Oreja de liebre falcada (Bupleurum falcatum L.)
1. Identidad y descripción botánica
Bupleurum falcatum, la oreja de liebre falcada, es una especie de planta con flores de la familia Apiaceae. También se conoce en cierta literatura como thoroughwax chino. Se encuentra en Europa y el Cáucaso. En Asia oriental, el nombre científico Bupleurum falcatum se aplica a menudo de forma errónea a otra especie, Bupleurum stenophyllum.
El nombre científico contiene claves sobre las características de la planta: el nombre del género "Bupleurum" proviene del griego "bupleuros," que significa "tener una buena raíz," lo que refleja sus sistemas radiculares robustos. El epíteto de la especie falcatum hace referencia a las hojas en forma de hoz (falcadas) que caracterizan a la planta. Es originaria principalmente de las zonas templadas más frías de Europa y partes de Asia, donde se caracteriza por su forma de hoja única que se asemeja a una hoz, y crece bien en pastizales y bosques abiertos.
Se reconocen tres subespecies: Bupleurum falcatum subsp. corsicum (Córcega), subsp. dilatatum (Eslovaquia, Hungría y Rumania), y subsp. falcatum (desde Francia hasta el Cáucaso y la Rusia europea oriental).
La planta suele alcanzar una altura de 30 a 90 cm. Presenta un tallo robusto y erguido con hojas alternas y lanceoladas. Las hojas son de color verde brillante y aspecto lustroso. La planta produce pequeñas flores verde-amarillentas dispuestas en umbelas, característica de la familia Apiaceae. El período de floración suele darse a finales del verano y principios del otoño, tras lo cual produce pequeños frutos secos conocidos como esquizocarpos, que se dividen en dos partes al madurar.
La raíz, larga y de forma cónica o columnar, simple o ramificada, mide de 10 a 20 cm de longitud y 0,5 a 1,5 cm de diámetro; la raíz es de color café claro a café, puede estar arrugada y se rompe con facilidad.
Nomenclatura y notas taxonómicas
La planta se conoce con varios nombres comunes y técnicos en la literatura medicinal, entre ellos Beichaihu, Bupleuri Radix, raíz de bupleurum, Chai-hu, Chaihu, raíz de oreja de liebre, Radix Bupleuri y Saiko (en japonés). Entre los sinónimos de B. falcatum en algunos tratamientos taxonómicos se incluyen Bupleurum chinense DC. y Bupleurum scorzonerifolium Willd. La raíz de B. chinense DC. se considera el Chaihu genuino, pero otras especies se han incluido en la Farmacopea de la República Popular China desde 1963, entre ellas bei Chaihu y nan Chaihu (que hacen referencia a la raíz de thorowax del norte y del sur).
Estatus farmacopeico
Bupleurum falcatum L. figura oficialmente en la Farmacopea Japonesa, así como en las monografías de la OMS sobre plantas medicinales seleccionadas de China y Corea. Las especies de Bupleurum están incluidas oficialmente en las Farmacopeas china y japonesa, además de en las monografías de la OMS sobre las plantas medicinales de uso común en China y Corea. Sin embargo, ninguna de las plantas de Bupleurum fue seleccionada por la Comisión E alemana, la Farmacopea Británica 2009 ni el British National Formulary 57.
En Japón, en la Farmacopea Japonesa (16.ª edición), el origen botánico oficial de Bupleuri Radix (saiko en japonés) son las raíces de B. falcatum L. En Japón y Taiwán, se cree que B. falcatum L. tiene efectos terapéuticos contra la hepatitis crónica y las enfermedades autoinmunes.
Formas y preparaciones comunes
Bupleuri Radix se utiliza típicamente en forma de decocción o extracto de "Xiaochaihu" o de polvo de raíz seca "Chaihu Shugan," y fue un componente de importancia indispensable en muchas preparaciones clásicas de la medicina tradicional china. Generalmente, se toman de 500 a 2000 mg de raíz seca de bupleurum tres veces al día en cápsulas. Tradicionalmente, y en algunos estudios clínicos, el bupleurum se preparaba como una infusión en la que la raíz se decocta o cocina durante horas antes de su uso; algunas formulaciones utilizan de 1 a 4 gramos por taza de agua, tres veces al día.
