Sinefrina

Sinefrina

1. Identidad: Perfil Químico y Botánico

1.1 Nombres y Clasificación

La sinefrina es un derivado feniletilamínico simpaticomimético que se encuentra naturalmente en los cítricos. Su nombre químico sistemático es (R)-4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol; también se conoce en la literatura farmacológica por la Denominación Común Internacional oxedrina, y en algunas referencias más antiguas como p-sinefrina o Sympatol. Su estructura molecular se basa en un esqueleto feniletilamínico y está relacionada con la de muchos otros fármacos y con los principales neurotransmisores epinefrina y norepinefrina.

La sinefrina puede existir en tres formas isoméricas posicionales diferentes — orto (o-), meta (m-) y para (p-) —, y cada isómero posicional también puede encontrarse en dos formas enantioméricas. Esta distinción tiene consecuencias farmacológicas: si el grupo fenólico 4-OH de la sinefrina se desplaza a la posición meta o posición 3 del anillo bencénico, se obtiene el compuesto conocido como fenilefrina (o m-sinefrina, o "Neo-sinefrina"). La mayoría de los autores afirma que solo la p-sinefrina se encuentra en los frutos de Citrus aurantium (CA), aunque algunos otros han sostenido que la m-sinefrina también está presente. La o-sinefrina no puede obtenerse de fuentes naturales. Los frutos de CA contienen únicamente la forma enantiomérica R-(−).

Existe una distinción importante entre los estudios sobre la sinefrina como entidad química única — notando que la sinefrina puede existir como uno de dos estereoisómeros, d- y l-sinefrina, químicamente y farmacológicamente distintos — y la sinefrina mezclada con otros fármacos o extractos botánicos en un suplemento, así como la sinefrina presente como un solo componente químico en una mezcla natural de fitoquímicos, como la cáscara o el fruto de la naranja amarga. No debe asumirse que las mezclas que contienen sinefrina como uno solo de sus componentes químicos produzcan exactamente los mismos efectos biológicos que la sinefrina aislada.

En cuanto a su apariencia física, la sinefrina es un sólido cristalino incoloro y soluble en agua. Como fármaco sintético, la sinefrina apareció por primera vez en Europa a finales de la década de 1920, bajo el nombre de Sympatol.

1.2 Fuentes Botánicas

La p-sinefrina es la sustancia más activa presente en Citrus aurantium (CA), la principal fuente natural para la industria de los suplementos dietéticos. CA es un árbol de la familia Rutaceae, conocido popularmente como naranja amarga, naranja de Sevilla, naranja agria, naranja verde, Zhi Shi y Kijitsu. La sinefrina se encuentra en los frutos de varios árboles de la familia Rutaceae, incluida la naranja amarga (Citrus aurantium), y en algunas otras especies de cítricos, como las variedades de mandarina "Nova" (Citrus deliciosa "Nova") y la naranja dulce Marr's Early (Citrus sinensis). También se describe la presencia de sinefrina en otras especies de Citrus, incluidas C. reticulata, C. sinensis, C. deliciosa, C. limon, C. limonia y C. unshiu, así como en Evodia rutaecarpa.

El principal protoalcaloide farmacológicamente activo en la cáscara de naranja amarga y sus extractos es la p-sinefrina, que representa más del 85% del total de protoalcaloides. Otros constituyentes protoalcaloidales minoritarios incluyen octopamina, hordenina, tiramina y N-metiltiramina; la octopamina está presente en cantidades traza o ausente en los extractos de naranja amarga. La sinefrina es el componente principal en los frutos (0.10–0.35%) y en los extractos secos (3.00–3.08%), y estuvo presente en el rango de 0.25–0.99% en preparaciones fitoterapéuticas.

