Estevióside

Esteviósido: una referencia enciclopédica integral

1. Identidad y naturaleza química

Fuente botánica y taxonomía

Stevia rebaudiana Bertoni es una planta herbácea perenne de la familia Asteraceae, originaria de las montañas de Amambay en América del Sur, distribuida principalmente en Paraguay y Brasil. El género Stevia contiene aproximadamente 230 especies; sin embargo, solo S. rebaudiana contiene estos compuestos edulcorantes sin calorías. El nombre del género, Stevia, honra al botánico y médico español Pedro Jaime Esteve, mientras que el epíteto específico rebaudiana fue nombrado en honor a Ovidio Rebaudi, el químico paraguayo que extrajo por primera vez los compuestos dulces de esta planta.

Identidad química

El esteviósido es un glucósido diterpénico de origen natural presente en Stevia rebaudiana Bertoni, con fórmula molecular C₃₈H₆₀O₁₈. Está compuesto por una aglicona, el esteviol —un diterpeno tetracíclico en el que el sistema de cuatro anillos fusionados consta de tres anillos de seis miembros y uno de cinco miembros— y una parte glucídica que comprende tres unidades de glucosa. Se clasifica como un glucósido diterpénico, un diterpenoide ent-kaurano, un beta-D-glucósido, un diterpenoide tetracíclico y un compuesto puenteado. El nombre sistemático del compuesto en Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI) refleja su relación estructural como derivado del rubusósido, en el cual el grupo hidroxilo en la posición 2 del beta-D-glucósido alílico se ha convertido en el beta-D-glucósido correspondiente.

El esteviósido es un edulcorante herbal natural entre 250 y 300 veces más dulce que la sacarosa, aunque con un regusto amargo, extraído de la planta Stevia rebaudiana, originaria de América del Sur. Este glucósido diterpénico ofrece una prometedora alternativa edulcorante que es no nutritiva, no calórica, no tóxica y no mutagénica, lo que la hace de interés para pacientes con problemas metabólicos como diabetes tipo II, fenilcetonuria y obesidad.

Presencia en la planta

Las hojas de S. rebaudiana Bertoni contienen ocho glucósidos de esteviol diferentes, siendo el constituyente principal el esteviósido (esteviol triglucosilado), que representa entre el 5 % y el 10 % en hojas secas. El esteviósido, un esteviol triglucosilado, es un precursor del rebaudiósido A y es el glucósido más abundante en las hojas de la planta. Estos dos glucósidos son las principales sustancias responsables del dulzor de la stevia. Se ha reportado que los glucósidos de sabor dulce están presentes en las hojas, flores y tallos, pero no en las raíces de S. rebaudiana, y la fuente principal de esteviósido y rebaudiósido A son las hojas.

La stevia es una planta dulce y rica en nutrientes que pertenece a la familia Asteraceae. Las hojas de stevia contienen glucósidos de esteviol, incluyendo el esteviósido, los rebaudiósidos (A a F), el esteviolbiósido y el isoesteviol, responsables del sabor dulce de la planta, y tienen valor comercial en todo el mundo como sustituto del azúcar en alimentos, bebidas y medicamentos. Entre los diversos glucósidos de esteviol, el esteviósido, el rebaudiósido A y el rebaudiósido C son los metabolitos principales, y estos compuestos son, en promedio, entre 250 y 300 veces más dulces que la sacarosa.

Formas y preparaciones comunes

Las preparaciones de uso incluyen hojas secas, extractos acuosos de hojas e ingredientes químicos refinados como el rebaudiósido A. Estos se denominan colectivamente stevia. El esteviósido comercial se produce típicamente mediante extracción acuosa de hojas secas de S. rebaudiana, seguida de purificación. El esteviósido es un edulcorante natural extraído de hojas, aproximadamente 300 veces más dulce que el azúcar estándar comercializado. Descubierta en Paraguay y Brasil, la planta fue identificada a principios de la década de 1970 como una planta de alto valor económico y fue transportada a Japón para su cultivo, donde la comercialización del extracto de hoja de stevia como edulcorante natural tuvo éxito; actualmente, la planta de stevia se cultiva principalmente en China.

