Silybum

Silybum (cardo mariano): Una referencia integral

1. Identidad

Clasificación botánica y nomenclatura

Silybum marianum (L.) Gaertn. es una especie de cardo que recibe varios nombres comunes, entre ellos cardo mariano, cardo lechero, cardo de María, cardo de Nuestra Señora, cardo mariano del Mediterráneo y cardo variegado. Es una planta anual o bienal de la familia Asteraceae. Su sinónimo aceptado es Carduus marianus L., y se clasifica como miembro de la familia Asteraceae.

Este cardo, bastante típico, tiene flores de color rojo a púrpura y hojas brillantes de color verde pálido con nervaduras blancas. Originario del sur de Europa y de Asia, se ha propagado por todo el mundo. El cardo mariano es una hierba erguida que puede alcanzar entre 30 y 200 cm (12 a 79 pulgadas) de altura y presenta una forma cónica general. Las nervaduras blancas y lechosas de las hojas producen un líquido lechoso al romperse, de donde proviene el nombre común "cardo mariano" (o "cardo lechero").

El componente activo: la silimarina

La silimarina es una mezcla compleja de moléculas polifenólicas que incluye siete flavonolignanos estrechamente relacionados —silibina A, silibina B, isosilibina A, isosilibina B, silicristina, isosilicristina, silidianina— y un flavonoide, la taxifolina. El componente principal del extracto del fruto de S. marianum (silimarina) es el flavonolignano silibina, que no solo constituye el elemento mayoritario de la silimarina, sino también el ingrediente más activo de este extracto, según confirman diversos estudios.

La estructura de la silibina consta de dos unidades principales: la primera se basa en la taxifolina; la segunda es una unidad fenilpropanoide, específicamente el alcohol coniferílico. Estas dos unidades se unen en una sola estructura mediante un anillo de oxetano.

Se ha reportado que el fruto o la semilla del cardo mariano contiene hasta un 1,0%–1,2% de silibinas, mientras que los extractos estandarizados de Silybum marianum pueden contener entre un 50% y un 70% de silibinas, según el método de extracción, los quimiotipos de la planta y la región agroclimática.

Otros constituyentes químicos

El cardo mariano (Silybum marianum) contiene flavanolignanos, flavonoides y aceites fijos compuestos principalmente por ácido linoleico y ácido oleico. Otros constituyentes activos presentes en las semillas incluyen apigenina, silibonol, proteínas, betaína, aceite fijo y ácidos grasos libres.

Preparaciones comunes y formas de dosificación

Las preparaciones comerciales de cardo mariano incluyen cápsulas, tabletas y extractos líquidos, así como formulaciones más avanzadas, como fitosomas y liposomas, desarrolladas para aumentar la biodisponibilidad de la silimarina. El constituyente bioactivo más importante del cardo mariano es la mezcla de flavanolignanos denominada silimarina. Se han establecido estándares farmacopeicos para el contenido de silimarina; por ejemplo, la Farmacopea Británica (BP) y la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) especifican un contenido mínimo del 1,5% para las preparaciones estandarizadas.

Se han desarrollado numerosos métodos para mejorar la biodisponibilidad de la silimarina, entre ellos formulaciones novedosas como liposomas, tabletas efervescentes, nanocristales, cocristalización y sistemas de administración autoemulsionables (SMEDDS, por sus siglas en inglés). Se ha reportado que un complejo fosfolipídico de silimarina (fitosoma) presenta una biodisponibilidad 4,6 veces mayor en comparación con la silimarina sin formular; además, se informó que un sistema de administración de fármacos autoemulsionable proporciona un área bajo la curva (AUC) de silimarina de 1,7 a 2,5 veces mayor que la silimarina sin formular.

2. Uso tradicional e histórico

Grecia y Roma antiguas (siglo I d. C.)