1.3 Formas y Preparaciones Comunes

Los extractos de naranja amarga son extractos acuosos/etanólicos de los frutos secos inmaduros de C. aurantium, que se cosechan en mayo y junio. En China, los frutos inmaduros de la naranja amarga también se conocen como Fructus aurantii immaturus. Muchos productos de Citrus aurantium se elaboran a partir del jugo y de extractos concentrados de la cáscara, y se afirma que contienen un porcentaje fijo de sinefrina o de aminas totales. Algunos suplementos dietéticos, comercializados con fines de promover la pérdida de peso o proporcionar energía, contienen sinefrina como uno de varios componentes; la sinefrina suele estar presente como componente natural de Citrus aurantium, incorporada en la matriz vegetal, pero también puede ser de origen sintético, o bien un fitoquímico purificado extraído de una fuente vegetal y purificado hasta lograr homogeneidad química. El rango de concentración encontrado en cinco suplementos distintos adquiridos en EE. UU. fue de aproximadamente 5–14 mg/g.

La sinefrina se añade frecuentemente a suplementos dietéticos destinados a la pérdida de peso y a la mejora del rendimiento deportivo, típicamente en forma de extractos de Citrus aurantium y, en muchos casos, en combinación con cafeína. En años recientes, la p-sinefrina sintética también se ha comercializado como una alternativa a la p-sinefrina de origen natural derivada de los cítricos.

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Medicina Tradicional China

En la medicina tradicional china, la cáscara y/o el fruto entero seco inmaduro de C. aurantium se ha utilizado durante cientos de años para diversas aplicaciones de salud, incluyendo la indigestión, la diarrea y la disentería, el estreñimiento, y como expectorante. El extracto de C. aurantium es ampliamente conocido como extracto de naranja amarga, derivado de los frutos inmaduros (verdes) de la naranja de Sevilla, y también se conoce como "Chih-shi" o "Zhi shi" en la medicina tradicional china.

La sinefrina se ha utilizado ampliamente en la medicina tradicional china como estimulante energético debido a sus efectos beneficiosos sobre la energética celular. Tanto el fruto seco inmaduro (Zhi Shi o Fructus Aurantii Immaturus) como el fruto ligeramente más maduro (Zhi Qiao o Fructus Aurantii) se utilizaban, con énfasis distintos: el Zhi Shi se consideraba tradicionalmente más potente para mover el qi y disolver acumulaciones.

2.2 Medicina Tradicional Sudamericana

La naranja amarga se ha utilizado en la medicina tradicional sudamericana para tratar el insomnio, la ansiedad y la epilepsia.

2.3 Tradiciones Persa y Europea

En la medicina tradicional persa, la cáscara de la naranja amarga y su hidrolato de flor se utilizan como agentes neuroprotectores y antidepresivos. La naranja amarga también se conoce como naranja de Sevilla porque se ha cultivado en Sevilla, España, durante más de 800 años, donde se utiliza en diversos productos alimenticios, incluyendo mermeladas, jarabes y jugos, ampliamente distribuidos y consumidos.

2.4 Uso Ayurvédico y Tradicional General

El jugo, la cáscara y el aceite esencial se han utilizado en sistemas de medicina tradicional como la china y la ayurvédica, donde la naranja amarga se empleaba tradicionalmente para tratar problemas digestivos, fatiga, insomnio e infecciones. Otros usos tradicionales adicionales incluyen la epilepsia, los problemas respiratorios y los problemas cutáneos.

2.5 Transición al Uso Moderno como Suplemento

La p-sinefrina se popularizó como ingrediente activo en suplementos termogénicos y para pérdida de peso tras la prohibición de las especies de Ephedra por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 2004. Varias empresas de suplementos dietéticos sustituyeron la Ephedra por Citrus aurantium o p-sinefrina debido a que supuestamente tienen la capacidad de aumentar la tasa metabólica en reposo y potenciar la lipólisis. Los extractos de naranja amarga se han utilizado como suplementos dietéticos durante aproximadamente 20 años para el control de peso, la producción de energía y el rendimiento deportivo, así como para el control del apetito.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

3.1 Perfil Fitoquímico de Citrus aurantium

Los constituyentes biológicamente activos más importantes de los frutos de C. aurantium son los alcaloides feniletilamínicos — específicamente octopamina, sinefrina, tiramina, N-metiltiramina y hordenina. Se cree que los alcaloides p-sinefrina y, en menor medida, octopamina son los componentes más activos de C. aurantium. Sin embargo, las cáscaras de los frutos también contienen terpenos, furocumarinas y flavonoides, incluyendo hesperidina, neohesperidina, naringina y tangeretina.