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2. Uso histórico y tradicional

Pueblos indígenas guaraníes

Stevia rebaudiana ha sido utilizada durante siglos por el pueblo guaraní de Brasil y Paraguay, quienes la llamaban ka'a he'ẽ ("hierba dulce"), para endulzar la yerba mate local, como medicina y como "golosina dulce". Durante siglos, los indígenas guaraníes la usaron para endulzar la yerba mate, así como para tratar la fiebre, controlar la diabetes, regular la presión arterial, combatir infecciones microbianas y favorecer la digestión. El método tradicional de uso por parte de los indígenas guaraníes paraguayos consistía en secar las hojas y usarlas para endulzar el té y las medicinas, o masticar las hojas como "golosina dulce". Las poblaciones rurales e indígenas de Paraguay también usaban la planta como anticonceptivo.

Los indígenas guaraníes usaban sus hojas como hierba medicinal para regular el azúcar en la sangre antes del contacto europeo; sin embargo, algunos relatos sugieren que los guaraníes no domesticaron la planta ni la emplearon exclusivamente como edulcorante, ya que rara vez endulzaban sus alimentos. En la medicina tradicional brasileña, la hierba se ha utilizado por sus propiedades tónicas, diuréticas, hipotensoras e hipoglucemiantes.

Los guaraníes también usaban la stevia medicinalmente como cardiotónico, para la obesidad, la hipertensión y la acidez estomacal, y para ayudar a reducir los niveles de ácido úrico.

Primera documentación botánica e interés científico temprano

En 1899, el botánico Moisés Santiago Bertoni describió por primera vez la planta creciendo en el este de Paraguay y observó su sabor dulce. Bertoni informó en 1905 la presencia de un constituyente dulce en el esteviósido; más tarde, en 1908, Deterich, mediante hidrólisis, aisló dos glucósidos: la rebaudina no cristalina y la eupatorina cristalina. Fue domesticada por primera vez en Japón en 1968, y el edulcorante esteviósido adquirió importancia comercial como suplemento alimenticio en la década de 1970.

Los registros tradicionales muestran que S. rebaudiana se ha utilizado tradicionalmente para reducir los niveles de glucosa en sangre, reducir la inflamación y favorecer la digestión. Estos usos en la medicina indígena sudamericana son anteriores al contacto europeo y abarcan varios siglos.

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3. Componentes clave y fitoquímica

Perfil de glucósidos de esteviol

Stevia rebaudiana es reconocida por sus propiedades edulcorantes naturales, atribuidas a un complejo perfil fitoquímico rico en glucósidos de esteviol (SG, por sus siglas en inglés), flavonoides y compuestos fenólicos. El esteviósido es el glucósido dominante, pero la planta produce una familia completa de compuestos estructuralmente relacionados. Estos incluyen el esteviósido, los rebaudiósidos A a F, el esteviolbiósido y el isoesteviol. El esteviósido, un esteviol triglucosilado, es un precursor del rebaudiósido A y es el glucósido más abundante en las hojas de la planta.

La investigación moderna ha identificado metabolitos bioactivos como diterpenos, flavonoides y ácidos fenólicos, que exhiben efectos antioxidantes, antiinflamatorios, neuroprotectores y hepatoprotectores.

Aglicona: esteviol

El esteviol es el producto final del metabolismo de la stevia. Los componentes metabolizados esencialmente abandonan el organismo y no hay acumulación. En el intestino grueso, la flora bacteriana del ciego o del colon degrada el esteviósido en esteviol libre, que se transforma posteriormente en el hígado en su derivado glucurónido y se excreta del organismo a través de la orina.

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4. Farmacocinética y metabolismo

Absorción y biotransformación intestinal

Estudios cinéticos realizados en ratas y en humanos proporcionan evidencia de la hidrólisis de los glucósidos de esteviol (esteviósido, rebaudiósido A) en el intestino inferior (ciego y colon en roedores) hasta esteviol, que luego se absorbe y se metaboliza posteriormente en glucurónidos. La hidrólisis microbiana de diferentes preparaciones de glucósidos de esteviol, incluido el esteviósido, se ha investigado in vitro mediante incubaciones fecales humanas. Los resultados demuestran una desglucosilación eficiente de estos glucósidos de esteviol a la aglicona en presencia de microbiota colónica recolectada de adultos o niños. En todos estos estudios, se demostró que la desglucosilación casi completa a la aglicona ocurre dentro de las primeras 12 horas de incubación.

