Teobromina
1. Identidad: perfil químico y botánico
1.1 Nombres y clasificación
La teobromina, denominada sistemáticamente 3,7-dimetilxantina, es un compuesto preparado a partir de la semilla seca y madura de Theobroma cacao (familia Sterculiaceae) o se elabora de forma sintética. Es una molécula plana, un derivado de la purina y un isómero de la teofilina. A pesar de su nombre, el compuesto no contiene bromo: "teobromina" deriva de Theobroma, el nombre del género del árbol de cacao, compuesto a su vez por las raíces griegas theo ("dios") y broma ("alimento"), que significa "alimento de los dioses", con el sufijo -ina propio de los alcaloides y otros compuestos nitrogenados básicos. Su fórmula molecular es C₇H₈N₄O₂. También se conoce con el sinónimo xanteosa.
1.2 Propiedades físicas
La teobromina se presenta como un polvo cristalino blanco de sabor amargo que sublima a unos 260 °C. La base es ligeramente soluble en agua fría o en alcohol. Es un sólido blanco o incoloro, aunque las muestras comerciales pueden presentar un tono amarillento.
1.3 Descubrimiento y síntesis
El compuesto recibe su nombre del género del árbol de cacao, Theobroma, pero también se encuentra en las hojas de té y en las nueces de kola. A. Woskresensky descubrió la teobromina en las semillas de cacao en 1841, y E. Fischer la sintetizó en 1882.
1.4 Fuentes botánicas
La teobromina es el principal alcaloide de Theobroma cacao (la planta del cacao). Se encuentra en el chocolate y en otros alimentos, entre ellos el té (Camellia sinensis), algunas especies de acebo americano (yaupon y guayusa) y la nuez de kola. Se ha reportado teobromina en cáscaras y semillas de cacao en concentraciones de 0,7–1,2 % y 1,5–3 % (15–30 g/kg), de 20 mg/kg en granos de café verde, de 0,15–0,20 % en té manufacturado y de aproximadamente 0,3 % en yerba mate seca.
Las semillas de cacao contienen naturalmente cerca de un 1 % de teobromina. Hay aproximadamente 60 miligramos de teobromina en 28 gramos (1 oz) de chocolate con leche, mientras que la misma cantidad de chocolate negro contiene alrededor de 200 miligramos. El chocolate negro contiene la mayor cantidad de teobromina por porción de todos los tipos de chocolate para consumo; las concentraciones varían ampliamente (0,36–0,63 %) debido a la gran diferencia inicial en el contenido de teobromina de los licores de cacao, y se encontró que una barra de 1 oz de chocolate negro contenía 130 mg de teobromina, mientras que una barra de 1 oz de chocolate con leche contenía 44 mg de teobromina. Las concentraciones medias de teobromina en el cacao y productos relacionados incluyen: cacao en polvo, 2060 mg por 100 g; bebidas de cacao, 266 mg por 100 g; coberturas de chocolate, 195 mg por 100 g; productos de repostería con chocolate, 147 mg por 100 g; cereales con cacao, 69,5 mg por 100 g; y helados de chocolate, 62,1 mg por 100 g.
La teobromina también se puede encontrar en pequeñas cantidades en la nuez de kola (1,0–2,5 %), en la baya de guaraná y en la planta del té. El cacao presenta una composición química singular de más de 500 compuestos diferentes, entre ellos miembros de la clase de las metilxantinas (principalmente teobromina, con una concentración menor de cafeína). La teobromina se utiliza como marcador del cacao en estudios de residuos orgánicos en cerámicas de Mesoamérica, ya que T. cacao es la única planta mesoamericana que contiene teobromina como metilxantina principal.
1.5 Formas comerciales y preparaciones
La teobromina se comercializa como polvo cristalino blanco purificado utilizado en suplementos dietéticos, típicamente en forma de cápsulas o tabletas orales. También se prepara sintéticamente a partir de semillas de Theobroma cacao. En la industria, la teobromina se utiliza como aditivo y precursor de algunos cosméticos. También se consume de forma natural a través de alimentos, principalmente chocolate, bebidas a base de cacao y té. En el hígado humano, la cafeína es metabolizada por enzimas en aproximadamente un 10 % de teobromina, un 4 % de teofilina y un 80 % de paraxantina, lo que significa que la cafeína dietética es a su vez una fuente secundaria de teobromina en el organismo.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Sudamérica precolombina
El cacao (Theobroma cacao L.) es un cultivo económico importante cuya historia de domesticación aún se está estudiando. Tradicionalmente se pensaba que el cacao había sido domesticado por primera vez en Mesoamérica; sin embargo, la investigación genómica muestra que la mayor diversidad de T. cacao se encuentra en la región del alto Amazonas, en el noroeste de Sudamérica. Tres líneas independientes de evidencia arqueológica —gránulos de almidón de cacao, residuos absorbidos de teobromina y ADN antiguo— datadas hace aproximadamente 5300 años fueron recuperadas en el sitio de Santa Ana-La Florida (SALF), en el sureste de Ecuador. Estos hallazgos constituyen la evidencia más temprana del uso de T. cacao en las Américas y el primer ejemplo arqueológico inequívoco de su uso precolombino en Sudamérica, lo que revela que la región del alto Amazonas es el centro de domesticación del cacao más antiguo identificado hasta la fecha.