Entre las flavanonas presentes se incluyen neoeriocitrina, narirutina, naringina, hesperidina, neohesperidina, naringenina y hesperetina. Los frutos de C. aurantium y sus derivados contienen principalmente flavanonas glicosiladas; en particular, se encontró que la naringina y la neohesperidina eran los flavonoides mayoritarios, con concentraciones que oscilaban entre 1.80 y 26.30 mg/g, y entre 3.90 y 14.71 mg/g, respectivamente.

3.2 Biosíntesis

Wheaton y Stewart han especulado que la biosíntesis de la sinefrina en las plantas podría seguir la vía biosintética tiramina → N-metiltiramina → sinefrina, en lugar de la vía tiramina → octopamina → sinefrina. La sinefrina también se encuentra en el organismo humano, donde se considera una amina traza debido a sus bajos niveles plasmáticos.

3.3 Relaciones Estructurales con Otros Compuestos

La sustitución del grupo N-metilo de la sinefrina por un átomo de hidrógeno da lugar a la octopamina; la sustitución del grupo β-hidroxilo de la sinefrina por un átomo de hidrógeno da lugar a la N-metiltiramina. La adición de otro grupo fenólico –OH en la posición 3 del anillo bencénico produce el neurotransmisor epinefrina; la adición de un grupo metilo en la posición α de la cadena lateral de la sinefrina da lugar a la oxilofrina (metilsinefrina). Estas relaciones estructurales explican tanto la farmacología superpuesta como las importantes diferencias cuantitativas de potencia entre estos compuestos.

4. Mecanismos de Acción

4.1 Interacciones con los Receptores Adrenérgicos

La p-sinefrina se une a los receptores adrenérgicos β-1 y β-2 aproximadamente 10,000 veces o menos activamente que la norepinefrina, según se ha demostrado en aurícula y tráquea de cobayo. Esta unión notablemente más débil a los receptores β-adrenérgicos clásicos distingue a la p-sinefrina de compuestos estructuralmente relacionados, como la efedrina.

En el receptor adrenérgico α_1A, la sinefrina actúa como agonista parcial, mientras que tanto la sinefrina como la β-feniletilamina pueden actuar como antagonistas de los receptores adrenérgicos presinápticos α_2A/2C presentes en las terminaciones nerviosas. Los estudios funcionales sobre el subtipo de receptor α_1A-AR mostraron que la sinefrina era un agonista parcial, que producía una respuesta máxima a 100 μM equivalente al 55.3% del máximo de la L-fenilefrina.

4.2 Receptor Adrenérgico β-3 y Lipólisis

Las investigaciones que examinaron la actividad lipolítica de posibles agonistas del receptor adrenérgico β-3, incluidos la p-sinefrina y la p-octopamina, en adipocitos blancos de hámster, rata, perro, humano y cobayo, encontraron que la p-octopamina era la más selectiva para los receptores adrenérgicos β-3. La p-octopamina fue la única amina estudiada que estimuló completamente la lipólisis en adipocitos de rata, hámster y perro, pero fue ineficaz en adipocitos humanos y de cobayo. La p-sinefrina fue parcialmente activa al estimular la lipólisis en todas las especies, mientras que la tiramina, la dopamina y la β-feniletilamina no mostraron actividad alguna.

Además, la p-sinefrina no fue capaz de bloquear los adrenorreceptores α-2 y no provocó una estimulación notable del transporte de glucosa. Estos resultados sugieren firmemente, pero no demuestran, la participación de los adrenorreceptores β-3. Se puede concluir que, en relación con los extractos de naranja amarga, cuanto mayor sea la cantidad de p-sinefrina y menores las cantidades de tiramina y N-metiltiramina, mayor será la actividad lipolítica.