La seguridad de los glucósidos de esteviol se estableció sobre la base de una vía metabólica común para los glucósidos de esteviol entre ratas y humanos, lo que permite extrapolar datos toxicológicos y de otro tipo relativos a la seguridad de los principales glucósidos de esteviol, es decir, el rebaudiósido A y el esteviósido, así como del metabolito esteviol, a otros glucósidos de esteviol estructuralmente relacionados.

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5. Mecanismos de acción

Mecanismos antihipertensivos

En células de músculo liso aórtico de rata en cultivo, el esteviósido puede inhibir de manera dosis-dependiente los efectos estimulantes de la vasopresina y la fenilefrina sobre el Ca²⁺ intracelular en un medio que contiene calcio. No se observó ningún efecto inhibitorio sobre el Ca²⁺ intracelular en un medio libre de calcio, lo que implica que el esteviósido podría inhibir el influjo de Ca²⁺ desde el líquido extracelular. El esteviósido no influyó en el influjo de Ca²⁺ inducido por el ionóforo de calcio, lo que indica que el efecto antagonista se produce a través de los canales de Ca²⁺. No se observó ningún cambio significativo en la presión arterial tras la inyección a través de la arteria vertebral izquierda, lo que implica que el efecto hipotensor no está relacionado con el sistema nervioso central.

Los niveles séricos de dopamina, norepinefrina y epinefrina no se modificaron de manera significativa tras la inyección intravenosa de esteviósido en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) anestesiadas, lo que sugiere que la reducción de la presión arterial no está mediada principalmente por cambios en las catecolaminas séricas.

Mecanismos antidiabéticos/antihiperglucémicos

En modelos animales de diabetes, el esteviósido normalizó los niveles alterados de enzimas antioxidantes y de moléculas de la señalización de insulina, incluyendo el receptor de insulina (IR), el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) y los niveles de ARNm de Akt. Además, el esteviósido aumentó la captación y oxidación de glucosa en músculos diabéticos al incrementar la síntesis del transportador de glucosa 4 (GLUT 4), de manera similar a la metformina. El esteviósido inhibe eficazmente el estrés oxidativo y promueve la captación de glucosa en el músculo gastrocnemio diabético al activar la vía IR/IRS-1/Akt/GLUT 4.

Los glucósidos de esteviol tienen una potente actividad antidiabética al imitar las acciones de la insulina mediante la regulación de la vía PI3K/AKT. También se ha reportado que el esteviósido regula los niveles de glucosa en sangre en modelos de ratas diabéticas al aumentar la secreción de insulina mediante la regulación negativa de la expresión del gen de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK). La proteína PEPCK es una enzima que activa la vía metabólica de la gluconeogénesis y convierte el oxaloacetato en fosfoenolpiruvato y dióxido de carbono. Por lo tanto, la inhibición de esta enzima o la reducción de su expresión génica puede disminuir la producción de glucosa a partir de fuentes no glucídicas.

Mecanismos antiinflamatorios

El esteviósido disminuyó la expresión del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y de la interleucina-1 beta (IL-1β), así como de la citocina interleucina-6 (IL-6), y evitó la expresión génica de citocinas mediante la inhibición de las vías de señalización NF-κB y MAPK. El esteviósido (1 mM) puede inhibir significativamente las vías de señalización de la cinasa beta del inhibidor de kappa B (IKK-β) y NF-κB, reduciendo así la producción de IL-1β y TNF-α, así como la expresión de NO en células de leucemia monocítica humana THP-1.

El esteviósido evitó, in vitro, la regulación al alza de genes implicados en la inflamación hepática. Ensayos in silico demostraron su acción antagonista en dos receptores proinflamatorios: el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR-1) y el complejo receptor tipo Toll 4-MD2 (TLR-4-MD2).

Mecanismos antioxidantes

In vitro, el pretratamiento con esteviósido (250 μM) durante 6 horas aumentó la viabilidad y la proliferación celular y evitó la apoptosis en células epiteliales intestinales porcinas. El pretratamiento con esteviósido redujo significativamente la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y de malondialdehído (MDA), además de aumentar la actividad de T-SOD, CAT y GSH-Px. También disminuyó la permeabilidad celular y mejoró la función de la barrera intestinal al incrementar significativamente la abundancia de las proteínas de unión estrecha claudina-1, ocludina y ZO-1. Estos hallazgos provienen de modelos celulares in vitro y no se han replicado directamente en estudios clínicos en humanos.