2.2 Culturas olmeca y mesoamericanas
El cultivo del cacao en Mesoamérica se remonta al período Formativo Temprano (2000–1000 a. C.). Es probable que la cultura olmeca fuera la primera en domesticarlo y en crear el complejo proceso de transformación del cacao en chocolate. En una gran colección de cerámica olmeca hallada en el sitio de San Lorenzo, restos del alcaloide teobromina demuestran que los olmecas contaban con bebidas a base de cacao.
Análisis químicos de residuos extraídos de vasijas de cerámica de Puerto Escondido, en lo que hoy es Honduras, muestran que allí se elaboraban bebidas de cacao antes del año 1000 a. C. La famosa bebida de chocolate que se servía en ocasiones especiales en la Mesoamérica posterior, sobre todo entre las élites, se preparaba con semillas de cacao. Es probable que las primeras bebidas de cacao consumidas en Puerto Escondido se produjeran fermentando la pulpa dulce que rodea las semillas.
Las bebidas elaboradas a partir de Theobroma spp. eran parte integral de prácticamente todas las ocasiones sociales y rituales entre los aztecas y sus contemporáneos, y por consiguiente el cacao fue uno de los bienes más valorados en la Mesoamérica del siglo XVI. El estilo mesoamericano característico de preparación del cacao consistía en fermentar las semillas (o "habas") de cacao, secarlas, opcionalmente tostarlas, molerlas y mezclarlas con agua para formar una bebida espesa.
2.3 Uso maya
En las últimas décadas, los estudios de residuos de cacao en cerámicas antiguas han empleado biomarcadores de metilxantinas —cafeína, teobromina y teofilina—, dando lugar a un nuevo medio para abordar el uso del cacao en la prehistoria. Los análisis de residuos químicos se han centrado en vasijas procedentes de entierros y depósitos de élite maya, lo que sugiere que el cacao representaba riqueza y poder. Se han documentado residuos de cacao en vasijas especiales del Preclásico Tardío, alrededor del 300 a. C., identificados en una famosa vasija del Clásico Temprano de Río Azul, y reconocidos en vasos del Clásico Tardío.
Los resultados de un estudio publicado en PNAS (2022) muestran que el cacao tenía una importancia cultural amplia y generalizada, y que se encontraba tanto en unidades cívicas como residenciales, independientemente de su tamaño y ubicación. El cacao, conocido como "el dinero que crecía en los árboles", fue llevado al escenario mundial por los mesoamericanos y los mayas. El trasfondo histórico y la prehistoria del cacao, particularmente para los mayas, se ha impregnado de ceremonia y lujo. Los estudios de vasos de bebida suntuosos, prominentes entre las vasijas de cerámica maya del Clásico Tardío (600 a 900 d. C.), destacan imágenes de intercambio de regalos, ritual, prestigio real y control.
2.4 Período colonial y uso médico temprano
Los ejércitos españoles que invadieron Sudamérica y Centroamérica en el siglo XVI usaban el chocolate como fuente de energía. Las preparaciones a base de cacao fueron posteriormente introducidas en Europa, donde las bebidas de chocolate se pusieron de moda en las cortes reales durante el siglo XVII. El compuesto puro tiene relativamente pocos usos; sin embargo, la mayoría de ellos son médicos. Se ha utilizado como diurético —un compuesto que aumenta la velocidad con la que los líquidos se eliminan del cuerpo— y como estimulante leve.
3. Constituyentes clave y mecanismos de acción
3.1 Clase química
La teobromina (3,7-dimetilxantina) es el principal alcaloide de Theobroma cacao y de otras plantas. Se utiliza como broncodilatador y como vasodilatador. La teobromina es un diurético y un relajante del músculo liso. Tiene poca acción estimulante sobre el sistema nervioso central.
3.2 Mecanismos de acción principales
La teobromina actúa como antagonista no selectivo de los receptores de adenosina, opera como inhibidor competitivo y no selectivo de las fosfodiesterasas, y altera la actividad de la poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 para ejercer sus funciones fisiológicas.