4.3 Vía de Señalización cAMP/PKA

El análisis de la estructura química y la acción farmacológica de la sinefrina indica que su acción molecular implica una interferencia con la señalización del monofosfato de adenosina cíclico 3′,5′/proteína quinasa A (cAMP/PKA). Esta vía se activa por la estimulación simpática para restablecer la homeostasis celular mediante la estimulación de la captación de glucosa, la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos, la biogénesis mitocondrial y la proliferación celular.

4.4 Comparación con la Efedrina

Los estudios en humanos, clínicos, en animales y en in vitro indican que la p-sinefrina no actúa como estimulante cardiovascular a las dosis comúnmente utilizadas, ni potencia los efectos cardiovasculares de la cafeína. Esta ausencia de estimulación cardiovascular por parte de la p-sinefrina puede explicarse fácilmente por su débil unión a los receptores adrenérgicos y la ausencia de efectos adrenérgicos indirectos. Por el contrario, la efedrina provoca una estimulación sustancial de los receptores adrenérgicos β-1, β-2 y α-1, y actúa también indirectamente promoviendo la liberación de norepinefrina — mecanismos que están mayormente ausentes en la p-sinefrina a las dosis habituales.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Control de Peso y Termogénesis

Panorama de la Evidencia Clínica

Una revisión resumió los estudios humanos publicados y no publicados relacionados con el extracto de Citrus aurantium y su principal protoalcaloide, la p-sinefrina, abarcando los resultados de más de 20 estudios con un total de aproximadamente 360 sujetos que consumieron p-sinefrina sola o en combinación con otros ingredientes. Más del 50% de los sujetos involucrados presentaban sobrepeso u obesidad, y aproximadamente dos tercios de estos sujetos con sobrepeso/obesidad consumieron cafeína (132–528 mg/día) junto con p-sinefrina (10–53 mg/día). Los productos que contenían naranja amarga/p-sinefrina se consumieron durante hasta 12 semanas. Aproximadamente el 44% de los sujetos consumió un producto que contenía únicamente naranja amarga/p-sinefrina, mientras que el resto consumió un producto complejo que contenía múltiples ingredientes además de la p-sinefrina.

Tasa Metabólica en Reposo

Un estudio aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego examinó el efecto de 50 mg de p-sinefrina (Advantra Z®, 60% p-sinefrina) sola o en combinación con flavonoides seleccionados en 40 sujetos humanos sobre la tasa metabólica en reposo. La cantidad de p-sinefrina en el producto fue verificada mediante análisis independiente. A los 75 minutos tras el consumo, se observó un aumento del 6.9% en la tasa metabólica en reposo en respuesta a la p-sinefrina en relación con el grupo control con placebo. No se observaron efectos significativos con respecto a la presión arterial ni a la frecuencia cardíaca, ni tampoco diferencias significativas en un cuestionario de autoinforme de 10 ítems que abordaba nerviosismo, tensión, ansiedad, hambre, energía, dolor de cabeza, malestar general y somnolencia.

Hallazgos del Metaanálisis sobre la Pérdida de Peso

Se reportó una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos humanos controlados con placebo con intervención de sinefrina, siguiendo las directrices PRISMA mediante el formato PICOS y conforme a las recomendaciones CONSORT. En total, se incluyeron 18 artículos. Tanto la presión arterial sistólica como la diastólica aumentaron significativamente tras el uso prolongado (6.37 mmHg, IC del 95%: 1.02–11.72, p = 0.02, y 4.33 mmHg, IC del 95%: 0.48–8.18, p = 0.03, respectivamente). La pérdida de peso en el grupo de sinefrina fue no significativa tras el tratamiento prolongado, y no influyó en los parámetros de composición corporal. Con base en los estudios clínicos analizados, la sinefrina tiende a elevar la presión arterial y la frecuencia cardíaca, y no existe evidencia de que la sinefrina pueda facilitar la pérdida de peso. Se requieren más estudios para confirmar la evidencia sobre su seguridad y eficacia.