Mecanismos anticancerígenos (solo preclínicos)

El esteviol inhibe las células óseas mediante la detención del ciclo celular en fase G1, reduciendo la capacidad de formación de colonias a través de la vía apoptótica mitocondrial, lo cual se evidenció por un aumento de la relación Bax/Bcl-2 y la activación del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1, de la proteína tumoral 53 y de la cinasa dependiente de ciclina. Estos datos provienen exclusivamente de estudios en líneas celulares y no se han evaluado en ensayos clínicos en humanos.

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6. Evidencia científica por área de uso

6.1 Salud cardiovascular: presión arterial

Evidencia en humanos/clínica

El ensayo en humanos más citado en esta área es el estudio doble ciego controlado con placebo de Chan et al. (2000). Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 106 sujetos chinos hipertensos con presión arterial diastólica entre 95 y 110 mmHg, con edades comprendidas entre los 28 y los 75 años, de los cuales 60 sujetos fueron asignados al tratamiento activo y 46 al placebo. A cada sujeto se le administraron cápsulas que contenían esteviósido (250 mg) o placebo tres veces al día, con seguimiento mensual durante 1 año. Después de 3 meses, la presión arterial sistólica y diastólica del grupo tratado con esteviósido disminuyó significativamente (sistólica: de 166.0 ± 9.4 a 152.6 ± 6.8 mmHg; diastólica: de 104.7 ± 5.2 a 90.3 ± 3.6 mmHg, P < 0.05), y el efecto persistió durante todo el año. Los parámetros bioquímicos sanguíneos, incluidos los lípidos y la glucosa, no mostraron cambios significativos, y no se observó ningún efecto adverso significativo.

Sin embargo, los resultados de otros ensayos son contradictorios. En un estudio brasileño, la presión arterial sistólica y diastólica disminuyó (p < 0.05) durante el tratamiento con esteviósido crudo hasta 15.0 mg/kg/día, pero se observó un efecto similar en el grupo placebo. Por lo tanto, el esteviósido crudo hasta 15.0 mg/kg/día no mostró un efecto antihipertensivo.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2019 encontró lo siguiente: el metaanálisis reveló una reducción global significativa de la presión arterial sistólica a favor de los glucósidos de esteviol frente al placebo, con una diferencia de medias (DM) de −6.32 mmHg (−7.69 a 0.46). El efecto global sobre el IMC, la presión arterial diastólica, la glucosa en ayunas, el colesterol total y el HDL-C fue una reducción no significativa a favor de los glucósidos de esteviol, mientras que no se encontró ningún efecto significativo sobre la HbA1c.

Evidencia en animales

El efecto hipotensor tanto en la presión arterial sistólica como diastólica fue dosis-dependiente para dosis intravenosas de 50, 100 y 200 mg/kg en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) conscientes. Las reducciones máximas en la presión arterial sistólica y diastólica fueron del 31.4 ± 4.2 % y del 40.8 ± 5.6 % (media ± EEM), respectivamente, y el efecto hipotensor duró más de 60 minutos con una dosis de 200 mg/kg.

Fuerza de la evidencia

Los resultados de ensayos clínicos a largo plazo (1–2 años) realizados en China con hombres y mujeres con hipertensión esencial leve a moderada han sugerido efectos antihipertensivos del esteviósido con ingestas de 750 y 1500 mg/día; sin embargo, otros estudios no han mostrado efectos medibles de los glucósidos de esteviol sobre la presión arterial en humanos. En general, la evidencia es mixta, y los dos ECA positivos a largo plazo realizados en China (Chan, 2000; Hsieh, 2003) están potencialmente limitados por sus poblaciones de estudio y por cuestiones metodológicas. El metaanálisis proporciona una señal combinada modesta, pero señala una heterogeneidad significativa.

6.2 Metabolismo de la glucosa y diabetes

Evidencia en humanos/clínica

Doce pacientes diabéticos tipo 2 fueron incluidos en un estudio agudo, cruzado y pareado. Se complementó una comida de prueba estándar con 1 g de esteviósido o con 1 g de almidón de maíz (control). Se extrajeron muestras de sangre 30 minutos antes y durante 240 minutos después de la ingesta de la comida de prueba. En comparación con el control, el esteviósido redujo el área bajo la curva de respuesta glucémica incremental en un 18 % (P = .013). El índice insulinogénico (ABC(i, insulina)/ABC(i, glucosa)) aumentó aproximadamente un 40 % con el esteviósido en comparación con el control (P < .001). El esteviósido tendió a disminuir los niveles de glucagón, mientras que no alteró significativamente el área bajo las curvas de insulina, péptido similar al glucagón tipo 1 y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa.