El antagonismo de los receptores de adenosina se considera el mecanismo principal a concentraciones farmacológicamente relevantes. Los conceptos actuales sobre los mecanismos que subyacen a los efectos terapéuticos de las metilxantinas dietéticas (cafeína, teofilina y teobromina) favorecen su actuación como antagonistas de los receptores de adenosina, y atribuyen sus otros posibles modos de acción —a saber, los asociados con la translocación de calcio intracelular, la inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa (PDE) o la liberación de catecolaminas— a dosis elevadas (cercanas a la toxicidad).
A nivel neuronal, mediante registros electrofisiológicos en sinapsis del hipocampo de ratón, la teobromina (30 μM) facilitó la transmisión sináptica mientras disminuía la magnitud de la potenciación a largo plazo (LTP), efectos que se atenuaron con la adenosina desaminasa. El bloqueo farmacológico del receptor A1 eliminó la facilitación de la transmisión sináptica dependiente de teobromina, mientras que el antagonista del receptor A2A y la eliminación genética de este receptor suprimieron el deterioro de la LTP inducido por teobromina.
La inhibición de la fosfodiesterasa (PDE) también está operativa, particularmente a concentraciones más altas. La teobromina funciona como inhibidor de las enzimas fosfodiesterasas (PDE). Al inhibir estas enzimas, la teobromina aumenta los niveles de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) en las células, lo que a su vez provoca diversos efectos fisiológicos, como la vasodilatación y la relajación del músculo liso.
La teobromina, un metabolito de la cafeína, se procesa en el hígado convirtiéndose en xantina y ácido metilúrico, alcanza su concentración máxima en sangre 2–3 horas después de la ingesta debido a su liposolubilidad, y actúa principalmente inhibiendo los receptores de adenosina, con una inhibición menor de la fosfodiesterasa.
3.3 Efectos cardiovasculares
La teobromina es un estimulante cardíaco leve y un broncodilatador en humanos, con efectos limitados sobre el sistema nervioso central. Los principales sitios de acción de los compuestos xantínicos en el organismo son el sistema nervioso central, el sistema cardiovascular, los riñones, el músculo liso y la musculatura esquelética. La teobromina, en particular, actúa como relajante del músculo liso, dilatador de las arterias coronarias, diurético y estimulante cardíaco.
3.4 Relación con el metabolismo de la cafeína
Como metabolito de la cafeína en los mamíferos, la teobromina comparte efectos farmacológicos similares, atribuidos principalmente a su semejanza estructural con la adenosina. En el hígado humano, la cafeína es metabolizada por enzimas en aproximadamente un 10 % de teobromina, un 4 % de teofilina y un 80 % de paraxantina.
4. Farmacocinética
El chocolate se deriva de las semillas tostadas de Theobroma cacao, y los principales componentes tóxicos son los alcaloides metilxantínicos teobromina y cafeína. Los seres humanos pueden digerir y excretar fácilmente las metilxantinas; la vida media de la teobromina en humanos es de 2 a 3 horas (aunque algunas fuentes reportan valores más largos: en humanos, la vida media plasmática de la teobromina se ha reportado en 6,1–10 horas, lo que refleja la variabilidad entre formulaciones y poblaciones).
La teobromina es una molécula altamente lipofílica, se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal, penetra la barrera hematoencefálica y ejerce efectos psicoestimulantes sin generar dependencia.
La vía de administración y la formulación afectan de manera significativa la velocidad de absorción. El nivel plasmático máximo de teobromina se alcanzó tres horas después de la administración de una cápsula, mientras que con una formulación a base de chocolate la absorción fue mucho más rápida, alcanzando la concentración plasmática máxima dos horas después del tratamiento.
La vida media de la teobromina en humanos es de 2 a 3 horas, mientras que en los perros la absorción es relativamente lenta, con metabolismo hepático y recirculación extrahepática antes de la excreción en la orina, lo que resulta en una vida media en perros de aproximadamente 18 horas.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Sistema respiratorio: supresión de la tos (acción antitusiva)
Esta es una de las áreas más sólidamente estudiadas de la teobromina en humanos.
Un estudio clave temprano de 2005 (Usmani et al., publicado en The FASEB Journal) investigó los efectos de la teobromina sobre la tos. Los investigadores demostraron que la teobromina inhibe directamente la despolarización de los nervios sensoriales inducida por capsaicina en el nervio vago de cobayo y de humano, lo que sugiere un efecto inhibidor sobre la activación de los nervios aferentes. Estos datos indican que las acciones de la teobromina parecen estar mediadas periféricamente. Los autores concluyeron que la teobromina es un tratamiento novedoso y prometedor que podría constituir la base de una nueva clase de fármacos antitusivos.