El cardo mariano tiene una larga historia medicinal documentada en las culturas mediterráneas y de Oriente Próximo. En el siglo I d. C., Pedanio Dioscórides, médico griego que sirvió en el ejército romano, mencionó una planta llamada "silybum" en su texto médico De Materia Medica. Sus usos medicinales incluían el apoyo hepático y facilitar la producción de leche en mujeres lactantes. Más tarde, Galeno, otro médico y filósofo griego, aportó documentación adicional, incluidas preparaciones para diversos problemas digestivos.

El naturalista romano Plinio el Viejo también escribió sobre el cardo mariano en su Naturalis Historia, elogiando la planta por sus beneficios en el tratamiento de trastornos hepáticos y de la vesícula biliar, lo que consolidó aún más su reputación como tónico hepático.

En casos de intoxicación alimentaria causada por hongos hepatotóxicos, en particular especies de Amanita, se utilizaron preparaciones de semillas de cardo mariano como remedio antidótico. En la medicina popular tradicional europea, se usaban distintas partes de la planta para diversos fines terapéuticos.

Europa medieval y renacentista

Los escritores médicos griegos y árabes medievales conservaron y ampliaron la documentación original de De Materia Medica. El cardo mariano también aparece en otras farmacopeas bizantinas y árabes. Durante la Edad Media y el Renacimiento, el cardo mariano se utilizó como medicina herbal tradicional europea, con numerosas menciones en tratamientos de boticarios entre los siglos XII y XVI.

Durante la Edad Media, herbolarios y curanderos ampliaron su uso, aplicándolo para tratar afecciones como la ictericia, la congestión hepática y las picaduras de insectos. En 1597, el herbolario inglés John Gerard se refirió a él como "el mejor remedio contra las enfermedades melancólicas", término asociado a los trastornos hepáticos, ya que tradicionalmente se consideraba al hígado como el asiento de las emociones. El Libro de las Hierbas de Pietro Andrea Mattioli, de 1626, lo recomendaba para la ictericia, mientras que Lonicerus describió su uso para el hígado inflamado en 1679.

Herbolaria europea de los siglos XVII al XIX y medicina alemana

Ya en el siglo XVII, el herbolario inglés Nicholas Culpeper recomendaba el cardo mariano para depurar el hígado y el bazo, y para tratar la ictericia. La medicina tradicional alemana adoptó el cardo mariano para trastornos hepáticos, molestias digestivas y prevención de cálculos biliares. El cardo mariano ha sido utilizado por médicos y herbolarios antiguos para tratar una variedad de enfermedades hepáticas y de la vesícula biliar, y para proteger el hígado contra diversos venenos.

Folclore y origen del nombre

Según la tradición popular, se creía que la apariencia veteada de blanco de las hojas se originó a partir de la leche de la Virgen María, lo que dio origen al nombre común de la planta y al epíteto de la especie, marianum. El nombre Silybum proviene de la palabra griega silybon, que significa "borla" o "penacho", probablemente en referencia a su flor característica.

El cardo mariano tiene una rica historia de uso en las dietas de la antigua Grecia y Roma. Las hojas de la planta se preparaban quitándoles las espinas e incorporándolas a ensaladas, o se hervían como verdura, mientras que los tallos, raíces y flores se cocinaban de manera similar a otras verduras de hoja.

3. Constituyentes clave y mecanismos de acción

El complejo de silimarina

La silimarina es una amalgama de flavonolignanos derivados del cardo mariano, siendo la silibina su componente más activo. La bibliografía disponible sugiere que la silimarina y la silibinina presentan cuatro mecanismos de acción distintos: primero, funcionan como antioxidantes, captadores y reguladores de los niveles intracelulares de glutatión; segundo, actúan como estabilizadores de las membranas celulares y reguladores de la permeabilidad, impidiendo la entrada de agentes hepatotóxicos en las células hepáticas; tercero, promueven la síntesis de ARN ribosómico, lo que estimula la regeneración hepática; por último, inhiben la transformación de los hepatocitos estrellados en miofibroblastos, un proceso que contribuye al depósito de colágeno y al desarrollo de cirrosis hepática.