Sin embargo, los estudios a más largo plazo muestran resultados menos claros. La ingesta oral de 250 mg de esteviósido tres veces al día durante un año no afectó los niveles de glucosa en sangre en individuos sanos. Jeppesen et al. (2006) informaron que la glucosa en sangre en ayunas y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) no se redujeron significativamente con la ingesta de 1500 mg/día de esteviósido en comparación con el placebo. Además, el área bajo la curva incremental de concentración de glucosa tras la administración de la comida de prueba al final del período de tratamiento también permaneció inalterada respecto al placebo.

Los ensayos en humanos a largo plazo han investigado dosis orales de esteviósido de 200–1500 mg/día durante períodos que van de 3 días a 2 años sobre la hemoglobina glucosilada (HbA1c), la glucosa en ayunas y la insulina en sujetos sanos, con diabetes tipo 1 y tipo 2, e hipertensos.

Fuerza de la evidencia

Algunos miembros de la familia de los glucósidos de esteviol, incluido el esteviósido, han avanzado hasta ensayos clínicos, demostrando seguridad y reducciones modestas en los niveles de glucosa posprandial. Sin embargo, el efecto sobre marcadores de control glucémico a más largo plazo, como la HbA1c y la glucosa en ayunas, no se ha demostrado de manera consistente en ECA con suficiente poder estadístico. La evidencia se clasifica como preliminar y mixta en cuanto a los efectos hipoglucemiantes en humanos.

6.3 Actividad antiinflamatoria

In vitro e in vivo, la stevia mostró efectos antivirales, actividad inmunomoduladora y propiedades antiinflamatorias mediante la inhibición de la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), de la señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) y de la liberación de citocinas proinflamatorias. Los glucósidos de esteviol poseen notables propiedades antiinflamatorias y antioxidantes al modular vías de señalización conservadas a nivel preclínico. El efecto antiinflamatorio se atribuye principalmente a la supresión de cascadas proinflamatorias. La evidencia en esta área es predominantemente preclínica (in vitro y en modelos animales). No se han reportado en la literatura revisada grandes ensayos clínicos en humanos que evalúen específicamente el esteviósido como agente antiinflamatorio.

6.4 Actividad antioxidante

Como sustituto del azúcar, el esteviósido también muestra buenas actividades farmacológicas sobre el metabolismo de la glucosa, el mantenimiento del peso corporal y la presión arterial, además de mostrar actividades antiinflamatorias, antioxidantes, antitumorales, antibacterianas y de regulación inmunitaria. Los efectos antioxidantes se han demostrado principalmente en cultivos celulares y modelos animales, incluyendo la regulación al alza de enzimas antioxidantes. La evidencia en humanos es limitada e indirecta.

6.5 Actividad anticancerígena

La evidencia sobre la actividad anticancerígena se limita a investigaciones preclínicas, in vitro. El esteviol inhibe las células de cáncer óseo mediante la detención del ciclo celular en fase G1, reduciendo la formación de colonias a través de la vía apoptótica mitocondrial, evidenciada por un aumento de la relación Bax/Bcl-2 y la activación del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1, de la proteína tumoral 53 y de la cinasa dependiente de ciclina. Aunque estudios previos sobre la stevia la han identificado como un potencial agente anticancerígeno, su capacidad para inhibir la proliferación celular en el osteosarcoma requiere una mayor investigación, ya que los estudios deben avanzar hacia modelos in vivo. No se ha identificado en esta revisión ningún ensayo clínico en humanos sobre el esteviósido como agente anticancerígeno. La evidencia en esta área se clasifica como muy preliminar (solo in vitro).

6.6 Efectos renales

El esteviol, un metabolito principal del glucósido de stevia, puede ralentizar el crecimiento de quistes renales al disminuir la expresión de la acuaporina 2 (AQP2) o del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en la enfermedad renal poliquística (PKD). Aunque los efectos protectores renales del esteviósido y su metabolito se han verificado en varios modelos animales, su eficacia farmacológica requiere una evaluación clínica más exhaustiva. La evidencia clínica en humanos específica sobre la protección renal sigue siendo limitada.