Este estudio doble ciego controlado con placebo se complementó con estudios in vitro que utilizaron preparaciones de nervio vago humano, en los cuales la teobromina inhibió el efecto de despolarización de la capsaicina; la teobromina parece, por lo tanto, suprimir la tos inhibiendo la activación de los nervios aferentes.
En el componente del ensayo en humanos, la teobromina inhibió la tos a concentraciones que no producen efectos secundarios centrales en humanos, lo cual se describe como único en el campo de la terapia de la tos.
Un ensayo controlado aleatorizado de fase III de mayor tamaño (Morice et al., publicado en el Journal of Thoracic Disease, 2017) examinó el compuesto BC1036 (una formulación de teobromina): este fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, en 289 sujetos con tos persistente. Los sujetos recibieron BC1036 o placebo dos veces al día durante 14 días. El objetivo principal comprendía la calidad de vida relacionada con la tos, evaluada mediante el cuestionario validado Leicester Cough Questionnaire (LCQ) en el día 14. Se ha sugerido que la teobromina es una terapia prometedora para el tratamiento de la tos persistente. Presenta un inicio rápido de acción, una duración prolongada de la actividad (más de 4 horas) y es sustancialmente más eficaz que la cafeína para inhibir la tos inducida por ácido cítrico en el modelo de cobayo.
Estudios preclínicos y clínicos han sugerido que tanto la teofilina como la teobromina actúan como agentes antitusivos en varios estudios preclínicos y en pacientes con una variedad de afecciones clínicas.
Fuerza de la evidencia: preliminar a moderada en cuanto a la supresión de la tos. Existe evidencia clínica en humanos (un ensayo controlado con placebo en 289 sujetos y estudios mecanísticos más pequeños en humanos), pero las formulaciones basadas en teobromina aún no han logrado una aprobación regulatoria generalizada como antitusivos. El mecanismo periférico (inhibición de nervios aferentes) es distinto de los supresores de la tos centrales basados en opioides.
5.2 Sistema respiratorio: broncodilatación
La teobromina tiene un uso clínico histórico como broncodilatador. El efecto broncodilatador de una dosis de 10 mg/kg de teobromina se comparó con el de 5 mg/kg de teofilina en pacientes jóvenes con asma. La broncodilatación, evaluada mediante la capacidad vital forzada, el volumen espiratorio forzado en el primer segundo, los flujos espiratorios forzados al 25 %, 50 % y 75 % de la capacidad vital, y el porcentaje de FEV₁/FVC, no difirió de manera significativa entre los dos fármacos. Después de cada fármaco, la broncodilatación alcanzó su máximo a las 2 horas y duró 6 horas, aunque no siempre fue estadísticamente significativa para la teobromina.
La teobromina presenta algunos efectos farmacológicos, aunque estas actividades son considerablemente más débiles que las de la teofilina o la cafeína.
Fuerza de la evidencia: débil a moderada. Los estudios clínicos de la década de 1980 demuestran actividad broncodilatadora en pacientes con asma, pero la potencia de la teobromina como broncodilatador es sustancialmente menor que la de la teofilina, lo que explica por qué desapareció del uso clínico en esta indicación.
5.3 Sistema cardiovascular: colesterol HDL y perfil lipídico
Esta área ha recibido considerable atención clínica reciente.
Un ensayo controlado aleatorizado clave (Neufingerl et al., 2013, publicado en el American Journal of Clinical Nutrition) evaluó si la teobromina eleva el colesterol HDL: el estudio tuvo un diseño de 2 centros, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de tipo factorial completo y grupos paralelos. Después de un período de preinclusión de 2 semanas, 152 hombres y mujeres sanos (de 40 a 70 años) fueron asignados aleatoriamente a consumir una bebida de 200 mL al día durante 4 semanas, que contenía cacao (aportando naturalmente 150 mg de teobromina y 325 mg de flavonoides), 850 mg de teobromina pura, cacao más teobromina añadida (1000 mg de teobromina y 325 mg de flavonoides), o placebo. Hubo un efecto principal significativo de la teobromina (P < 0,0001), pero no del cacao, sobre el colesterol HDL, y la teobromina aumentó las concentraciones de colesterol HDL en 0,16 mmol/L. La ausencia de efectos significativos del cacao y de interacción sugirió que la teobromina podría ser el principal ingrediente responsable del efecto de elevación del colesterol HDL.
Los resultados del ensayo clínico NCT01481389 sugieren que la teobromina, y no los flavonoides, es responsable del aumento de los niveles de HDL en personas que consumen productos de cacao.
