IngredientesLa smilagenina es una sapogenina esteroidal de origen natural: el esqueleto aglicona (libre de azúcares) que se libera cuando ciertas saponinas vegetales se hidrolizan. La sarsasapogenina es una sapogenina esteroidal de tipo espirostanol, es decir, la porción aglicósida de una saponina vegetal, y la smilagenina es su epímero directo. El epímero de la sarsasapogenina con configuración (25R) se conoce como smilagenina. En la nomenclatura sistemática, la smilagenina se designa como 5β,20α,22α,25R-espirostan-3β-ol. Su número de registro CAS es 126-18-1.
La sarsasapogenina (y, por extensión, la smilagenina) fue una de las primeras sapogeninas identificadas y el primer esteroide espirostano caracterizado. La sarsasapogenina es inusual en que presenta un enlace cis entre los anillos A y B del núcleo esteroidal, en contraste con el enlace trans, más habitual, que se encuentra en otros esteroides saturados. La configuración (S) en C-25 presente en la sarsasapogenina contrasta con la de la smilagenina, que porta la configuración (25R). El análisis estructural muestra que la estructura de la smilagenina es similar a la del estrógeno y a la de la isoflavona de la madera, ambos capaces de desempeñar funciones mediante la inhibición de la acetilación de histonas, lo que sugiere que la smilagenina podría tener un papel análogo.
La smilagenina (abreviada SMI) se describe en la literatura como una saponina esteroidal pequeña extraída de Asparagus cochinchinensis. También se identifica como una sapogenina esteroidal de molécula pequeña procedente de Anemarrhena asphodeloides y Pelargonium hortorum, ampliamente utilizada en la medicina tradicional china para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas crónicas. A nivel del género botánico, la smilagenina (también conocida como PYM50028 y Cogane) es un componente de la zarzaparrilla jamaicana (Smilax ornata).
Dentro del género Smilax, en un sentido más amplio, la smilagenina pertenece a la subclase de isospirostanos de las saponinas esteroidales. Las saponinas de tipo isospirostano son glicósidos monodesmosídicos caracterizados por un grupo metilo o hidroximetilo (C-27) orientado ecuatorialmente en el anillo F; las saponinas de tipo isospirostano se pueden clasificar en cuatro subtipos según la estructura de la sapogenina, entre ellos diosgenina, laxogenina, tigogenina y smilagenina. Las variaciones de estas sapogeninas comprenden principalmente la deshidrogenación entre C-5 y C-6, la carbonilación en C-6, la hidroxilación en C-17 o C-27, y la fusión cis/trans entre los anillos A y B.
La smilagenina se presenta en varias formas, tanto en el ámbito de la investigación como en el comercial. Como compuesto puro aislado, está disponible como estándar de referencia de laboratorio (CAS 126-18-1) a través de proveedores químicos para uso en investigación. La smilagenina se describe como un novedoso inductor de factores neurotróficos, no peptídico y con biodisponibilidad oral. Bajo su código farmacéutico PYM50028 (nombre comercial Cogane™), fue desarrollada como formulación de comprimidos orales por Phytopharm plc (Reino Unido) para la investigación clínica de enfermedades neurodegenerativas. En contextos tradicionales, se encuentra dentro de preparaciones crudas del rizoma de sus plantas de origen —rebanadas de rizoma seco, decocciones y extractos en polvo— en lugar de en forma aislada y purificada.
El contexto histórico principal de la smilagenina es el uso de sus fuentes botánicas dentro de las tradiciones médicas de Asia oriental. La Anemarrhena asphodeloides se ha utilizado comúnmente en la medicina tradicional de China, Japón y Corea durante miles de años. El rizoma de A. asphodeloides, perteneciente a la familia Liliaceae, se conoce como "Zhi-mu" en la MTC y se distribuye principalmente en China, Mongolia, Corea, Japón y otros países del este de Asia. Se registra por primera vez en "El Libro de las Canciones Erya (诗经·尔雅)", y también se conoce como Dishen, Maozhimu y Yanghuzi en China, Jimo en Corea, y Chimo en Japón.