6.7 Microbiota intestinal y salud intestinal

El pretratamiento con esteviósido disminuyó la permeabilidad celular y mejoró la función de la barrera intestinal al aumentar significativamente la abundancia de las proteínas de unión estrecha claudina-1, ocludina y ZO-1 en modelos celulares in vitro. Los estudios en humanos que investigan los efectos del esteviósido sobre la composición del microbioma intestinal son limitados y los hallazgos son preliminares.

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7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

• Sistema cardiovascular: Efectos antihipertensivos y potencialmente cardiotónicos, estudiados principalmente en ECA en humanos y en modelos animales.
• Sistema endocrino/metabólico: Actividad antihiperglucémica y sensibilizadora a la insulina, estudiada en ECA en humanos y en modelos animales de diabetes.
• Sistema inmunitario: Actividad inmunomoduladora, propiedades antiinflamatorias mediante la inhibición de la señalización de NF-κB y MAPK, e inhibición de la liberación de citocinas proinflamatorias.
• Sistema gastrointestinal: Uso tradicional para la digestión; evidencia preclínica que respalda la función de la barrera intestinal.
• Sistema renal: Evidencia preclínica en modelos de enfermedad renal poliquística.
• Oncología (preclínica): Actividad anticancerígena in vitro en líneas de células cancerosas mediante inducción de apoptosis.
• Salud oral: Los glucósidos de esteviol exhiben una capacidad edulcorante superior a la de la sacarosa y son no calóricos, no cariogénicos y no fermentativos.

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8. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

El esteviósido está disponible como polvo purificado, suplemento encapsulado y en formas líquida y de tabletas. Las siguientes dosis se derivan únicamente de los estudios clínicos referenciados y no deben interpretarse como recomendaciones:

• Antihipertensivo (Chan et al., 2000): A cada sujeto se le administraron cápsulas que contenían esteviósido (250 mg) o placebo tres veces al día, con seguimiento mensual durante 1 año, lo que resulta en una dosis diaria total de 750 mg.
• Antihipertensivo (Ferri et al., 2006): Los voluntarios fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo durante 24 semanas o esteviósido crudo a 3.75 mg/kg/día (7 semanas), 7.5 mg/kg/día (11 semanas) y 15.0 mg/kg/día (6 semanas), con todas las cápsulas prescritas dos veces al día.
• Antihiperglucémico — Estudio cruzado agudo (Jeppesen et al., 2003): Se complementó una comida de prueba estándar con 1 g de esteviósido o con 1 g de almidón de maíz (control).
• Antihiperglucémico — Largo plazo (Geuns, 2007, según se cita): La ingesta oral de 250 mg de esteviósido tres veces al día durante un año no afectó los niveles de glucosa en sangre en individuos sanos.
• Control glucémico en DT2 (Jeppesen et al., 2006, según se cita): La glucosa en sangre en ayunas y la hemoglobina glucosilada no se redujeron significativamente con la ingesta de 1500 mg/día de esteviósido en comparación con el placebo.
• Ensayo de suplemento antidiabético (estudio egipcio): Los participantes recibieron stevia a razón de 4 mg/kg de peso corporal como alternativa al edulcorante artificial durante 24 semanas.
• NOAEL en animales (JECFA/OMS): La administración oral de esteviósido a una concentración dietética del 2.5 % a ratas durante dos años, equivalente a 970 y 1100 mg/kg de peso corporal por día en machos y hembras respectivamente, no tuvo efecto significativo.

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9. Estatus regulatorio e ingesta diaria admisible

El JECFA ha establecido especificaciones y una ingesta diaria admisible (IDA) para el extracto de stevia como edulcorante de alta potencia. El Panel de la EFSA fijó una ingesta diaria admisible (IDA) de 4 mg por kg de peso corporal al día para los glucósidos de esteviol, un nivel consistente con el ya establecido por el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA). Las pruebas toxicológicas mostraron que las sustancias no son genotóxicas, ni carcinogénicas, ni están vinculadas a ningún efecto adverso sobre el sistema reproductivo humano ni sobre el niño en desarrollo.

La seguridad de los glucósidos de esteviol como aditivo alimentario fue evaluada por la EFSA en 2010, estableciéndose una IDA de 4 mg/kg de peso corporal al día, expresada en equivalentes de esteviol, basada en la aplicación de un factor de incertidumbre de 100 al nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) obtenido de un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas.

