividad antiinflamatoria del tilirósido. El tilirósido redujo los niveles proteicos de NF-κB-p65 acetilado, y aumentó SIRT1 en microglía BV2 activada con LPS/IFNγ.

Los resultados de los experimentos de neurotoxicidad revelaron que la toxicidad inducida por neuroinflamación, la fragmentación del ADN, la generación de ROS y la acumulación de calcio en neuronas HT22 se redujeron significativamente con el tratamiento con tilirósido.

En general, un estudio adicional estableció que el tilirósido protegió la microglía BV2 de la neuroinflamación inducida por LPS/IFNγ y de la toxicidad neuronal HT22, actuando sobre los mecanismos antioxidantes de Nrf2. El compuesto también produjo inhibición de la acetilación de NF-κB mediante la activación de SIRT1, además de aumentar la actividad de SIRT1 en neuronas hipocampales de ratón.

Fortaleza de la evidencia: Únicamente datos de cultivo celular in vitro. Ningún estudio animal o humano ha evaluado específicamente el tilirósido en criterios de valoración neurológicos como la función cognitiva o la progresión de enfermedades neurodegenerativas.

4.5 Efectos Hepatoprotectores

In vivo, el tilirósido atenuó significativamente la lesión hepática aguda inducida por acetaminofén (AILI) en ratones, evidenciado por niveles más bajos de ALT y AST. El acoplamiento molecular, el ensayo de desplazamiento térmico celular y el análisis de RNA-seq revelaron que el tilirósido promovió la activación de NRF2 y la expresión de sus genes secundarios mediante la interrupción de la interacción proteína-proteína NRF2-KEAP1, inhibiendo la ubiquitinación y degradación de NRF2 mediadas por KEAP1, inhibiendo así el estrés oxidativo en los hígados de ratones con AILI.

Los ratones knockout de NRF2 específicos de hepatocitos exhibieron una lesión hepática más grave inducida por acetaminofén (APAP), que no pudo mejorarse con el tratamiento con tilirósido, lo que sugiere que los efectos hepatoprotectores del tilirósido estaban mediados por NRF2. De manera similar, el tilirósido tiene un efecto antioxidante directo contra el estrés en células de hepatocitos humanos THLE-2 cultivadas. Además, los efectos hepatoprotectores del tilirósido sobre las células THLE-2 se atenuaron significativamente con la eliminación de NRF2.

Fortaleza de la evidencia: Preclínica (in vivo en ratones e in vitro en línea celular humana). No existen ensayos clínicos en humanos sobre el tilirósido como agente hepatoprotector.

4.6 Efectos Renoprotectores

Los estudios mecanísticos indicaron que el tilirósido promovió la activación de la vía NRF2/GPX4 y la inhibición de la ferroptosis, posiblemente a través de la interrupción de la interacción proteína-proteína NRF2-KEAP1, en un estudio sobre lesión renal aguda. La ferroptosis —una forma de muerte celular regulada dependiente de hierro— parece ser un mecanismo relevante en la lesión renal aguda, y la capacidad del tilirósido de activar el eje NRF2/GPX4 lo posiciona como un compuesto protector candidato en este contexto.

Fortaleza de la evidencia: Solo preclínica (modelos animales y cultivo celular). No hay datos disponibles en humanos.

4.7 Hiperuricemia y Gota

Aunque el tilirósido mostró una inhibición débil de la xantina oxidasa (XO) (IC₅₀ > 100 µM), suprimió significativamente la producción de ácido úrico (UA) en hepatocitos de manera dependiente de la concentración. En ratones hiperuricémicos, el tilirósido (300 mg/kg) redujo los niveles plasmáticos y hepáticos de UA en aproximadamente 30% y 55%, respectivamente (p < 0.05).