Se cree que, a largo plazo, la ingesta crónica de p-sinefrina podría reducir la masa grasa mediante un aumento de la termogénesis y la oxidación de grasas, aunque no existe evidencia clínica ni de investigación que respalde esta idea utilizando suplementos que contengan únicamente sinefrina.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia clínica disponible no respalda la pérdida de peso como criterio de eficacia para la p-sinefrina, ya sea administrada sola o en productos combinados. El metaanálisis demuestra que la sinefrina no produce cambios significativos en el peso corporal ni en la composición corporal. Los estudios se ven limitados por tamaños muestrales pequeños, duraciones cortas, formulaciones de producto variables y la coadministración frecuente de cafeína y otros agentes, lo que dificulta atribuir cualquier efecto observado únicamente a la sinefrina.

5.2 Rendimiento en el Ejercicio y Oxidación de Grasas Durante el Ejercicio

En un diseño experimental doble ciego, aleatorizado y contrabalanceado, 18 sujetos sanos realizaron dos pruebas experimentales agudas tras la ingesta de p-sinefrina (3 mg/kg) o placebo (celulosa). Los principales resultados fueron: la ingesta de p-sinefrina no modificó el gasto energético ni la tasa de oxidación de grasas y carbohidratos en reposo, ni aumentó la frecuencia cardíaca ni la presión arterial sistólica o diastólica; sin embargo, aumentó significativamente la tasa de oxidación de grasas a la misma carga de trabajo relativa, en intensidades que iban de baja a moderada, mientras reducía la utilización de carbohidratos durante el ejercicio; y no modificó el gasto energético ni la frecuencia cardíaca durante el ejercicio de intensidad creciente.

Una investigación de dosis-respuesta sobre diferentes dosis de p-sinefrina en la oxidación máxima de grasas durante el ejercicio incluyó a 17 sujetos sanos en un diseño doble ciego y aleatorizado, compuesto por cuatro pruebas idénticas. Los participantes ingirieron un placebo o 1, 2 o 3 mg/kg de p-sinefrina, descansaron durante 60 minutos para permitir la absorción de la sustancia, y luego realizaron una prueba de ejercicio de intensidad creciente en un cicloergómetro mientras se medía continuamente el intercambio gaseoso. Ninguna de las dosis de p-sinefrina afectó el gasto energético ni la frecuencia cardíaca durante la prueba.

En contraste, un estudio posterior realizado específicamente en mujeres encontró resultados diferentes: mediante un experimento doble ciego y aleatorizado, 18 mujeres sanas, físicamente activas de forma recreativa, realizaron dos pruebas de ejercicio idénticas tras ingerir 3 mg/kg de p-sinefrina o placebo. En comparación con el placebo, la p-sinefrina aumentó la temperatura timpánica en reposo (36.1 ± 0.5 vs. 36.4 ± 0.4 °C, p = 0.033), sin efecto sobre la frecuencia cardíaca ni la presión arterial en reposo. Durante el ejercicio, no hubo efecto significativo de la p-sinefrina sobre la tasa de oxidación de grasas, la tasa de oxidación de carbohidratos, la tasa de gasto energético, la frecuencia cardíaca ni el esfuerzo percibido. La tasa máxima de oxidación de grasas con placebo fue de 0.26 ± 0.10 g/min, y fue similar con p-sinefrina (0.28 ± 0.08 g/min, p = 0.449).

Varias investigaciones han encontrado que la ingesta de 2–3 mg/kg de p-sinefrina aumenta la tasa de oxidación de grasas durante el ejercicio de intensidad baja a moderada; sin embargo, estas investigaciones se han realizado únicamente con muestras de participantes varones o con muestras mixtas de hombres y mujeres.

Evaluación de la solidez de la evidencia: Existe cierta evidencia preliminar e inconsistente, proveniente de estudios agudos de tamaño reducido, de que la p-sinefrina en dosis de 2–3 mg/kg podría aumentar la oxidación de grasas durante el ejercicio de intensidad baja a moderada en hombres, pero este hallazgo no se replicó en mujeres. No existe evidencia de efectos significativos sobre los resultados del rendimiento deportivo a largo plazo. Todos los estudios son agudos, de tamaño reducido y realizados en poblaciones sanas, físicamente activas de forma recreativa.