Las funciones curativas tradicionales de la Anemarrhena asphodeloides son tratar enfermedades febriles, fiebre, tos y diabetes. Es una planta medicinal que se ha utilizado desde hace mucho tiempo como agente tónico en diversos sistemas etnomédicos del este de Asia, especialmente en China, y también para tratar artralgias, hematoquecia, fiebre vespertina, sudores nocturnos, tos, sequedad de boca y lengua, y hemoptisis. La medicina tradicional china clasifica esta hierba como fría (yin) y amarga, y se utiliza para tratar trastornos de calor, causados por un exceso de yang o una insuficiencia de las funciones yin.
La A. asphodeloides se ha usado como agente antiinflamatorio, antipirético, antiagregante plaquetario, antidepresivo y antidiabético en la medicina tradicional china. Se ha procesado de diversas maneras, como horneado, cocido a fuego lento, frito, frito con vino, frito con sal, frito con miel y frito con jugo de jengibre. Se combina con otros productos de la MTC, como Guizhi Shaoyao Zhimu tang, Suanzaoren tang y Er Mu San, para formar prescripciones con efectos curativos definidos.
Sus características clínicas en los antiguos libros de medicina china son similares a las de la "enfermedad del lirio" descrita en el antiguo libro de medicina china Sinopsis de la Cámara Dorada, escrito por Zhang Zhongjing durante la dinastía Han; la decocción Baihe Zhimu (bulbo de Lilium lancifolium y rizoma de Anemarrhena asphodeloides) es la primera prescripción para la "enfermedad del lirio" en este libro. También se ha utilizado en combinación con diversos otros ingredientes herbales con fines de prevención y manejo de infecciones pulmonares agudas, esterilidad y síndrome climatérico.
El género Smilax (familia Liliaceae) comprende alrededor de 300 especies de arbustos trepadores, ampliamente distribuidos en regiones tropicales y también presentes en zonas cálidas del este de Asia y de América del Norte. Las especies de zarzaparrilla de las Américas se han utilizado en la medicina tradicional durante siglos. La Smilax se ha usado tradicionalmente durante siglos para tratar diversas afecciones, incluyendo diabetes, gota, reumatismo, trastornos de la piel y sífilis. Las especies de Smilax se utilizan extensamente en la medicina tradicional en todo el mundo y en Brasil para el tratamiento del reumatismo y la sífilis, y como diurético. Es importante señalar que estos usos tradicionales se refieren a la planta entera o a sus preparaciones crudas, y no a la smilagenina aislada.
Las plantas del género Smilax están ampliamente distribuidas en China; su uso medicinal para el tratamiento de la inflamación y el reumatismo tiene una larga historia en la medicina popular china. Los rizomas de S. china y S. glabra, llamados "Jin Gang Teng" y "Tu Fu Lin" respectivamente en la Farmacopea de la República Popular China, se usan clínicamente para tratar la enfermedad inflamatoria pélvica crónica y la artritis reumatoide. Los rizomas de S. riparia, S. nipponica, S. bockii, S. microphylla y S. discotis se registraron en las Medicinas Herbales Chinas para tratar el dolor articular, el edema y la artritis reumatoide.
Los compuestos aislados de Anemarrhena asphodeloides incluyen principalmente saponinas esteroidales, flavonoides, norlignanos y polisacáridos. Entre estos, la smilagenina es un miembro de la clase de las sapogeninas esteroidales, específicamente una sapogenina de tipo isospirostano. Las saponinas esteroidales son componentes bioactivos característicos del género Smilax en términos de valor quimiotaxonómico y actividades biológicas.
Los detalles del mecanismo de acción de la smilagenina son incompletos, pero implican la regulación al alza de factores neurotróficos, incluyendo el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).
Vía del GDNF (neuroprotección dopaminérgica): El análisis inmunohistoquímico de la tirosina hidroxilasa reveló que, en neuronas dopaminérgicas mesencefálicas cultivadas, la smilagenina (SMI), añadida antes del MPP+, protegió contra la disminución del número de neuronas y de la longitud de crecimiento de las neuritas causada por el MPP+. La adición de anticuerpos funcionales anti-GDNF y/o anti-GFR alfa 1 al medio antes de la SMI eliminó, en su mayoría aunque de forma incompleta, la acción de la SMI; la expresión del ARNm del GDNF en las neuronas intoxicadas con MPP+ se elevó marcadamente ya a las 2 horas de la adición de SMI, con un pico entre las 24 y 48 horas; por lo tanto, una vía importante de la acción protectora de la SMI sobre las neuronas dopaminérgicas es la estimulación de la expresión intrínseca de GDNF.