La actividad hepática de XO disminuyó significativamente mientras que la expresión de la proteína XO permaneció sin cambios. Además, los niveles de ARNm del transportador de urato 1 (URAT1) disminuyeron significativamente en el riñón de los ratones hiperuricémicos tratados con tilirósido. Estos hallazgos sugieren que el tilirósido ejerce efectos antihiperuricémicos al suprimir la producción de UA en el hígado y modular la reabsorción renal de UA.

Cabe destacar que el kaempferol, un metabolito del tilirósido, exhibió una fuerte actividad inhibitoria de XO (IC₅₀ = 3.9 µM), lo que plantea la posibilidad de que parte de la actividad antihiperuricémica observada con el tilirósido in vivo refleje su conversión metabólica en kaempferol.

Fortaleza de la evidencia: Solo preclínica (modelo de ratón y cultivo celular). No hay ensayos en humanos.

4.8 Efectos Anticancerígenos

Varios estudios in vivo e in vitro han indicado la actividad anticancerígena del tilirósido contra células de cáncer de pulmón de células pequeñas A549, carcinoma de próstata PC-3M, cáncer de mama MCF-7 y T47D, y líneas celulares de leucemia.

En el cáncer de ovario, el tilirósido ejerció actividades antitumorales induciendo la muerte celular e inhibiendo la invasión y migración de células A2780 y OVCAR8. El efecto supresor sobre las células de cáncer de ovario se debió principalmente a la inducción de ferroptosis, como lo demuestra la acumulación de ROS, MDA y Fe²⁺, y una reducción en la expresión de GPX4.

El tilirósido aislado de Pavonia malacophylla fue investigado por su capacidad para bloquear la entrada viral del SARS-CoV-2. Fue caracterizado químicamente y evaluado por su inhibición de la interacción entre el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína Spike del SARS-CoV-2 y la ACE2 humana, mediante un inmunoensayo bioluminiscente. A 10 µM, inhibió el 63% de la unión RBD:ACE2. Este hallazgo sigue siendo in vitro y exploratorio.

Fortaleza de la evidencia: Predominantemente in vitro. No existen datos clínicos oncológicos sobre el tilirósido como agente aislado.

4.9 Efectos Cutáneos y Dermatológicos

El tilirósido actúa beneficiosamente sobre las células de la piel al protegerlas del estrés oxidativo y la inflamación, disminuyendo la actividad de la tirosinasa, mejorando la capa de ceramidas y previniendo así la pérdida de humedad. Estas propiedades sugieren posibles aplicaciones tanto como ingrediente activo cosmético como dermatológico, aunque la base de evidencia es preclínica.

Fortaleza de la evidencia: Preclínica (cultivo celular y ensayos in vitro). No se han publicado ensayos clínicos en humanos.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con el Tilirósido

• Sistema metabólico: Numerosos estudios científicos indican que el tilirósido posee propiedades antiobesidad y antidiabéticas.
• Sistema inmunitario e inflamatorio: En estudios preclínicos, el tilirósido ha mostrado resultados prometedores en la mejora de la inflamación en afecciones como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y la aterosclerosis.
• Sistema nervioso: El tilirósido posee un impacto positivo sobre el sistema nervioso, demostrado principalmente a través de mecanismos antineuroinflamatorios en modelos de células microgliales.
• Sistema hepático (hígado): Los materiales vegetales que contienen tilirósido muestran actividades hepatoprotectoras.
• Sistema renal (riñón): El tilirósido ha demostrado efectos renoprotectores mediante la activación de NRF2/GPX4 y mecanismos antiferroptóticos en modelos de lesión renal aguda.
• Sistema cardiovascular: Los materiales vegetales que contienen tilirósido muestran actividades antitrombóticas y anticoagulantes.
• Sistema gastrointestinal: El tilirósido inhibe la digestión de carbohidratos y la absorción intestinal de glucosa mediante la inhibición de la α-amilasa y mecanismos mediados por transportadores en el intestino.
• Sistema tegumentario (piel): El tilirósido actúa beneficiosamente sobre las células de la piel al protegerlas del estrés oxidativo y la inflamación, disminuyendo la actividad de la tirosinasa, mejorando la capa de ceramidas y previniendo así la pérdida de humedad.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