5.3 Ansiedad, Sedación y Efectos Neurológicos

Más recientemente, se ha demostrado que los extractos de naranja amarga poseen propiedades ansiolíticas y sedantes. Esto se ha documentado principalmente en modelos animales. En ratones, los efectos ansiolíticos y sedantes del extracto de naranja amarga se compararon con clordiazepóxido 10 mg/kg, ácido valproico 400 mg/kg, o diazepam 1.2 mg/kg; los ratones fueron tratados oralmente con 1 g/kg del extracto, y después de 30 minutos a cada animal se le inyectó pentobarbital sódico 40 mg/kg.

Las preparaciones a partir de la cáscara, las flores y las hojas de Citrus aurantium L. se utilizan comúnmente para disminuir los trastornos del sistema nervioso central.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia sobre los efectos ansiolíticos y sedantes de los extractos de naranja amarga se limita a modelos animales. No se han realizado ensayos clínicos en humanos con potencia estadística adecuada que investiguen los efectos de la sinefrina sobre la ansiedad, el estado de ánimo o afecciones neurológicas.

5.4 Aplicaciones Digestivas y Gastrointestinales

En la medicina tradicional, el Citrus aurantium se utilizaba para problemas digestivos como la indigestión, la distensión abdominal y los gases. Sin embargo, no se han realizado ensayos doble ciego controlados con placebo sobre el Citrus aurantium para este fin.

Evaluación de la solidez de la evidencia: El uso tradicional para aplicaciones digestivas está bien documentado en múltiples sistemas de medicina, pero no existe evidencia clínica controlada que respalde o refute estas aplicaciones.

5.5 Otras Áreas Investigadas

Se ha sugerido que el Citrus aurantium posee propiedades antibacterianas, antiinflamatorias y antioxidantes, así como posibles aplicaciones en el tratamiento de la ansiedad y la depresión; sin embargo, el respaldo científico para estos usos es en gran medida preliminar y requiere mayor investigación. La hoja y la flor se han estudiado por su actividad anticancerígena y como antiespasmódicos y sedantes. La cáscara se ha estudiado como ayuda digestiva, emoliente, tónico y estimulante vascular, así como agente antiinflamatorio, antibacteriano y antifúngico, y para la reducción del colesterol. Estas áreas permanecen en el nivel de estudios in vitro o en animales, sin evidencia sustancial de ensayos clínicos en humanos.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

• Sistema nervioso simpático/adrenérgico: Citrus aurantium contiene constituyentes — citados con mayor frecuencia como sinefrina y octopamina — que son análogos estructurales de la adrenalina y la noradrenalina, respectivamente, y que pueden actuar como agonistas de los adrenorreceptores.
• Sistema cardiovascular: La sinefrina es un compuesto de síntesis primaria con actividades farmacológicas que incluyen la vasoconstricción, la elevación de la presión arterial y la relajación del músculo bronquial.
• Sistema metabólico/adiposo: El extracto de naranja amarga se utiliza en productos para el control de peso debido a sus supuestos efectos sobre procesos metabólicos, incluyendo un aumento de la tasa metabólica basal y de la lipólisis, así como una leve supresión del apetito.
• Metabolismo hepático: Se espera que la p-sinefrina, como agonista adrenérgico, afecte el metabolismo hepático. La epinefrina, la norepinefrina y otros agonistas adrenérgicos estimulan la glucogenólisis y la gluconeogénesis en el hígado a través de los adrenorreceptores α y β.
• Sistema nervioso central: Las preparaciones a partir de la cáscara, las flores y las hojas de Citrus aurantium se utilizan comúnmente para disminuir los trastornos del sistema nervioso central.
• Sistema respiratorio: En la medicina tradicional china, la naranja amarga se ha utilizado como expectorante.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios Clínicos

Los extractos de naranja amarga son extractos acuosos/etanólicos de los frutos secos inmaduros de C. aurantium, que se cosechan en mayo y junio. La siguiente información sobre dosificación proviene exclusivamente de datos de investigación y revisiones reportados:

• Las dosis de p-sinefrina en estudios clínicos han oscilado entre 10 y 53 mg/día cuando se consume sola o en combinación con cafeína (132–528 mg/día).
• En un estudio doble ciego controlado con placebo, a 46 sujetos humanos sanos se les administró extracto de naranja amarga (49 mg de p-sinefrina) dos veces al día — un total de 98 mg/día de p-sinefrina — durante 60 días, mientras que 23 sujetos recibieron placebo. No se observaron efectos cardiovasculares, ni efectos adversos con respecto a la química sanguínea o el recuento de células sanguíneas.
• Un estudio que examinó la tasa metabólica en reposo utilizó 50 mg de p-sinefrina (de Advantra Z®, 60% p-sinefrina) en 40 sujetos, observando un aumento del 6.9% en la tasa metabólica en reposo a los 75 minutos posteriores a la ingesta.
• Los estudios de ejercicio han utilizado dosis agudas de 3 mg/kg de peso corporal de p-sinefrina, con un período de absorción de aproximadamente 60 minutos antes del ejercicio.
• Un estudio de ejercicio de dosis-respuesta probó dosis de 1, 2 y 3 mg/kg de p-sinefrina.
• En un estudio de seguridad cardiovascular, 12 sujetos consumieron 8 onzas de jugo de naranja (aproximadamente 13 mg de p-sinefrina) en un diseño cruzado, seguido de una nueva ingesta 8 horas después.
• Un ensayo clínico de 14 días utilizando un producto comercial (Xenadrine EFX®) con ejercicio involucró a 16 sujetos sanos con sobrepeso u obesidad que consumieron dos cápsulas dos veces al día, con un contenido total de 24 mg de p-sinefrina/día.

Más de 30 estudios clínicos en humanos con más de 700 sujetos, junto con estudios en animales e in vitro, han evaluado la seguridad, la eficacia y el mecanismo de acción del extracto de Citrus aurantium y su principal constituyente activo, la p-sinefrina.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

8.1 Seguridad Cardiovascular: Datos de Ensayos Clínicos

La p-sinefrina, sola o en combinación con otros ingredientes herbales, generalmente no produjo eventos adversos significativos, como aumentos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial, ni alteró los datos electrocardiográficos, la química sérica, el recuento de células sanguíneas o el análisis de orina, en los ensayos clínicos revisados hasta 2012.

Sin embargo, la revisión sistemática y el metaanálisis más exhaustivos de 2022 encontraron un panorama diferente al agregar los datos de uso prolongado: tanto la presión arterial sistólica como la diastólica aumentaron significativamente tras el uso prolongado (6.37 mmHg, IC del 95%: 1.02–11.72, p = 0.02, y 4.33 mmHg, IC del 95%: 0.48–8.18, p = 0.03, respectivamente).

8.2 Reportes de Casos de Eventos Adversos

Una revisión sistemática de reportes de casos recopilados hasta agosto de 2021 encontró 30 reportes de casos que describían a un total de 35 pacientes que sufrieron problemas médicos tras el uso de suplementos que contenían sinefrina. Los pacientes se presentaron con mayor frecuencia con dolor torácico, palpitaciones, síncope y mareos. Los diagnósticos más frecuentemente planteados fueron cardiopatía isquémica, arritmias cardíacas y enfermedad cerebrovascular. Cinco pacientes quedaron con discapacidad o permanecieron con medicación en el último seguimiento. La revisión demostró una asociación entre el uso de suplementos preentrenamiento que contienen sinefrina y la aparición de eventos adversos, principalmente relacionados con el sistema cardiovascular.

Sin embargo, se aplica una advertencia interpretativa importante. Una revisión de 22 reportes de eventos adversos de la FDA, desde abril de 2004 hasta octubre de 2009, asociados con productos que contenían naranja amarga, así como 10 reportes de casos clínicos que vinculaban productos para el control de peso que contenían naranja amarga con incidentes cardiovasculares, encontró que en cada caso los autores implicaron al extracto de naranja amarga y/o a la p-sinefrina como el posible agente causal. Sin embargo, en todos los reportes de eventos adversos y de casos, los productos involucrados eran poliherbales, polialcaloidales y poliprotoalcaloidales; en consecuencia, no es posible ni plausible atribuir los efectos observados a un único ingrediente.