Mecanismos antioxidantes

Las defensas antioxidantes de la silimarina operan mediante múltiples vías. Principalmente, actúa como captadora directa de radicales libres. Los grupos hidroxilo fenólicos presentes en la estructura de la silimarina le permiten donar átomos de hidrógeno a los radicales libres, neutralizándolos y evitando así el daño oxidativo. Los estudios han demostrado que la silibina, un componente principal de la silimarina, es eficaz para captar el ácido hipocloroso (HOCl) y los radicales hidroxilo, aunque es menos eficaz contra los aniones superóxido. Esta actividad de captación directa ayuda a reducir la carga oxidativa general dentro de las células.

La silimarina también activa la vía del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), lo que aumenta la expresión de enzimas antioxidantes y estabiliza las membranas mitocondriales. Además, la silimarina reduce la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) mediante la quelación de iones metálicos.

Mecanismos antiinflamatorios

La silimarina modula la liberación de mediadores inflamatorios principalmente mediante la inhibición de vías de señalización como NF-κB, TLR4, MAPK y JAK-STAT3. Mejora la respuesta inflamatoria al reducir la secreción de citocinas proinflamatorias y potenciar la actividad de agentes antiinflamatorios. Se ha descrito un efecto antiinflamatorio de la silimarina en el tejido hepático, en la diabetes y en modelos experimentales de enfermedad inflamatoria intestinal; existe evidencia de que la silimarina regula varios mediadores inflamatorios, como el TNF-α, los antagonistas de los receptores de interleucina (IL-1β, IL-6 e IL-1) y el óxido nítrico. Además, la silimarina reduce la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, inhibe la ciclooxigenasa II, disminuye la actividad citotóxica de los linfocitos CD8 y reduce el secuestro de neutrófilos en los sitios de inflamación.

Mecanismos hepatoprotectores

La silimarina posee tanto acciones hepatoprotectoras como regenerativas. El mecanismo implica la reducción de los radicales libres formados por toxinas que dañan las membranas celulares a través de la peroxidación lipídica, así como una inhibición competitiva mediante la modificación de la membrana celular externa de los hepatocitos. La silimarina forma un complejo que impide la entrada de toxinas al interior de las células hepáticas. Además, la silimarina estimula metabólicamente las células hepáticas y activa la biosíntesis de ARN ribosómico para estimular la formación de proteínas.

El análisis de la silimarina sugiere que el compuesto protege a las células mediante procesos que suprimen el metabolismo celular, activan vías de estrés y regulan a la baja la señalización inflamatoria. Aunque estudios preliminares de laboratorio encontraron que la silimarina ejercía efectos antivirales, antiinflamatorios, antioxidantes y hepatoprotectores, los investigadores aún no comprenden del todo el porqué, y esos beneficios no se observaron de manera consistente en los ensayos clínicos de cardo mariano para enfermedades hepáticas.

Desafíos de biodisponibilidad

La escasa biodisponibilidad de la silimarina, que conduce a concentraciones plasmáticas muy por debajo de los niveles utilizados en experimentos in vitro, constituye un obstáculo importante para trasladar los hallazgos preclínicos a un beneficio clínico. Los componentes de la silimarina presentan una solubilidad deficiente tanto en medios acuosos como lipídicos, y su absorción intestinal es bastante limitada. Además, la silibina experimenta un intenso metabolismo de fase II y se excreta rápidamente en la bilis y la orina, lo que se traduce en una baja eficacia terapéutica con las formulaciones estándar. Tras su absorción, la silimarina experimenta un rápido metabolismo de fase II y se excreta principalmente en la bilis y la orina. Presenta una absorción mejorada en pacientes con hepatitis C y enfermedad del hígado graso no alcohólico.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Enfermedad hepática — Panorama general

Los resultados de los ensayos clínicos de cardo mariano para enfermedades hepáticas, como la enfermedad hepática relacionada con el alcohol, la hepatitis B y C, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y los problemas hepáticos causados por la quimioterapia contra el cáncer, los niveles bajos de oxígeno o las toxinas, han sido contradictorios o demasiado limitados para extraer conclusiones firmes. No existe suficiente evidencia de alta calidad que permita conclusiones definitivas sobre los efectos del cardo mariano en las afecciones de salud en las personas.