No se ha establecido un régimen de dosificación clínica estandarizado para el tilirósido aislado. Las siguientes dosis son las reportadas en estudios publicados y no deben interpretarse como recomendaciones clínicas:

• Ensayo clínico en humanos (extracto de rosa mosqueta estandarizado en tilirósido): Un ensayo humano simple ciego, controlado con placebo, utilizó 100 mg de extracto de rosa mosqueta que contenía al menos 0.1% de tilirósido, tomado diariamente durante 12 semanas, en sujetos pre-obesos (IMC 25–30).
• Estudio animal (ratones normales, antiobesidad): Ninomiya et al. administraron 0.1–10 mg/kg de tilirósido a ratones durante 2 semanas y observaron la supresión de la ganancia de peso corporal y la disminución de la cantidad de grasa visceral.
• Estudio animal (ratones obesos-diabéticos, efectos metabólicos): En ratones obesos-diabéticos KK-A^y, se administró tilirósido a 100 mg/kg de peso corporal/día durante 21 días.
• Estudio animal (hiperuricemia): En ratones hiperuricémicos, el tilirósido a 300 mg/kg redujo los niveles plasmáticos y hepáticos de UA en aproximadamente 30% y 55%, respectivamente.
• In vitro (células cancerosas): Las células cancerosas se trataron con 40, 80 y 160 µM de tilirósido en experimentos celulares que evaluaban efectos anticancerígenos.

Dado que la síntesis del tilirósido es costosa, los tilos constituyen una muy buena fuente de este compuesto. Considerando una demanda creciente de tilirósido y los beneficios de la investigación sobre este compuesto, particularmente en relación con sus efectos antiinflamatorios y su posible uso más amplio en la industria cosmética, los métodos de extracción eficientes son un área activa de desarrollo.

7. Farmacocinética y Biodisponibilidad

La absorción y el metabolismo del tilirósido y sus compuestos relacionados, kaempferol, kaempferol-3-glucósido y ácido p-cumárico, se investigaron en el modelo de células Caco-2 del intestino delgado. La permeación aparente (Papp) se determinó en 0.62 × 10⁻⁶ cm/s para el tilirósido, en comparación con 3.1 × 10⁻⁶ cm/s para el kaempferol y 22.8 × 10⁻⁶ cm/s para el ácido p-cumárico. Estas cifras indican que el tilirósido en sí tiene una permeabilidad pasiva notablemente limitada en comparación con sus metabolitos.

Un estudio mecanístico mostró que el transporte del tilirósido en el modelo Caco-2 estaba mediado por transportadores, mientras que el transporte del kaempferol se realizaba únicamente por difusión pasiva. Se demostró que los transportadores de eflujo, la proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos-2 (MRP2), desempeñan un papel en la limitación de la captación de tilirósido.

No se detectaron metabolitos del kaempferol-3-glucósido y del ácido p-cumárico en el presente modelo Caco-2, mientras que el tilirósido se metabolizó en un grado limitado, identificándose dos monoglucurónidos de tilirósido; y el kaempferol se metabolizó en mayor grado, identificándose tres monoglucurónidos y dos monosulfatos.

El tilirósido se metabolizó y transportó a través de la membrana celular Caco-2 en un grado limitado. El transporte podía incrementarse aplicando inhibidores de MRP2 o mediante coincubación con kaempferol. Se propone que el tilirósido puede ser absorbido por los humanos; se justifican futuros estudios farmacocinéticos para determinar la utilidad del tilirósido como agente bioactivo.

Un estudio complementario que utilizó el modelo de absorción intestinal de cámara de Ussing encontró que el íleon tenía un coeficiente de permeabilidad aparente (Papp) del tilirósido más alto que el duodeno y el yeyuno, lo que sugiere que la mejor absorción del tilirósido ocurre en el íleon. En presencia del inhibidor de MRP2, la absorción del tilirósido mejoró, lo que indica que MRP2, más que P-gp o BCRP, afectó la absorción del tilirósido y podría ser responsable de su baja biodisponibilidad.