8.3 Evaluación de Seguridad de la EFSA y Regulatoria

El C. aurantium ha sido utilizado como caso de estudio por el Grupo de Trabajo de Cooperación Científica (ESCO) de la EFSA sobre plantas y preparaciones botánicas. La EFSA concluyó que, para los usos alimentarios tradicionales de la naranja amarga, no existe una preocupación presunta de seguridad. Sin embargo, la EFSA indicó que, para la evaluación de seguridad del uso de preparaciones de naranja amarga con un contenido de p-sinefrina superior al 6%, se requieren datos adicionales, incluyendo datos sobre absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME), genotoxicidad, toxicidad a largo plazo y toxicidad para el desarrollo.

8.4 Interacción con Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO)

La sinefrina puede interactuar con los inhibidores de la monoaminooxidasa, lo que provoca un aumento de la concentración de sinefrina en la sangre y un mayor riesgo de efectos adversos. Como amina traza metabolizada en parte por la monoaminooxidasa, se esperaría que el uso concurrente de IMAO deteriore el aclaramiento de la sinefrina. Esta representa una interacción clínicamente relevante entre fármaco y suplemento, destacada en múltiples evaluaciones regulatorias y farmacológicas.

8.5 Combinación con Otros Estimulantes

Más de una sustancia con efectos potenciales sobre el sistema cardiovascular y/o con acción simpaticomimética se ha coconsumido frecuentemente con la sinefrina en el uso real, incluyendo 1,3-dimetilamilamina, oxilofrina, deterenol, yohimbina, cafeína y teofilina. Las implicaciones de seguridad de tales combinaciones no se han estudiado de manera adecuada en humanos.

En las investigaciones clínicas, aproximadamente el 35% de los sujetos humanos consumieron cafeína de forma concurrente, un agente termogénico estimulante. En estas investigaciones clínicas, no se reportaron ni observaron efectos adversos graves al utilizar la combinación de p-sinefrina con cafeína. Los estudios en animales con dosis extremadamente altas de p-sinefrina en combinación con cafeína respaldan y confirman los estudios en humanos. Cabe señalar que los estudios publicados que involucran cafeína y p-sinefrina han sido de naturaleza a corto plazo.

8.6 Estado en el Dopaje Deportivo

La sinefrina se ha añadido al Programa de Monitoreo en Competiciones de la Agencia Mundial Antidopaje (WADA), pero, hasta 2022, aún no se consideraba una sustancia prohibida por la WADA. Sin embargo, está prohibida para su uso por varias agencias deportivas profesionales.

8.7 Etiquetado de Productos y Preocupaciones sobre la Concentración

Actualmente no existe legislación que limite el contenido de sinefrina y otros alcaloides en los suplementos dietéticos con base en la Directiva 2002/46/CE de la UE, aunque se supone que cada país debe establecer un nivel máximo de sinefrina. Ha habido reportes en el Sistema de Alerta Rápida para Alimentos y Piensos (RASFF) sobre la sinefrina, debido a que en algunos países existe un límite respecto a su dosis diaria, y los casos reportados involucraban productos que contenían más de la cantidad máxima establecida.

8.8 Diferenciación entre p-Sinefrina y m-Sinefrina (Fenilefrina)

Una preocupación metodológica frecuentemente citada, pero importante, es la confusión entre la p-sinefrina y la m-sinefrina (fenilefrina). Un estudio inicial advirtió que las personas con taquiarritmias, hipertensión severa, glaucoma de ángulo estrecho, y aquellas que toman inhibidores de la monoaminooxidasa, deberían evitar el jugo de naranja de Sevilla; sin embargo, esta advertencia se basó en la suposición errónea de que la forma de sinefrina presente en el jugo de naranja era la m-sinefrina. La fenilefrina/m-sinefrina tiene una potencia α-adrenérgica sustancialmente mayor que la p-sinefrina de origen natural, y los datos de seguridad de un isómero no deberían aplicarse al otro.

Referencias

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