Un ensayo controlado aleatorizado adicional en pacientes con síndrome metabólico encontró lo siguiente: la suplementación con teobromina junto con una dieta baja en calorías tuvo efectos favorables sobre la circunferencia de la cintura, la relación LDL-c/HDL-c, la relación TG/HDL-c, la relación CT/HDL-c, y el nivel sérico de HDL-c en sujetos con sobrepeso y obesidad con síndrome metabólico. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en cuanto al peso corporal, el IMC, la circunferencia de cadera, la relación cintura-cadera, la presión arterial sistólica y diastólica, los niveles en ayunas de colesterol total, triacilglicerol, LDL-c, glucemia en ayunas, insulina o marcadores de resistencia a la insulina entre los dos grupos.
Una revisión sistemática (publicada en Phytotherapy Research, 2023) que examinó 19 estudios señaló: los estudios in vitro mostraron efectos de mejora de la teobromina sobre los marcadores inflamatorios; de cuatro estudios en animales que evaluaron el efecto de la teobromina sobre los marcadores inflamatorios, dos reportaron efectos favorables; entre cinco estudios en animales que evaluaron los efectos de la teobromina sobre el perfil lipídico, tres reportaron efectos de mejora sobre los triglicéridos, el colesterol total, o el colesterol de lipoproteínas de baja o alta densidad; de los tres estudios en humanos, dos revelaron que la teobromina tuvo efectos de mejora sobre el perfil lipídico.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, participaron treinta hombres y mujeres sanos con sobrepeso y catorce con obesidad. Los participantes consumieron 500 mg al día de teobromina o placebo durante 4 semanas para investigar los efectos sobre la capacidad de eflujo de colesterol mediada por HDL.
Un ensayo clínico aleatorizado (2025) examinó los efectos de la teobromina sobre las subclases de HDL en el síndrome metabólico: el estudio tuvo como objetivo examinar los efectos de una ingesta de 12 semanas de teobromina pura, en combinación con una dieta baja en calorías, sobre los niveles séricos de HDL-c2, HDL-c3, la relación HDL-c2/HDL-c3 y la expresión génica de PPAR-α y Sirt1 en adultos con sobrepeso y obesidad con síndrome metabólico. En este ensayo clínico aleatorizado, 80 participantes con síndrome metabólico fueron asignados aleatoriamente a un grupo con 450 mg/día de teobromina o a un grupo con placebo, en combinación con una dieta baja en calorías durante 12 semanas.
Fuerza de la evidencia: moderada. El efecto de elevación del HDL se ha replicado en al menos dos ensayos controlados en humanos. El aumento de 0,16 mmol/L en el colesterol HDL con la suplementación de teobromina es un hallazgo consistente. Sin embargo, si los cambios en el perfil lipídico se traducen en una reducción de eventos cardiovasculares aún no se ha establecido en ensayos de resultados a largo plazo.
5.4 Efectos neurológicos y cognitivos
Las cualidades nutricionales del cacao han sido reconocidas por varios autores; se ha puesto especial atención en su elevado contenido de flavanoles. Otros componentes activos del cacao son las metilxantinas (cafeína y teobromina). Mientras que los efectos de la cafeína han sido ampliamente investigados, no ocurre lo mismo con la teobromina. Considerando estudios en animales, la exposición aguda a la teobromina tiene un efecto nootrópico reducido y retardado con respecto a la cafeína, mientras que tanto los estudios en animales como en humanos sugieren una posible acción neuroprotectora de la ingesta prolongada de teobromina mediante una reducción de la patología del amiloide Aβ, comúnmente observada en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Un estudio psicofarmacológico en 80 participantes sanos probó dosis orales de teobromina de 250, 500 y 1000 mg, con una dosis control activa de cafeína (200 mg): la cafeína tuvo los efectos esperados sobre el estado de ánimo, incluyendo sensaciones de alerta y parámetros cardiovasculares. Las respuestas a la teobromina variaron según la dosis; mostró efectos subjetivos limitados a 250 mg y efectos negativos sobre el estado de ánimo a dosis más altas. También aumentó la frecuencia cardíaca de forma dependiente de la dosis. Los autores la describieron como la dosis más alta de teobromina estudiada en humanos, concluyendo que la teobromina en rangos de ingesta normales podría contribuir a los efectos positivos del chocolate, pero que a ingestas mayores los efectos se vuelven negativos.
Un ensayo clínico (NCT01288547) examinó los efectos de la teobromina (700 mg) y la cafeína (120 mg) sobre el estado de ánimo y la cognición en un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 24 mujeres sanas, utilizando evaluaciones de estado de ánimo y cognición con la presión arterial como parámetro secundario. Los antecedentes del estudio indicaban que los ingredientes naturales del chocolate teobromina y cafeína tienen efectos positivos sobre el estado de ánimo, con el objetivo de evaluar el estado de ánimo y la cognición tras el consumo de cápsulas que contenían placebo, teobromina sola, cafeína sola, o teobromina y cafeína combinadas.