4.2 Niveles de enzimas hepáticas — Evidencia de revisiones sistemáticas

Una revisión sistemática que siguió las directrices PRISMA 2020 identificó 29 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), publicados entre 1992 y 2023, que cumplían los criterios de inclusión, con un total de 3846 participantes con diversas afecciones subyacentes. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2017, que incluyó un total de 23 ensayos, evaluó el efecto de la silimarina sobre los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transpeptidasa (γGT) en pacientes con enfermedades hepáticas. Los autores concluyeron que la silimarina redujo mínimamente los niveles séricos de ALT y AST; sin embargo, los resultados carecían de relevancia clínica. También señalaron la necesidad de estudios con diseños metodológicos más adecuados.

4.3 Enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

Un ensayo con 64 pacientes con EHNA mostró reducciones sustanciales en los niveles de ALT y AST después de solo ocho semanas de tratamiento con 210 mg/día de silimarina. Además de reducir los niveles de enzimas hepáticas, la silimarina se ha asociado con mejoras histológicas en afecciones hepáticas relacionadas con la EHGNA. Un ensayo doble ciego controlado con placebo reportó reducciones significativas en las puntuaciones de fibrosis en pacientes tratados con 700 mg/día de silimarina durante 48 semanas, lo que sugiere un posible papel en la ralentización de la progresión de la EHGNA.

En el contexto de la EHNA, la ingesta de silimarina en un rango de 140 a 700 mg demostró seguridad y tolerabilidad, con una mejora en la esteatosis hepática y la inflamación lobulillar observada en algunos sujetos, aunque estos cambios no alcanzaron significación estadística en la mejora histológica.

En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con EHNA no cirrótica, 4/27 (15%) en el grupo de dosis de 700 mg, 5/26 (19%) en el grupo de 420 mg y 3/25 (12%) de los receptores de placebo alcanzaron el criterio de valoración histológico principal (p = 0,79), lo que indica la ausencia de un beneficio estadísticamente significativo de la silimarina en el análisis por intención de tratar. Se determinó que la silimarina (Legalon®), a las dosis superiores a las habituales probadas en este estudio, era segura y bien tolerada.

4.4 Hepatitis C

Ningún suplemento dietético ha demostrado ser eficaz para la hepatitis C. Varios estudios sobre suplementos dietéticos de silimarina (cardo mariano) en personas con hepatitis C no encontraron efectos beneficiosos. Los hallazgos del estudio no controlado HALT-C de 2008 sugieren que el uso de silimarina en pacientes con hepatitis C se asoció con síntomas de enfermedad hepática menos frecuentes y más leves, y con una calidad de vida algo mejor, pero no se encontró ningún efecto beneficioso sobre los niveles séricos de ALT o de ARN del virus de la hepatitis C. El hallazgo de una mejor calidad de vida en los pacientes que tomaron silimarina no se confirmó en el estudio más riguroso de 2012 descrito.

Aunque los beneficios farmacológicos preclínicos de la silimarina parecen prometedores, pocos se han manifestado en estudios clínicos. La silimarina a dosis superiores a las habituales no logró producir un efecto anti-virus de la hepatitis C (VHC) satisfactorio en un gran ensayo controlado aleatorizado. Debido a la disponibilidad de fármacos antivirales directos, el uso de silimarina para la hepatitis viral no ha atraído mucha atención investigativa reciente; sin embargo, los resultados sugieren que la silimarina podría ser útil como terapia de apoyo.

4.5 Enfermedad hepática alcohólica y cirrosis

El uso de 700 mg/día de silimarina durante 48 semanas en pacientes con EHNA mostró una reducción significativa de la fibrosis y una mejora en la bioquímica hepática. Se observan efectos beneficiosos similares de la silimarina a dosis más altas en pacientes con cirrosis alcohólica y en la mejora de los criterios metabólicos asociados y de la resistencia a la insulina en pacientes con diabetes cirrótica. La dosis más baja de silimarina (menos de 140 mg tres veces al día) también provocó una notable disminución de las enzimas hepáticas. En general, según la evidencia clínica, se determinó que la silimarina era segura y bien tolerada.