El Panel de la EFSA señala, sin embargo, que tanto adultos como niños podrían superar esta IDA si los edulcorantes se usan a los niveles máximos propuestos por los solicitantes.

La OMS publicó en mayo de 2023 una directriz que recomienda limitar el uso de edulcorantes sin azúcar, incluida la stevia, para el control del aumento de peso en cualquier etapa de la vida. Esta directriz destaca la necesidad de futuras investigaciones que aborden los posibles efectos a largo plazo del uso de edulcorantes sin azúcar en niños y en mujeres embarazadas y lactantes.

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10. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Toxicidad general

El esteviósido tiene una toxicidad oral aguda muy baja. La administración oral de esteviósido a una concentración dietética del 2.5 % a ratas durante dos años, equivalente a 970 y 1100 mg/kg de peso corporal por día en machos y hembras respectivamente, no tuvo efecto significativo. Se observó una reducción en el aumento de peso corporal y en la tasa de supervivencia con una concentración dietética de esteviósido del 5 % en ratas. No hubo indicios de potencial carcinogénico en un estudio a largo plazo, ni evidencia de potencial promotor de tumores de vejiga urinaria en un ensayo biológico separado.

Los estudios sobre el esteviósido que duraron más de dos años encontraron reducciones en el peso corporal y en la tasa de supervivencia en machos con dosis altas (2000 mg/kg de peso corporal/día), vinculadas a la aversión al sabor y a un tumor común en ratas de edad avanzada. Sin embargo, estos estudios presentan fallas de diseño y otras limitaciones, a menudo relacionadas con una caracterización deficiente de los materiales de prueba utilizados.

Toxicidad reproductiva y del desarrollo

En estudios de toxicidad reproductiva, la administración de esteviósido en dosis de hasta 2500 mg/kg de peso corporal al día en hámsteres y de 3000 mg/kg de peso corporal al día en ratas no tuvo efecto alguno. Si bien los estudios con esteviósido purificado no han reportado efectos adversos sobre la reproducción o el desarrollo, varios estudios realizados con esteviol, hojas de stevia o extractos crudos de stevia han reportado efectos adversos sobre la fertilidad, las estructuras reproductivas o el desarrollo. La relevancia de estos últimos estudios para la evaluación de seguridad de los glucósidos de esteviol purificados es limitada debido a la falta de caracterización de los extractos crudos de stevia y al uso de protocolos que no cumplen con las directrices regulatorias para estudios de seguridad reproductiva.

Aunque el esteviósido es generalmente reconocido como seguro, algunos estudios han reportado preocupaciones inmunológicas y reproductivas en condiciones de exposición prolongada o a dosis altas, lo que subraya la necesidad de una evaluación toxicológica y clínica adicional.

Interacciones con la presión arterial y la glucosa

Dos ensayos clínicos en pacientes con presión arterial alta reportaron reducciones de la presión arterial tras el tratamiento a largo plazo con esteviósido. Un ensayo clínico que utilizó esteviósido encontró un efecto beneficioso sobre la homeostasis de la glucosa posprandial en pacientes diabéticos tipo 2. Esto generó preocupaciones sobre riesgos potenciales para consumidores normotensos y diabéticos. En personas que ya toman medicamentos antihipertensivos o antidiabéticos, la actividad farmacodinámica del esteviósido, aunque sea modesta, podría potenciar teóricamente los efectos de esos fármacos. La importancia clínica de esta interacción no ha sido estudiada formalmente en ensayos controlados.

Genotoxicidad

Las pruebas toxicológicas mostraron que los glucósidos de esteviol no son genotóxicos, ni carcinogénicos, ni están vinculados a ningún efecto adverso sobre el sistema reproductivo humano ni sobre el niño en desarrollo. Esta conclusión corresponde a la posición del Panel ANS de la EFSA, basada en la totalidad de los estudios toxicológicos disponibles hasta 2010.

Microbiota intestinal

La investigación sobre los efectos del consumo de stevia en las poblaciones bacterianas intestinales está en curso. La evidencia in vitro e in vivo indica propiedades antiinflamatorias mediante la inhibición de las vías NF-κB y MAPK. El impacto neto del consumo regular de esteviósido sobre la diversidad y composición del microbioma intestinal humano sigue siendo un área activa de investigación sin un consenso definitivo.