Varias especies de Bupleurum se han utilizado solas o en combinación con otros ingredientes para el tratamiento del resfriado común, trastornos inflamatorios, hepatitis, cáncer y fiebre, en forma de infusiones herbales de venta libre o en diferentes preparaciones farmacéuticas. El extracto de raíz de Bupleurum falcatum, derivado de los rizomas de la planta, también se utiliza en formulaciones cosméticas y de cuidado personal.
2. Uso tradicional e histórico
Medicina tradicional china
B. falcatum se ha utilizado en la medicina china durante más de 2000 años como "tónico hepático." Los médicos de la medicina tradicional china y japonesa lo prescriben comúnmente para enfermedades inflamatorias e infecciosas.
La raíz de varias especies de Bupleurum (B. chinense, B. falcatum) son conocidas como plantas medicinales en China y figuran en los documentos más antiguos de la materia médica china, el Herbario de Shennong. Se describió que el Bupleurum tiene la acción de "calmar el hígado y aliviar la constricción," útil para mejorar tanto los síntomas hepáticos manifiestos como la inestabilidad emocional, como la depresión, la ansiedad y la fobia.
La raíz de Bupleurum falcatum (chai hu) como hierba medicinal apareció por primera vez en el Clásico de Materia Médica del Divino Labrador (Shen Nong Ben Cao Jing), escrito durante la dinastía Han Oriental (25–220 d. C.). El Tratado sobre el Shanghan y otras enfermedades (Shang Han Za Bing Lun), del médico Zhang Zhong-Jing, también apareció al final de la dinastía Han, en el año 220 d. C. Durante la dinastía Jin (siglo III), Wang Shu-he reunió el libro a partir de diversas fuentes y lo publicó en dos volúmenes; las fórmulas del Tratado de los trastornos inducidos por el frío incluían la fórmula Bupleurum Menor (Xiao Chai Hu Tang).
En la teoría de la MTC, Bupleurum falcatum es una hierba amarga, acre y refrescante que entra en los canales de la Vesícula Biliar, el Hígado, el Pericardio y el Triple Recalentador. Tiene una acción ascendente, dispersante y drenante útil para liberar patógenos del exterior, drenar el calor y regular el Qi. Esto la hace particularmente eficaz para tratar el síndrome Shao Yang, una de las seis etapas de la progresión de la enfermedad descritas en el Shang Han Lun.
El bupleurum también se ha utilizado tradicionalmente para promover la transpiración y tratar la fiebre asociada a la influenza, el resfriado común, la malaria y la neumonía; la gripe; el dolor distendido en el pecho; y los trastornos menstruales.
Medicina tradicional coreana y japonesa
La raíz de Bupleurum falcatum L. se ha utilizado en la medicina tradicional coreana y china durante más de 2000 años para tratar infecciones, fiebre y enfermedades hepáticas crónicas. Tradicionalmente, sus raíces secas ("Shiho" en coreano), la parte utilizada con fines medicinales, se han empleado ampliamente para tratar el resfriado común, la fiebre, la hepatitis, la inflamación, y también los síntomas del síndrome menopáusico, como los sofocos y los cambios de ánimo depresivos.
En la medicina Kampo (medicina tradicional japonesa), el Shosaikoto (Xiao-Chai-Hu-Tang) se utiliza clínicamente para el tratamiento de diversas enfermedades febriles, como el resfriado común, la pleuritis y la neumonía, enfermedades de la función hepática y enfermedades enterogástricas crónicas. Estos medicamentos Kampo se utilizan comúnmente en tratamientos médicos cubiertos por el seguro de salud en Japón desde 1976.
Uso tradicional en otras culturas
El género Bupleurum, que comprende aproximadamente 248 especies aceptadas, está ampliamente distribuido y se utiliza en China, Japón, India, Asia Central, el norte de África y algunos países europeos como medicina herbal tradicional. El bupleurum también se utiliza en la medicina popular como remedio antiinflamatorio y analgésico.
Bupleurum es una hierba importante utilizada en la medicina tradicional china y japonesa. Se prescribe con frecuencia en combinación con otras hierbas para tratar resfriados, fiebre, trastornos digestivos, enfermedades hepáticas crónicas y síntomas de depresión. Fórmulas herbales como Xiao Chai Hu Tang (Sho-saiko-to) y Xiao Yao San contienen bupleurum como ingrediente principal.