4.6 Lesión hepática tóxica e intoxicación por hongos Amanita

La adición de silibinina intravenosa a un manejo intensivo de fluidos intravenosos sirve para detener y permitir la reversión de la manifestación de la insuficiencia hepática fulminante, incluso en pacientes gravemente intoxicados. Estos hallazgos, junto con la experiencia clínica disponible, justifican el uso de silibinina (como Legalon® SIL) en casos de intoxicación por Amanita. Se cree que la silibinina interfiere con la captación hepática de la alfa-amanitina bloqueando la proteína transportadora de aniones orgánicos 1B3 (OATP1B3), por lo que el inicio temprano de la terapia ofrece la mejor probabilidad de eficacia clínica.

Una serie de 18 casos de intoxicación por Amanita phalloides fue tratada mediante quimioterapia combinada durante 1980 y 1981. Tras intentar la eliminación primaria de la toxina, todos los pacientes recibieron silibina como terapia básica, principalmente por infusión, y en dos casos, silimarina por vía oral. Se encontró una estrecha relación entre la gravedad de la intoxicación y el tiempo transcurrido antes del inicio de la terapia con silibina. La administración de silibina dentro de aproximadamente 48 horas después de la ingestión de hongos parece ser una medida eficaz para prevenir el daño hepático grave en la intoxicación por Amanita phalloides.

4.7 Diabetes mellitus tipo 2

En una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó cinco ensayos controlados aleatorizados y 270 pacientes, la administración de silimarina determinó una reducción significativa de los niveles de glucosa en sangre en ayunas (−26,86 mg/dL; IC del 95% −35,42 a −18,30) y de los niveles de HbA1c (−1,07; IC del 95% −1,73 a −0,40), y no tuvo efecto sobre el perfil lipídico. Dada la baja calidad de la evidencia disponible y la elevada heterogeneidad de estos estudios, no se puede hacer ninguna recomendación y se necesitan más estudios.

Un metaanálisis de ocho publicaciones elegibles procedentes de siete ensayos reveló que la suplementación con silimarina puede reducir la glucemia en ayunas, la hemoglobina A1c, la insulina, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y el malondialdehído, y puede aumentar los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad. Sin embargo, la silimarina no tuvo ningún efecto significativo sobre las concentraciones de colesterol total o triglicéridos. Los datos sugieren que los suplementos de silimarina tienen efectos beneficiosos sobre el estado metabólico y el estrés oxidativo en pacientes con DT2, pero actualmente no hay suficiente evidencia para establecer conclusiones firmes sobre la eficacia completa de la suplementación.

Los resultados de un pequeño número de estudios en personas muestran que los extractos de cardo mariano podrían ayudar a controlar el azúcar en sangre en personas con diabetes tipo 2. La mayor parte de esta investigación se realizó en países de Oriente Medio, y no está claro si se observarían los mismos resultados en otras partes del mundo.

4.8 Cáncer — Evidencia preclínica y clínica limitada

Durante más de 2000 años, Silybum marianum L. (cardo mariano) se ha utilizado para tratar diferentes afecciones, como ictericia, hepatitis y cánceres. También se ha demostrado que la silimarina, un extracto flavonolignano de la planta, presenta efectos quimiopreventivos contra el cáncer. El cardo mariano y la silimarina se han utilizado como tratamientos complementarios para cánceres como el de piel, próstata y colorrectal, así como agentes hepatoprotectores. La silimarina ejerce un efecto quimiopreventivo al reactivar las vías de muerte celular mediante la modulación de proteínas antiapoptóticas y la sinergia con agonistas de los receptores del dominio de muerte.