Vía del BDNF y remodelación epigenética: La smilagenina ejerció efectos neuroprotectores promoviendo el nivel de acetilación de histonas en la región promotora del gen BDNF y aumentando su transcripción. A nivel mecanístico, la SMI aumentó la expresión del ARNm del BDNF, elevó el nivel global de H3AC y H4AC, y aumentó la expresión de P300 en modelos de la enfermedad de Alzheimer; los resultados de inmunoprecipitación de cromatina mostraron que la SMI podía aumentar los niveles de H3AC y H4AC en los promotores II y IV del BDNF, lo que indica que la SMI regula epigenéticamente la expresión del BDNF mediante el aumento de la actividad de la histona acetiltransferasa (HAT). La investigación demostró por primera vez que la SMI mostró efectos neuroprotectores al aumentar la expresión de la proteína P300, regulando así al alza los niveles de acetilación de histonas en la región promotora del BDNF y promoviendo su transcripción.
Regulación al alza de receptores muscarínicos: La prueba de evitación en laberinto en Y mostró que la administración oral de smilagenina mejoró significativamente el rendimiento de la memoria espacial en ratas envejecidas; los estudios mecanísticos mostraron que la smilagenina no era ni un ligando de los receptores M ni un inhibidor de la colinesterasa, mientras que los ensayos de unión con radioligandos revelaron que la smilagenina aumentó significativamente la densidad de receptores M1, un aumento que se correlacionó con la mejora de la memoria. La PCR en tiempo real reveló que el ARNm de m1 en células CHO transfectadas con el gen m1 aumentó significativamente, y la vida media promedio del ARNm de m1 se duplicó aproximadamente con el tratamiento con smilagenina; estos resultados sugieren que la smilagenina mejora la memoria de las ratas envejecidas, al menos en parte, al aumentar la estabilidad del ARNm de m1. Dado que la actividad de la ChAT en la corteza de las ratas envejecidas también se elevó con la smilagenina, no se puede excluir que el aumento de la excreción intrínseca de acetilcolina también desempeñe un papel en el efecto de mejora de la memoria.
Estimulación de la síntesis de proteínas (P58): En el contexto de su desarrollo farmacéutico como PYM50028, la actividad de la smilagenina se ha caracterizado como la de un estimulante de la síntesis de proteínas que actúa restaurando los niveles de proteínas alteradas en el cerebro envejecido, revirtiendo la pérdida de receptores nerviosos en el cerebro envejecido y permitiendo potencialmente el recrecimiento de las conexiones neuronales, proporcionando un modo de acción novedoso con potencial importancia para enfermedades asociadas con el envejecimiento del cerebro.
Acción nuclear: Se cree que la smilagenina actúa principalmente sobre los núcleos celulares. Los experimentos indicaron que la smilagenina era capaz de aumentar el número de receptores muscarínicos expresados en la superficie de células CHO cultivadas in vitro; el efecto no fue antagonizado por el tamoxifeno, lo que indica que el mecanismo implicado no involucra al receptor de estrógeno.
El conjunto de evidencia de laboratorio para la smilagenina en modelos de EA es sustancial, aunque sigue siendo principalmente preclínico (basado en animales y células). El trabajo preclínico con smilagenina mostró que era neuroprotectora frente al daño causado por beta-amiloide y glutamato, que contribuye a la enfermedad de Alzheimer.
En un estudio de 2023 que utilizó ratones transgénicos dobles APP/PS1 (un modelo genético establecido de EA): utilizando ratones transgénicos dobles APP/PS1 seleccionados como modelos animales de EA in vivo, los investigadores encontraron primero que la smilagenina podía rescatar significativamente la disfunción del aprendizaje y la memoria de los ratones APP/PS1. El mismo estudio definió un mecanismo epigenético: la smilagenina ejerció efectos neuroprotectores promoviendo el nivel de acetilación de histonas en la región promotora del gen BDNF y aumentando su transcripción. Los experimentos conductuales mostraron que los efectos de mejora de la SMI sobre el deterioro cognitivo se eliminaron después de la inhibición de P300 en los ratones APP/PS1, corroborando la vía BDNF/P300 como un efector clave.