3. Principales constituyentes y compuestos activos
Panorama fitoquímico
Los principales constituyentes químicos identificados en B. falcatum incluyen saponinas, cumarinas, polisacáridos, ácidos grasos, flavonoides, lignanos, poliacetilenos y esteroides. Entre estos, las saikosaponinas constituyen del 1,5 al 3,5% y son los componentes activos centrales. El contenido de polisacáridos oscila entre el 2% y el 5%, y los polisacáridos neutros representan aproximadamente el 70%. El contenido de flavonoides es de entre el 0,2% y el 1,5%, los aceites volátiles constituyen el 0,1–0,3%, las cumarinas oscilan entre el 0,05% y el 0,2%, y los poliacetilenos están presentes en un 0,01–0,1%.
Saikosaponinas (saponinas triterpénicas)
Bupleurum contiene saponinas triterpénicas o saikósidos, también conocidos como saikosaponinas. Los niveles de saikosaponinas varían ampliamente entre especies (es decir, B. falcatum del 2% al 8% y B. chinense 1,7%) y entre especies silvestres y cultivadas. Los niveles también dependen de las condiciones de cultivo.
Las saikosaponinas generalmente constituyen la principal clase de metabolitos secundarios en el género Bupleurum, y representan hasta el 7% del peso seco total de las raíces. En los últimos años, se han aislado más de 120 saikosaponinas glicosiladas de tipo oleanano y ursano de especies de Bupleurum.
Las agliconas de estas saikosaponinas son estructuras triterpenoides pentacíclicas oxigenadas estrechamente relacionadas, que solo pueden distinguirse por las posiciones y el número de dobles enlaces en los anillos C y D y por los patrones de oxigenación en las posiciones 16, 23, 28 y 30. Estas saponinas suelen presentar una (monodesmosídicas) o, con menor frecuencia, dos (bidesmosídicas) cadenas de carbohidratos unidas directamente a los grupos hidroxilo en la posición 3 en el caso de las saponinas monodesmosídicas. Las cadenas de carbohidratos están compuestas principalmente por fucosa, ramnosa, xilosa, galactosa y glucosa.
Se han aislado tres saponinas nuevas y nueve saponinas conocidas de las raíces secas de Bupleurum falcatum. Se han caracterizado nuevos compuestos denominados 4''-O-acetilsaikosaponina d e hidroxisaikosaponinas a y c. En condiciones acuosas ácidas, las saikosaponinas a y d se convirtieron en saikosaponinas b1 y b2, así como en hidroxisaikosaponinas a y d, respectivamente.
Las principales saikosaponinas estudiadas de B. falcatum incluyen la saikosaponina A (SSA), la saikosaponina B (SSB), la saikosaponina C (SSC) y la saikosaponina D (SSD). Se han identificado varias saponinas triterpenoides principales en el extracto de B. falcatum, incluidas la saikosaponina A (SSA) y la saikosaponina D (SSD). Se ha reportado que estos componentes activos ejercen efectos inmunomoduladores, antiinflamatorios, antibacterianos, antivirales y anticancerígenos. La saikosaponina A (SSA), una saponina triterpénica derivada de Bupleurum falcatum, tiene efectos inmunorreguladores, neuromoduladores, antivirales, anticancerígenos, anticonvulsivos, antiinflamatorios y antiproliferativos.
Polisacáridos (bupleuranos)
Se han aislado de B. falcatum y de muchas otras especies monosacáridos raros, como el ribitol, la xilosa y la arabinosa, y polisacáridos pécticos, como el bupleurano 2IIb y el bupleurano 2IIc; estos compuestos ejercen efectos antiulcerosos, antiinflamatorios, antiinfecciosos e inmunomoduladores en enfermedades autoinmunes.
Flavonoides
Los flavonoides presentes en el Bupleurum se les atribuyen acciones hepatoprotectoras e incluyen la rutina y la narcisina. La narcisina es el flavonoide dominante en Bupleurum flavum, mientras que otras especies pueden presentar niveles más altos de rutina. La narcisina muestra una acción antioxidante en las células hepáticas similar o más fuerte que la de la silimarina, y es capaz de reducir la deshidrogenasa láctica y el malondialdehído elevados.