Se ha informado que el tilirósido es metabolizado a su forma de aglicona, el kaempferol, por la microbiota intestinal. La astragalina (kaempferol-3-O-glucósido) y el ácido p-cumárico también se han identificado como metabolitos microbianos del tilirósido. Esta hidrólisis mediada por el intestino implica que la bioactividad in vivo puede reflejar en parte las acciones combinadas del compuesto original y estos metabolitos secundarios.

8. Consideraciones de Seguridad

8.1 Datos de Seguridad Disponibles

En el ensayo clínico en humanos con extracto de rosa mosqueta, no hubo anomalías, síntomas subjetivos ni hallazgos que pudieran indicar problemas clínicos durante el período de estudio. Estos resultados sugieren que el extracto de rosa mosqueta podría ser un buen material alimentario candidato para la prevención de la obesidad.

La mayoría de las sustancias naturales tienen pocos efectos adversos, ya que la mayoría proviene de plantas comestibles u otros organismos. Las plantas fuente del tilirósido —escaramujos, flores de tilo, fresas y frambuesas— son materiales alimentarios establecidos con una larga historia de consumo humano.

Las partes vegetales que contienen tilirósido suelen utilizarse ampliamente tanto como alimento como medicina, en el tratamiento de diversas dolencias y, en algunos casos, como suplementos alimenticios. No se han publicado estudios de toxicología dedicados y formales sobre el tilirósido aislado en humanos en la literatura revisada por pares, según los resultados de búsqueda disponibles.

8.2 Limitaciones de Biodisponibilidad como Consideración Implícita de Seguridad

La baja permeabilidad intestinal del tilirósido nativo (Papp ~0.62 × 10⁻⁶ cm/s) y el eflujo activo mediado por los transportadores MRP2 significan que la exposición sistémica al tilirósido intacto tras la ingesta oral es limitada. Esto restringe tanto la eficacia como los riesgos de toxicidad sistémica derivados de dosis orales convencionales, aunque no se han reportado estudios formales de determinación de dosis de seguridad para el tilirósido aislado en humanos.

8.3 Posibles Interacciones con Transportadores

Se demostró que los transportadores de eflujo, específicamente MRP2 (proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos-2), desempeñan un papel en la limitación de la captación de tilirósido. Los inhibidores de MRP2 (MK571 y rifampicina) y la coincubación con kaempferol (10 µM) aumentaron la transferencia del lado apical al basolateral entre tres y cinco veces. Aunque esto se ha establecido en modelos celulares y no en estudios farmacocinéticos clínicos, existe una base teórica para interacciones con fármacos que también son sustratos o inhibidores de MRP2. No se han publicado estudios formales de interacción farmacológica en humanos.

8.4 Observaciones de Citotoxicidad In Vitro

Tanto el tilirósido como el trans-tilirósido no mostraron citotoxicidad en células HT-29 a concentraciones de 0.1–100 μM. Se han reportado efectos citotóxicos sobre líneas celulares cancerosas a concentraciones más altas (40–160 µM) en contextos de investigación oncológica, pero estas concentraciones se alcanzan en cultivo celular en lugar de fisiológicamente a través del consumo dietético.

8.5 Vacíos de Evidencia

No existen ensayos controlados aleatorizados publicados que evalúen la seguridad del tilirósido aislado en humanos a ninguna dosis. No se ha establecido en la literatura revisada por pares disponible hasta el momento de redactar este documento ninguna dosis máxima tolerada, nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) ni datos formales de genotoxicidad del tilirósido en humanos. La evidencia de seguridad de las plantas alimentarias que contienen tilirósido (escaramujos, flores de tilo) es de larga data, pero no se traduce directamente en el perfil de seguridad de la suplementación con tilirósido concentrado o aislado.

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