En investigaciones en animales y a nivel celular, la teobromina ha mostrado beneficios para la salud en varios estudios, atribuidos a la regulación de la homeostasis del calcio, la fosfodiesterasa, la neurotransmisión y las neurotrofinas.
Fuerza de la evidencia: débil a preliminar en cuanto a los efectos cognitivos y neuroprotectores en humanos. Los datos más sólidos provienen de modelos animales y estudios in vitro. Los datos transversales y psicofarmacológicos en humanos son coherentes con efectos modestos, pero faltan ensayos clínicos longitudinales en humanos con potencia estadística adecuada.
5.5 Efectos diuréticos
Dosis altas de teobromina pueden afectar varias funciones fisiológicas del organismo, como el aumento de la formación de orina en el riñón. La teobromina exhibe propiedades antiinflamatorias, facilita el pardeamiento de los adipocitos y contribuye al control del peso al potenciar el metabolismo lipídico. Además, la teobromina muestra potencial para prevenir la formación de cálculos renales al inhibir la cristalización del ácido úrico y promover la diuresis.
Fuerza de la evidencia: el efecto diurético está bien establecido farmacológicamente, pero los estudios clínicos que midan específicamente la actividad diurética de la teobromina a niveles de exposición dietética son limitados.
5.6 Presión arterial y función vascular
A pesar de los esfuerzos exitosos para reducir las concentraciones aterogénicas de colesterol LDL, persiste un riesgo cardiovascular residual sustancial. Una estrategia adicional para reducir aún más este riesgo residual podría consistir en elevar las concentraciones de HDL. Con base en varios estudios, la teobromina podría ser una candidata prometedora en este sentido. Se demostró que la teobromina aumenta las concentraciones séricas de HDL-c en 0,16 mmol/L, o un 10 %, y los niveles de apolipoproteína A-I en un 8 %. Si este aumento en el HDL-c y la apoA-I se traduce en una mejora de la función vascular no había sido evaluado en un estudio de intervención en humanos controlado con placebo en el momento en que se registró este ensayo (NCT02209025).
Fuerza de la evidencia: los datos sobre los efectos de la teobromina específicamente (a diferencia del cacao entero o los extractos de chocolate) sobre la presión arterial son preliminares. Los estudios de función vascular están en curso o aún no se han publicado en su totalidad.
6. Sistemas corporales asociados con la teobromina
- Sistema respiratorio: broncodilatación (relajación del músculo liso de las vías bronquiales) y acción antitusiva (supresión de la tos mediante la inhibición de nervios aferentes periféricos)
- Sistema cardiovascular: estimulación cardíaca leve, vasodilatación, elevación del colesterol HDL, dilatación de las arterias coronarias
- Sistema nervioso central: antagonismo leve de los receptores de adenosina, efectos estimulantes limitados en comparación con la cafeína; en investigación por su posible neuroprotección y función cognitiva
- Sistema renal: diuresis; evidencia preliminar de inhibición de la cristalización del ácido úrico y posible reducción de la formación de cálculos renales
- Metabolismo: efectos modestos sobre el perfil lipídico (elevación del HDL, mejoras en las razones lipídicas); datos preliminares sobre el pardeamiento de adipocitos y el metabolismo lipídico
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios
Las siguientes dosis se extraen únicamente de la investigación clínica publicada citada anteriormente:
- 850 mg/día de teobromina pura (una bebida de 200 mL diaria durante 4 semanas) en el ECA de Neufingerl et al. sobre el colesterol HDL, con 152 adultos sanos.
- 500 mg/día en un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, de 44 hombres y mujeres sanos con sobrepeso u obesidad, durante 4 semanas, midiendo el eflujo de colesterol y los niveles de miARN.
- 450 mg/día durante 12 semanas en un ensayo clínico aleatorizado en 80 participantes con síndrome metabólico, en combinación con una dieta baja en calorías.
- Dosis orales de 250, 500 y 1000 mg (dosis únicas, diseño controlado con placebo intrasujetos) en un estudio psicofarmacológico de 80 participantes sanos.
- Cápsulas de 700 mg de teobromina (con y sin 120 mg de cafeína) en un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, en 24 mujeres sanas durante 4 semanas.
- Cápsulas de 300 mg de teobromina se utilizaron en el ensayo clínico NCT01416480 para evaluar efectos antitusivos en la bronquitis aguda.
- Con base en datos de dosis-respuesta en cobayos y en la caracterización toxicológica, se propuso que la dosis antitusiva en adultos de teobromina variara entre 200 y 500 mg, dos o tres veces al día.