Otros constituyentes
También se han identificado ácidos orgánicos y grasos libres, como el ácido pinélico, el ácido angélico, el ácido petroselínico y el ácido lignocérico, en muchas especies de Bupleurum. Se han demostrado in vitro efectos antiagregantes plaquetarios de la lactona bupleurumina (extraída de las partes aéreas de B. falcatum).
4. Mecanismos de acción
Mecanismos antiinflamatorios
Se ha demostrado que una amplia gama de preparaciones de Bupleurum afecta la inflamación aguda y crónica inducida artificialmente en modelos animales y, además, ejerce una marcada actividad in vitro sobre los mediadores inflamatorios como resultado de la inhibición de las lipoxigenasas o de la ciclooxigenasa.
El tratamiento con extracto etanólico de B. falcatum (BFE) o saikosaponinas atenuó, de manera dependiente de la dosis, la producción de NO, ARNm de iNOS y ROS inducida por LPS en un 30–50%. Redujeron los aumentos mediados por LPS en los niveles de ARNm de IL-6, IL-1β y TNF-α en aproximadamente un 30–70% sin afectar la viabilidad celular, y disminuyeron la actividad de NF-κB mediada por LPS mediante la reducción del ARNm de p65/RELA, la actividad transcripcional y la localización nuclear de NF-κB.
La saikosaponina D (compuesto 3) aislada de las raíces de B. falcatum inhibió la interacción de las selectinas (E, L y P) y las células THP-1, con valores de CI50 de 1,8, 3,0 y 4,3 µM, respectivamente. La estructura aglicona también mostró una actividad inhibidora moderada sobre la adhesión celular mediada por la L-selectina, lo que sugiere que la saikosaponina D es una candidata para estrategias terapéuticas destinadas a tratar la inflamación.
Mecanismos hepatoprotectores
Las saikosaponinas A, B, C y D del Bupleurum pueden inhibir los virus de la hepatitis en las primeras fases del ciclo viral, al inhibir su entrada en las células sin citotoxicidad significativa en los hepatocitos. Se ha demostrado, en particular, que la saikosaponina B inhibe las partículas virales y previene la adherencia viral y la entrada celular en hepatocitos humanos cultivados. Las saikosaponinas del Bupleurum pueden tener efectos citoprotectores al aliviar el estrés en el retículo endoplásmico, estabilizar y restaurar la función mitocondrial, inducir vías de recuperación celular e inhibir la apoptosis. Se ha demostrado que las saikosaponinas previenen la proliferación excesiva de las células estrelladas hepáticas, promueven la cicatrización de heridas e inducen la apoptosis.
Mecanismos inmunomoduladores
El polisacárido péctico bupleurano 2IIc, procedente de las raíces de Bupleurum falcatum L., actúa sobre la producción de interleucina-6 (IL-6) en células B murinas y líneas celulares B. El bupleurano 2IIc potenció la secreción de IgM de células B murinas normales altamente purificadas. Cuando las células B normales se cultivaron con bupleurano 2IIc en presencia de un anticuerpo neutralizante anti-IL-6, la secreción potenciada de IgM se redujo. Cuando las células B fueron estimuladas con bupleurano 2IIc, se potenciaron su secreción de IL-6 y la transcripción del ARNm de IL-6.
También se demostró que el bupleurano 2IIc potencia la secreción de G-CSF, incluso en células epiteliales colónicas cultivadas de forma primaria. Los estudios de digestión identificaron que la región "ramificada" del bupleurano 2IIc es el sitio activo de esta actividad potenciadora de la secreción de G-CSF, y que el resto de arabinano desempeña un papel importante en la expresión de dicha actividad.
Mecanismos antidepresivos/neuromoduladores
Se ha descubierto que Bupleurum falcatum posee propiedades antidepresivas, mediadas por los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico, aunque el mecanismo preciso aún no se ha determinado. En el modelo de depresión perimenopáusica en ratas hembras inducida por CUMS, la saikosaponina A puede mejorar el desempeño conductual de estas ratas y reducir los niveles de ARNm de CRH, la proteína CRH y los niveles séricos de CORT en el hipotálamo de la rata, mientras inhibe la sobreexpresión de citocinas proinflamatorias en el hipocampo.