El tratamiento de células de melanoma con silibina atenuó la fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK)-1/2 y de RSK2. El bloqueo de la señalización MEK1/2-ERK1/2-RSK2 por la silibina redujo la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), la proteína activadora 1 y STAT3, reguladores transcripcionales de varios genes proliferativos en los melanomas. La silibina bloquea la activación de estos factores de transcripción e induce la detención del ciclo celular en la fase G1, lo que inhibe el crecimiento de las células de melanoma tanto in vitro como in vivo. Estos hallazgos provienen predominantemente de investigaciones preclínicas (en células y animales) y aún no se han validado en grandes ensayos en humanos.

4.9 Afecciones neurológicas — Evidencia preclínica

Otros estudios han mostrado potenciales efectos terapéuticos de la silimarina, como efectos anticancerígenos, antidiabéticos, antialzheimer y antiparkinson, por lo que el interés en investigar este suplemento sigue siendo alto. La silimarina, extraída de las semillas de Silybum marianum, se ha utilizado en la medicina tradicional durante muchos años y es reconocida por sus propiedades neuroprotectoras y hepatoprotectoras. Las investigaciones existentes revelan que la silimarina presenta potentes efectos antioxidantes y antiinflamatorios, junto con acciones antifibróticas, anticarcinogénicas, neurorregenerativas e inmunomoduladoras. La evidencia clínica de los efectos neuroprotectores en humanos sigue siendo muy limitada y preliminar.

4.10 Efectos cardiovasculares

Además de sus propiedades hepatoprotectoras, se ha reportado que la silimarina protege contra el estrés oxidativo y el infarto de miocardio causado por isquemia-reperfusión en tejidos cardíacos de rata. La silimarina posee efectos cardioprotectores a través de múltiples mecanismos, entre ellos actividad antiinflamatoria, mejora de los sistemas de defensa antioxidante, captación de radicales libres, estabilización de membranas, actividad quelante del hierro e inhibición de la apoptosis. Estos hallazgos provienen principalmente de estudios en animales; la evidencia clínica en humanos sobre resultados cardiovasculares es limitada.

5. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema hepatobiliar: La aplicación más ampliamente estudiada. Se asocia con hepatoprotección, efectos antifibróticos y apoyo en afecciones como la EHGNA/EHNA, la enfermedad hepática alcohólica, la lesión hepática inducida por fármacos y la hepatotoxicidad aguda por intoxicación con amatoxinas.
• Sistema metabólico/endocrino: Se ha investigado su efecto en la regulación de la glucosa en sangre y la sensibilidad a la insulina en la diabetes tipo 2; existe cierta evidencia de efectos sobre el colesterol LDL.
• Sistema inmunitario e inflamatorio: Las investigaciones revelan que la silimarina presenta potentes efectos antioxidantes y antiinflamatorios, junto con acciones antifibróticas, anticarcinogénicas, neurorregenerativas e inmunomoduladoras.
• Sistema neurológico: Señales preclínicas que sugieren un posible efecto neuroprotector y relevancia en la neurodegeneración; no hay beneficio clínico establecido en humanos.
• Oncología (adyuvante/quimiopreventivo): Evidencia preclínica y de fases tempranas para cánceres de piel, próstata y colorrectal; aún no se ha establecido como terapia clínica.
• Sistema cardiovascular: Evidencia en modelos animales de cardioprotección; los datos clínicos son inexistentes o muy limitados.
• Dermatológico: La silimarina suprime el estrés oxidativo inducido por la radiación ultravioleta A, que puede provocar daño cutáneo. Por lo tanto, la aplicación tópica de silimarina puede ser una estrategia útil para proteger contra el daño cutáneo.

6. Dosis: rangos reportados en estudios clínicos

La dosis sugerida de silimarina se ha utilizado en ensayos clínicos hasta por 48 semanas a una dosis de 2100 mg/día y hasta por 4 años a una dosis de hasta 420 mg/día.