En cuanto a la patología amiloide específicamente: las pruebas conductuales confirmaron que la SMI podía mejorar significativamente la capacidad de aprendizaje y memoria de los ratones APP/PS1; además, los resultados de inmunofluorescencia y ELISA mostraron que el pretratamiento con SMI podía reducir eficazmente la deposición de placas de β-amiloide en la corteza y el hipocampo de los ratones APP/PS1 (a 26 mg/kg/día durante 60 días).
En modelos de ratas envejecidas (no transgénicas), estudios a largo plazo mostraron que la smilagenina puede mejorar la capacidad de aprendizaje y memoria de las ratas envejecidas y regular al alza la transcripción del BDNF en células SH-SY5Y intoxicadas con Aβ.
La smilagenina (también conocida como PYM50028 y Cogane) es un componente de la zarzaparrilla jamaicana (Smilax ornata) y es un neuroprotector que se ha evaluado en ensayos clínicos de fase II para la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no se dispone en la literatura pública, al momento de la redacción de este documento, de informes publicados y revisados por pares con resultados primarios estadísticamente significativos de estos ensayos de fase II con smilagenina/PYM50028 para la enfermedad de Alzheimer. La base de evidencia clínica para la smilagenina en la EA en sujetos humanos, por lo tanto, sigue siendo incompleta.
Las terapias actuales para la enfermedad de Parkinson solo ofrecen un alivio sintomático limitado, pero no logran frenar el avance de la enfermedad; por lo tanto, es imperativo establecer nuevos enfoques dirigidos a proteger o revertir la neurodegeneración en la EP. Un trabajo reciente ha examinado si la smilagenina (SMI), una sapogenina esteroidal procedente de hierbas medicinales tradicionales chinas, puede tener un efecto neuroprotector sobre las neuronas dopaminérgicas en un modelo crónico de ratones MPTP/probenecid. Los investigadores informaron por primera vez que la SMI mejoró significativamente la capacidad locomotora de los ratones con lesiones crónicas por MPTP/probenecid.
En un estudio de cultivo celular anterior que respalda el mecanismo del GDNF: el análisis inmunohistoquímico de la tirosina hidroxilasa reveló que, en neuronas dopaminérgicas mesencefálicas cultivadas, la smilagenina, añadida antes del MPP+, protegió contra la disminución del número de neuronas y de la longitud de crecimiento de las neuritas causada por el MPP+. La expresión del ARNm del GDNF en las neuronas intoxicadas con MPP+ se elevó marcadamente ya a las 2 horas de la adición de SMI, con un pico entre las 24 y 48 horas, lo que estableció que la estimulación de la expresión intrínseca de GDNF es una vía importante de la acción protectora de la SMI sobre las neuronas dopaminérgicas.
En un modelo preclínico financiado por la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson: en un modelo que imita más de cerca la EP humana, se demostró que la administración oral una vez al día de Cogane™ durante 18 semanas redujo significativamente la discapacidad parkinsoniana mediana en un 43 por ciento, y esta reducción seguía aumentando en el momento de la evaluación.
El ensayo CONFIDENT-PD (NCT01060878) fue un estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para investigar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de PYM50028 en sujetos con enfermedad de Parkinson en etapa temprana, administrado una vez al día durante 28 semanas, con una fecha de finalización primaria en diciembre de 2012. Este estudio evaluó el beneficio terapéutico de PYM50028 frente a placebo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en etapa temprana, midiendo el beneficio terapéutico mediante la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS). Se planteó la hipótesis de que PYM50028 sería seguro y bien tolerado, y demostraría un beneficio terapéutico en esta población de pacientes. No se ha localizado en la literatura pública, al momento de la redacción de este artículo, la publicación revisada por pares de los resultados completos del CONFIDENT-PD; por lo tanto, la fuerza de la evidencia de este ensayo no se puede caracterizar plenamente.