Mecanismos antivirales
Se investigaron los efectos antivirales de la saikosaponina D aislada de las raíces de B. falcatum contra el herpes simple, el poliovirus y el sarampión. La saikosaponina D, a una concentración de 5 mM, inactivó directamente tanto el virus del sarampión como el virus del herpes simple, mientras que una concentración de 500 mM produjo una pérdida completa de la infectividad viral. Sin embargo, la saikosaponina D fue ineficaz contra la replicación del virus del sarampión, el virus del herpes y el poliovirus.
Acciones metabólicas
Entre las saikosaponinas aisladas de Bupleurum falcatum L., las saikosaponinas a y d, pero no la c, presentaron acciones metabólicas además de acción antiinflamatoria. Estas acciones metabólicas y antiinflamatorias podrían confirmar la aplicación clínica de Bupleurum falcatum L., que se ha utilizado ampliamente en las prescripciones de la medicina oriental, y podrían sugerir posibles mecanismos para las acciones de sus principios activos.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Hígado y función hepática
Los estudios preclínicos sugieren que el bupleurum tiene propiedades antivirales, hepatoprotectoras, antiinflamatorias, inmunomoduladoras, antiproliferativas y quimiopreventivas.
En modelos animales, el bupleurum ejerce un efecto hepatoprotector en la inflamación hepática inducida por galactosamina en ratones, reduciendo significativamente las actividades de aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), fosfatasa alcalina y deshidrogenasa láctica, y aumentando el glutatión y la superóxido dismutasa a una dosis de 400 mg/kg/día.
En estudios humanos y clínicos, la evidencia proviene principalmente de la fórmula multiherbal Sho-saiko-to (Xiao Chai Hu Tang), en la que B. falcatum es un componente principal. Los ensayos en humanos, de los cuales solo uno fue doble ciego, han mostrado que la fórmula que contiene bupleurum, sho-saiko-to, puede ayudar a reducir los síntomas y los niveles de enzimas hepáticas en sangre en niños y adultos con hepatitis viral activa crónica. La mayoría de estos estudios se realizaron en personas con infección por hepatitis B, aunque un ensayo humano preliminar también ha mostrado un beneficio en personas con hepatitis C. También se encontró, en un estudio grande y preliminar (pero no doble ciego), que el sho-saiko-to disminuye el riesgo de que las personas con hepatitis viral crónica desarrollen cáncer de hígado.
Un ensayo clínico de fase II en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center evaluó el Sho-saiko-to (SST) en pacientes con hepatitis C crónica. Todos los pacientes recibieron tratamiento con 2,5 gramos de SST en forma de gránulos en sobre, por vía oral, tres veces al día, todos los días, durante 52 semanas. De 24 participantes, 5 respondieron y 19 no respondieron, definiéndose la respuesta como una mejora de 2 puntos o más en comparaciones pareadas de los puntajes del índice de actividad histológica de Knodell en la biopsia hepática previa y posterior al tratamiento. La tasa de respuesta general en este ensayo fue limitada, y su pequeño tamaño limita las conclusiones firmes.
Fuerza de la evidencia: La evidencia hepatoprotectora de B. falcatum por sí solo es en gran medida preclínica (in vitro y en animales). Los datos clínicos humanos disponibles se refieren a fórmulas multiherbales que contienen bupleurum como componente (predominantemente Sho-saiko-to), lo que hace imposible atribuir los resultados al bupleurum de forma aislada. Aunque el bupleurum se utiliza junto con otras hierbas en fórmulas tradicionales para tratar muchas afecciones, faltan estudios en humanos.
5.2 Efectos antiinflamatorios
Se examinó la acción antiinflamatoria de las saikosaponinas aisladas de la raíz de Bupleurum falcatum L. en estudios en animales con ratas albinas hembras. Se demostraron tanto la acción antiexudativa (mediante el método de la bolsa de granuloma) como la acción antigranulomatosa (mediante el método de la pastilla de algodón) con la administración intramuscular y oral de saikosaponinas. Entre las saikosaponinas aisladas de Bupleurum falcatum, se demostró que las saikosaponinas a y d, pero no la c, tienen acción antiinflamatoria.