• Enfermedad hepática crónica/cirrosis: Se han utilizado dosis diarias de 420 mg hasta 1050 mg, con cierta evidencia de que las dosis más altas producen mejores resultados en la enfermedad más avanzada.
• EHNA (ensayo aleatorizado): Los sujetos elegibles fueron aleatorizados a placebo o a una de dos dosis de Legalon® de 420 mg o 700 mg administradas por vía oral tres veces al día.
• EHNA (ensayo con dosis más baja): Un ensayo con 64 pacientes con EHNA utilizó 210 mg/día de silimarina durante ocho semanas, con reducciones sustanciales en los niveles de ALT y AST.
• Lesión hepática relacionada con quimioterapia: En pacientes oncológicos con lesión hepática relacionada con la quimioterapia, dosis de 300 a 450 mg diarios parecieron mejorar los niveles de enzimas hepáticas.
• Intoxicación por Amanita (vía oral): Los pacientes con hepatitis por intoxicación con Amanita fueron tratados con dosis orales de silimarina que oscilaban entre 1,4 g/día y 4,48 g/día durante un par de días.
• Estudio de seguridad con dosis altas: La silimarina es segura en humanos a dosis terapéuticas y es bien tolerada incluso a una dosis alta de 700 mg tres veces al día durante 24 semanas.
• Estudio a largo plazo con dosis altas: Datos de un ensayo clínico de 2017 mostraron que los pacientes utilizaban silimarina a 2100 mg/día durante 48 semanas, con resultados que mostraron que la silimarina fue bien tolerada.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Tolerabilidad general

La silimarina oral generalmente presenta pocos efectos adversos, si es que alguno, y es bien tolerada incluso a dosis más altas. La evidencia disponible de ensayos clínicos en personas con enfermedades hepáticas sugiere que el cardo mariano es, en general, bien tolerado. Los efectos secundarios pueden incluir un efecto laxante, náuseas, diarrea, distensión y dolor abdominal, y reacciones alérgicas ocasionales.

Algunos estudios clínicos han mostrado que las personas pueden experimentar náuseas, dispepsia o diarrea leve al tomar más de 1500 mg al día, aunque estas son reacciones gastrointestinales típicas y los síntomas desaparecen al suspender la dosis.

Perfil toxicológico

La silimarina no presenta toxicidad importante en animales. Se encontró que la silimarina era mutagénica en cepas de Salmonella typhimurium en presencia de enzimas metabólicas. Sin embargo, la silibina, la silidianina y la silicristina no fueron citotóxicas ni genotóxicas a concentraciones de 100 μM.

Reacciones alérgicas

El cardo mariano puede provocar una reacción alérgica en personas sensibles a la familia de plantas Asteraceae/Compositae (por ejemplo, ambrosía, crisantemos, caléndulas).

Interacciones farmacológicas y enzimas CYP450

La silimarina tiene un buen perfil de seguridad, pero se sabe relativamente poco sobre su potencial de interacción farmacológica. La silimarina tiene un efecto limitado sobre la farmacocinética de varios fármacos in vivo, a pesar de que disminuye la actividad de las enzimas citocromo P-450 (CYP), de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) y reduce el transporte de la glicoproteína P (P-gp).

Si bien existe cierta evidencia de efectos inhibitorios del extracto de cardo mariano sobre la actividad de CYP450 y UGT in vitro, varias revisiones han concluido que las concentraciones a las que se observa dicha inhibición son extremadamente altas y, en general, no se alcanzan con la ingesta oral. Además, estas revisiones concluyeron que, en entornos clínicos, existe una influencia limitada del extracto de cardo mariano sobre la farmacocinética de varios fármacos conocidos por ser metabolizados por estas enzimas, lo que indica la ausencia de una interacción sustancial sobre varias enzimas metabolizadoras de fármacos.

El cardo mariano no presenta interacciones fármaco-fármaco significativas documentadas. Sin embargo, dado que ejerce cierto efecto sobre el sistema enzimático CYP450, podría afectar a ciertos fármacos, incluidos el diazepam y la warfarina. La silimarina tiene pocas interacciones farmacológicas y no tiene efectos importantes sobre los citocromos P-450. Algunos estudios demostraron que se debe tener precaución al usar silimarina cuando se administra conjuntamente con fármacos de ventana terapéutica estrecha.