- En un estudio con 13 voluntarios que consumieron 200 mg de teobromina por vía oral tres veces durante un período de 24 horas, no se observó ningún síntoma clínico ni otra actividad farmacológica. La ingestión de teobromina en chocolate dulce, a una dosis de 6 mg/kg de peso corporal al día, no tuvo efecto sobre los parámetros clínicos en 12 sujetos humanos.
- En un estudio en pacientes jóvenes con asma, se administró una dosis broncodilatadora de 10 mg/kg.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones
8.1 Perfil de toxicidad en humanos
Entre las distintas metilxantinas, la teobromina muestra los efectos adversos más bajos, con un mayor índice terapéutico. Los efectos tóxicos de la teobromina (por ejemplo, atrofia tímica, atrofia testicular y disminución del peso fetal) en animales se han reportado con dosis muy altas, con una DL₅₀ de 950 mg/kg de peso corporal en ratas y de 1356 mg/kg de peso corporal en ratones. En humanos, la teobromina manifestó efectos secundarios muy leves (por ejemplo, náuseas, anorexia, sudoración, dolor de cabeza) cuando se administró por vía oral en dosis altas de 1 a 1,5 g al día.
Se ha señalado que "en dosis altas" la teobromina puede causar náuseas y anorexia, y que la ingesta diaria de 50 a 100 g de cacao (0,8 a 1,5 g de teobromina) por parte de humanos se ha asociado con sudoración, temblores y dolor de cabeza intenso.
A dosis experimentales altas en voluntarios humanos sanos: la teobromina mostró efectos subjetivos limitados a 250 mg y efectos negativos sobre el estado de ánimo a dosis más altas (500 y 1000 mg), y aumentó la frecuencia cardíaca de forma dependiente de la dosis.
8.2 Toxicidad diferencial entre especies
Los principales componentes tóxicos del chocolate son los alcaloides metilxantínicos teobromina y cafeína. Los seres humanos pueden digerir y excretar fácilmente las metilxantinas; la vida media de la teobromina es de 2 a 3 horas. Sin embargo, en los perros la absorción es lenta, con metabolismo hepático y recirculación extrahepática antes de la excreción en la orina. La vida media de la teobromina en perros es de aproximadamente 18 horas. La teobromina afecta principalmente los sistemas nervioso central, cardiovascular y respiratorio, y tiene un efecto diurético. Los primeros signos de intoxicación en perros incluyen vómitos, hematemesis y polidipsia. Otros signos pueden incluir hiperexcitabilidad, hiperirritabilidad, taquicardia, jadeo excesivo, ataxia y contracciones musculares. Los efectos pueden progresar hasta arritmias cardíacas, convulsiones y muerte. Se reporta que la dosis letal de teobromina en perros es de 100 a 500 mg/kg de peso corporal.
El cacao en polvo y el chocolate sin leche contienen las concentraciones más altas (20 mg/g y 15 mg/g), el chocolate con leche contiene mucho menos (2 mg/g) y el chocolate blanco tiene la concentración más baja (0,1 mg/g). Por lo tanto, menos de 100 g de chocolate sin leche puede ser letal para un perro de 10 kg.
8.3 Interacciones con otras metilxantinas
Una revisión crítica de las manifestaciones tóxicas debidas a la exposición a dosis relativamente altas de cafeína y teofilina indica que la exposición combinada puede potenciar los efectos tóxicos de cualquiera de los dos fármacos. Dado que la teobromina se coingiere con cafeína en la mayoría de las fuentes dietéticas (chocolate, té, nuez de kola), y dado que la propia cafeína se metaboliza parcialmente en teobromina en los humanos, debe considerarse la carga total de metilxantinas proveniente de fuentes combinadas.
8.4 Interacciones cardiovasculares
La teobromina alcanza su concentración máxima en sangre 2–3 horas después de la ingesta debido a su liposolubilidad, y actúa principalmente inhibiendo los receptores de adenosina, con una inhibición menor de la fosfodiesterasa. A las dosis estudiadas en los ensayos clínicos (250–1000 mg), la teobromina aumentó la frecuencia cardíaca de forma dependiente de la dosis en participantes sanos, lo cual es relevante para las personas con afecciones cardíacas preexistentes.
8.5 Toxicidad reproductiva y del desarrollo
Los datos de toxicidad reproductiva provenientes de estudios en animales sugieren que la teobromina a dosis altas puede afectar el desarrollo fetal. Se han reportado efectos tóxicos de la teobromina (incluidos atrofia tímica, atrofia testicular y disminución del peso fetal) en animales a dosis muy altas, con valores de DL₅₀ de 950 mg/kg de peso corporal en ratas y de 1356 mg/kg de peso corporal en ratones. Los datos específicos en humanos sobre la seguridad reproductiva a dosis suplementarias no están bien establecidos en la literatura actual.