El 27 de septiembre de 2011, la Comisión Europea otorgó la designación de medicamento huérfano (EU/3/11/914) a Phytopharm plc, Reino Unido, para la smilagenina en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. La titularidad se transfirió posteriormente a QRC Consultants Ltd. en octubre de 2013, y luego a Quality Regulatory Clinical Ireland Limited en febrero de 2019. La designación de medicamento huérfano por parte de la EMA no constituye una aprobación para uso clínico; proporciona incentivos regulatorios para el desarrollo de tratamientos para enfermedades raras. No se han identificado resultados de ensayos clínicos publicados sobre la smilagenina en la ELA en la literatura revisada por pares.
La smilagenina mejora la memoria de las ratas envejecidas aumentando la densidad del receptor muscarínico subtipo 1 (M1). Este mecanismo es notable porque los déficits en la señalización del receptor muscarínico M1 se asocian con los deterioros cognitivos observados en la enfermedad de Alzheimer. Los estudios de memoria en ratas envejecidas (descritos en la sección 3.2 anterior) representan una sólida evidencia preclínica; sin embargo, no se han identificado en las fuentes revisadas ensayos controlados publicados en humanos que evalúen específicamente la función cognitiva o la memoria en individuos ancianos sanos o con deterioro cognitivo leve.
Se evaluaron seis glicósidos de smilagenina por sus actividades antifúngicas contra especies patógenas; los compuestos 42–46 demostraron una actividad antifúngica moderada con valores de CIM entre 12,5 y 50 μg/mL. Con respecto a las relaciones estructura-actividad, se sugirió que el anillo F cerrado es esencial para las actividades antifúngicas. Esta evidencia es únicamente in vitro; no se han identificado estudios clínicos para uso antifúngico.
La smilagenina se destaca como un ingrediente activo extraído de las raíces del espárrago que tiene diversos efectos antiinflamatorios, antivirales y otros efectos activos. La smilagenina tiene propiedades antiinflamatorias y antivirales reportadas en la literatura, aunque estas observaciones se basan en trabajos in vitro y celulares. No se han identificado ensayos clínicos que evalúen específicamente la smilagenina para afecciones inflamatorias.
La sarsasapogenina y su epímero en C-25, la smilagenina, redujeron el azúcar en la sangre y revirtieron el aumento de peso diabético en experimentos con ratones portadores de un gen mutante de diabetes (db). Algunos estudios previos han reportado que la smilagenina tiene un efecto terapéutico en la diabetes en modelos preclínicos. Esta evidencia es únicamente en animales y no se han identificado ensayos clínicos en humanos para afecciones metabólicas.
Con base en la literatura científica verificada, la smilagenina se ha estudiado en relación con los siguientes sistemas corporales y ámbitos de salud:
Las siguientes dosis aparecen en la literatura científica revisada. Se presentan únicamente como se documentan en las fuentes citadas y no constituyen recomendaciones.
El perfil de seguridad de la smilagenina como compuesto aislado, a las dosis utilizadas en los ensayos clínicos en humanos, no se ha descrito de manera exhaustiva en la literatura revisada por pares disponible públicamente. Las siguientes observaciones se extraen de fuentes verificables:
La investigación científica de la smilagenina se caracteriza por una base sólida de estudios mecanísticos in vitro y en animales (roedores), particularmente en los campos de la enfermedad neurodegenerativa y el envejecimiento cognitivo. Estos datos preclínicos proporcionaron la justificación para el desarrollo farmacéutico y los ensayos clínicos de fase II (CONFIDENT-PD para la enfermedad de Parkinson; trabajo adicional de fase II en la enfermedad de Alzheimer), así como para una designación de medicamento huérfano de la EMA para la ELA. Sin embargo, la base de evidencia disponible públicamente carece de informes publicados y revisados por pares sobre los resultados primarios de estos ensayos clínicos. Las actividades antifúngicas, antiinflamatorias, antidiabéticas y antivirales documentadas en la literatura son, predominantemente, hallazgos in vitro o a nivel animal. En resumen, el estado actual de la evidencia es preliminar a nivel clínico de fase II para las indicaciones neurodegenerativas y únicamente preclínico para todos los demás usos propuestos.
Condiciones de salud que Esmilagegenina puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Esmilagegenina puede ayudar a apoyar.
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