Interacción glucémica

Se recomienda precaución en pacientes con diabetes, ya que la silimarina puede reducir ligeramente el azúcar en sangre, por lo que combinarla con insulina o fármacos antidiabéticos podría aumentar el riesgo de hipoglucemia.

Uso en embarazo y en pediatría

Ninguno de los estudios clínicos disponibles abordó adecuadamente la seguridad del extracto de cardo mariano en niños o en personas embarazadas o en período de lactancia. La falta de estudios bien realizados sobre toxicidad en el desarrollo en animales, así como la escasez de datos clínicos relevantes, respalda la necesidad de un etiquetado cauteloso para su uso como suplemento. Un ensayo clínico mostró que la silimarina es segura durante el embarazo, sin anomalías, pero se debe tener precaución durante el embarazo y se necesitan más estudios, particularmente en humanos.

Situación regulatoria

Actualmente, los productos herbales como el cardo mariano en los Estados Unidos no se consideran fármacos y no tienen el mismo nivel de regulación que los medicamentos por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA). Como ocurre con la mayoría de los productos herbales, la FDA no aprueba ni recomienda el cardo mariano como tratamiento para ninguna afección médica.

Preocupaciones sobre la calidad del producto

Las preparaciones comerciales no siempre contienen las concentraciones recomendadas de silimarina, lo que impide lograr el efecto terapéutico esperado. Si bien la baja calidad de la materia prima puede explicar las bajas concentraciones de silimarina, en algunos casos se sospecha que su eliminación deliberada constituye una adulteración.

Evaluación general de la evidencia clínica

Los profesionales de la salud, incluidos médicos, enfermeras de práctica avanzada, personal de enfermería y farmacéuticos, deben tener en cuenta que actualmente no existe evidencia clínica firme que respalde el uso de silibina o silimarina en el entorno clínico. La silimarina ofrece efectos protectores sobre el hígado y muestra promesa en la mejora de la función hepática y de los resultados histológicos en diversas afecciones hepáticas crónicas. A pesar de estos resultados prometedores, se necesita más investigación para dilucidar completamente los regímenes de dosificación óptimos, la seguridad a largo plazo y las posibles interacciones farmacológicas.

Referencias

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• NCCIH — Hepatitis C and Dietary Supplements: What the Science Says
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• PMC — Silybin, a Major Bioactive Component of Milk Thistle: Chemistry, Bioavailability, and Metabolism
• PMC — Hepatoprotective Effect of Silymarin
• PMC — Impact of Silymarin Supplements on Liver Enzyme Levels: A Systematic Review
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• PMC — The Clinical Anti-Inflammatory Effects and Underlying Mechanisms of Silymarin
• PMC — A Descriptive Review of the Antioxidant Effects and Mechanisms of Action of Berberine and Silymarin
• PMC — Silymarin as a Phytopharmaceutical Agent: Advances in Mechanistic Insights, Formulation Strategies, and Pre-Clinical Applications
• PMC — A Review of Therapeutic Potentials of Milk Thistle (Silybum marianum L.) and Its Main Constituent, Silymarin, on Cancer, and Their Related Patents
• PMC — Silymarin in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
• PMC — Silymarin as an Antioxidant Therapy in Chronic Liver Diseases: A Comprehensive Review
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• ScienceDirect — The Effects of Silymarin Supplementation on Metabolic Status and Oxidative Stress in Patients with T2DM: A Systematic Review and Meta-Analysis
• PMC — Novel Micellar Formulation of Silymarin (Milk Thistle) with Enhanced Bioavailability in a Double-Blind, Randomized, Crossover Human Trial
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• PMC — Cardioprotective and Hepatoprotective Potential of Silymarin in Paracetamol-Induced Oxidative Stress
• Wikipedia — Silybum marianum
• Wikipedia — Silybum (genus)