8.6 Situación regulatoria
La teobromina se consume ampliamente como constituyente dietético natural sin restricciones regulatorias específicas en la mayoría de las jurisdicciones. Como suplemento dietético purificado, se comercializa en forma de cápsulas y polvo. No ha recibido autorización de comercialización como fármaco para ninguna indicación en los principales mercados, aunque se han realizado ensayos de investigación para la supresión de la tos.
Referencias
- Theobromine | C7H8N4O2 | CID 5429 — PubChem, NIH
- Theobromine — Coffee, Tea, Mate, Methylxanthines and Methylglyoxal, NCBI Bookshelf (IARC Monographs)
- Theobromine — ScienceDirect Topics (Pharmacognosy overview)
- Theobromine — Wikipedia (overview, sources, properties)
- Theobromine — American Chemical Society, Molecule of the Week
- Theobromine: Uses, Interactions, Mechanism of Action — DrugBank
- The use and domestication of Theobroma cacao during the mid-Holocene in the upper Amazon — Nature Ecology & Evolution (Zarrillo et al., 2018)
- Chemical and archaeological evidence for the earliest cacao beverages — PMC / PNAS (Henderson et al., 2007)
- New light on the use of Theobroma cacao by Late Classic Maya — PNAS (Ford et al., 2022)
- Evidence of cacao use in the Prehispanic American Southwest — PNAS (Crown et al., 2009)
- Theobromine Targets Adenosine Receptors to Control Hippocampal Neuronal Function and Damage — PMC / MDPI (Passos et al., 2022)
- Potentiation of the thermogenic antiobesity effects of ephedrine by dietary methylxanthines — PubMed (Dulloo et al., 1992)
- Health benefits and mechanisms of theobromine — Journal of Functional Foods / ScienceDirect (2024)
- Theobromine for the treatment of persistent cough: a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled clinical trial — PMC / Journal of Thoracic Disease (Morice et al., 2017)
- Theobromine inhibits sensory nerve activation and cough — PubMed / FASEB Journal (Usmani et al., 2005)
- Effect of cocoa and theobromine consumption on serum HDL-cholesterol concentrations: a randomized controlled trial — PubMed / American Journal of Clinical Nutrition (Neufingerl et al., 2013)
- Theobromine supplementation in combination with a low-calorie diet improves cardiovascular risk factors in overweight and obese subjects with metabolic syndrome: a randomized controlled trial — PubMed (2023)
- Theobromine Does Not Affect Fasting and Postprandial HDL Cholesterol Efflux Capacity, While It Decreases Fasting miR-92a Levels in Humans — PubMed (2018)
- A comprehensive insight into the molecular effect of theobromine on cardiovascular-related risk factors: A systematic review — PubMed / Phytotherapy Research (2023)
- The bronchodilator effect and pharmacokinetics of theobromine in young patients with asthma — PubMed / Journal of Allergy and Clinical Immunology (Simons et al., 1985)
- Psychopharmacology of theobromine in healthy volunteers — PubMed (Mitchell et al., 2013)
- Exploring cocoa properties: is theobromine a cognitive modulator? — PubMed (Martínez-Pinilla et al., 2019)
- Theobromine Improves Working Memory by Activating the CaMKII/CREB/BDNF Pathway in Rats — PMC (Yoneda et al., 2019)
- Neuroprotective Effects of Theobromine in permanent bilateral common carotid artery occlusion rat model of cerebral hypoperfusion — PubMed (2022)
- Methylxanthines: toxicity to humans. 3. Theobromine, paraxanthine and the combined effects of methylxanthines — PubMed (Stavric, 1988)
- Chocolate poisoning — PMC / BMJ (2005)
- The relevance of theobromine for the beneficial effects of cocoa consumption — Frontiers in Pharmacology (Martínez-Pinilla et al., 2015)
- The Effect of Theobromine Supplementation on HDL-c Subclasses, HDL-c2/HDL-c3 Ratio, and Gene Expression of PPAR-α and Sirt1 in Subjects With Metabolic Syndrome — PMC / Food Science & Nutrition (2025)
- NCT01416480: Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of Theobromine Capsule as an Antitussive in Acute Cough Patients — ClinicalTrials.gov
- NCT01288547: Effects of Theobromine and Caffeine on Mood, Cognition and Blood Pressure — ClinicalTrials.gov
- NCT02209025: Theobromine in Cardiovascular Disease — ICH GCP Clinical Trials Registry
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