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Referencias

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• Wiley Online Library: Introduction to Stevioside (Chapter in Stevioside book)
• PMC: Bioactivity Profile of the Diterpene Isosteviol and its Derivatives
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• PMC: A Comprehensive Review on Steviol Glycosides: Sources, Properties, Bioactivities, Sensory-Functional Enhancement and Bioproduction Strategies
• PMC: Stevioside methanol tetrasolvate (crystal structure)
• PMC: Structure, Properties, and Biomedical Activity of Natural Sweeteners Steviosides: An Update (2025)
• PMC: Elicitors directed in vitro growth and production of stevioside and other secondary metabolites in Stevia rebaudiana
• Frontiers in Pharmacology (2025): Stevia rebaudiana Bertoni as a sweet herbal medicine: traditional uses, potential applications, and future development
• PMC: Stevia rebaudiana Bertoni as a sweet herbal medicine: traditional uses, potential applications, and future development
• Wikipedia: Stevia rebaudiana
• Herb Society of America Pioneer Unit: Stevia rebaudiana
• PubMed: Mechanism of the antihypertensive effect of stevioside in anesthetized dogs
• PubMed: Investigation of the antihypertensive effect of oral crude stevioside in patients with mild essential hypertension (Ferri et al., 2006)
• Journal of Food Biochemistry (2025): Therapeutic Effects of Natural Food Additives Steviol Glycosides From Stevia rebaudiana: A Comprehensive Review With Mechanisms
• PubMed: The effect of stevioside on blood pressure and plasma catecholamines in spontaneously hypertensive rats
• PMC: Stevioside Attenuates Insulin Resistance in Skeletal Muscle by Facilitating IR/IRS-1/Akt/GLUT 4 Signaling Pathways
• PMC: Effects of Stevia on Inflammatory Markers, Renal and Hematological Parameters in Patients With Stage I-III Chronic Kidney Disease
• ScienceDirect: Chemical-specific adjustment factors to establish the ADI for steviol glycosides (2016)
• EFSA: EFSA evaluates the safety of steviol glycosides (2010)
• EFSA Journal (2024): Scientific opinion on the extension of the authorisation of use of the food additive steviol glycosides (E 960a–d) and modification of the ADI
• PMC: Scientific opinion on the extension of the authorisation of use of the food additive steviol glycosides (E 960a–d) — EFSA 2024
• PubMed: Antihyperglycemic effects of stevioside in type 2 diabetic subjects (Jeppesen et al., 2003)
• PMC: Effect of Steviol Glycosides on Human Health with Emphasis on Type 2 Diabetic Biomarkers: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials (2019)
• PMC: Effects of stevia on glycemic and lipid profile of type 2 diabetic patients: A randomized controlled trial
• British Journal of Clinical Pharmacology (2000): A double-blind placebo-controlled study of the effectiveness and tolerability of oral stevioside in human hypertension (Chan et al., 2000)
• PMC: A double-blind placebo-controlled study of the effectiveness and tolerability of oral stevioside in human hypertension — full text
• ScienceDirect: The hemodynamic effects of rebaudioside A in healthy adults with normal and low-normal blood pressure
• PMC: In vitro Molecular Mechanisms of Anticancer Activity of Stevioside in Human Osteosarcoma Cell Lines (2024)
• Molecules (2023): Steviol Glycosides from Stevia rebaudiana: An Updated Overview of Their Sweetening Activity, Pharmacological Properties, and Safety Aspects
• PMC: Stevioside Improves Antioxidant Capacity and Intestinal Barrier Function while Attenuating Inflammation and Apoptosis by Regulating the NF-κB/MAPK Pathways (2023)
• PMC: The Effects of Stevia Consumption on Gut Bacteria: Friend or Foe? (2022)
• PMC: Anticancer Potential of Steviol in MCF-7 Human Breast Cancer Cells
• JECFA/WHO Food Additives Series 42: Stevioside (WHO monograph, 1999)
• ScienceDirect: Rebaudioside A: Two-generation reproductive toxicity study in rats
• PMC: The Cardiometabolic Impact of Rebaudioside A Exposure during the Reproductive Stage (2024)
• PMC: Exploring stevioside binding affinity with various proteins and receptors involved in the signaling pathway (2024)
• PMC: Stevia rebaudiana Bertoni, an American plant used as sweetener: Study of its effects on body mass control and glycemia reduction in Wistar rats (2024)