Los estudios in vitro e in vivo sobre extractos de Bupleurum o componentes aislados (principalmente saikosaponinas) revelaron una actividad antiinflamatoria, antiulcerosa e inmunomoduladora significativa. Otras actividades demostradas incluyen efectos hepatoprotectores, antitusígenos, antiespasmódicos, diaforéticos, antioxidantes y antimicrobianos.
Fuerza de la evidencia: La actividad antiinflamatoria está bien respaldada por datos in vitro y en animales, incluidos estudios mecanísticos dirigidos a las vías de NF-κB y de citocinas. No se han identificado ensayos clínicos directos en humanos que utilicen extracto aislado de B. falcatum para afecciones inflamatorias en la literatura revisada por pares.
5.3 Efectos neurológicos y antidepresivos
Los estudios en roedores se han centrado en el impacto del extracto de Bupleurum falcatum (BF) sobre las respuestas conductuales inducidas por estrés de restricción repetido, mediante la prueba de natación forzada (FST) y la prueba de laberinto elevado en cruz (EPM), con exámenes inmunohistoquímicos de la expresión de tirosina hidroxilasa (TH) en el cerebro de rata. Ratas machos recibieron dosis diarias de 20, 50 o 100 mg/kg (i.p.) de extracto de BF durante 15 días, 30 minutos antes del estrés de restricción (4 horas/día). Los animales pretratados con extracto de BF mostraron una inmovilidad significativamente reducida en la FST y una mayor exploración de los brazos abiertos en el laberinto elevado en cruz.
A dosis de 150 y 300 mg/kg de peso corporal (por vía oral), el extracto metanólico de BF redujo significativamente la duración total de la inmovilidad en la prueba de suspensión por la cola, mientras que no se observaron diferencias individuales en las actividades locomotoras entre los grupos experimentales.
El BFE también redujo la activación inducida por LPS de la microglía y los astrocitos en el hipocampo y la sustancia negra de ratones inyectados con LPS. Los datos sugieren que el BFE puede ser eficaz para reducir la neurodegeneración mediada por neuroinflamación mediante la supresión de las vías inflamatorias mediadas por NF-κB.
Fuerza de la evidencia: La evidencia de los efectos antidepresivos y ansiolíticos es enteramente preclínica (estudios en animales). La mayoría de los estudios sobre el bupleurum solo se han realizado en el laboratorio, y faltan datos en humanos. Estos hallazgos son preliminares y requieren investigación clínica en humanos.
5.4 Inmunomodulación
El interés actual se centra en la bioactividad de las saponinas triterpénicas aisladas, que actúan como agentes inmunomoduladores, antiinflamatorios y antivirales, así como en la actividad antiulcerosa observada de los polisacáridos y la actividad antiproliferativa de diferentes lignanos.
El bupleurum está incluido en una fórmula herbal china utilizada para tratar un trastorno sanguíneo llamado púrpura trombocitopénica, y en la fórmula herbal japonesa Sho-saiko-to, utilizada para tratar diversas enfermedades hepáticas crónicas como la hepatitis. El Sho-saiko-to se ha evaluado en un ensayo de fase II en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center para su uso en el tratamiento de la hepatitis C.
Fuerza de la evidencia: Los efectos inmunomoduladores están sólidamente respaldados por investigación in vitro y en animales. La evidencia en humanos sigue siendo extremadamente limitada y se restringe en gran medida a fórmulas multiherbales.
5.5 Actividad antiviral
Se ha demostrado que la saikosaponina B del bupleurum inhibe las partículas virales y previene la adherencia viral y la entrada celular en hepatocitos humanos cultivados. Se han investigado en estudios celulares los efectos antivirales contra los virus de la hepatitis, el herpes simple y el coronavirus humano.
Fuerza de la evidencia: La actividad antiviral está respaldada únicamente por estudios in vitro. No se han identificado ensayos controlados en humanos que evalúen específicamente a B. falcatum para resultados antivirales.
5.6 Efectos óseos y menopáusicos
En un ensayo clínico, una decocción que incluía BF como ingrediente principal mostró una eficacia general para aliviar tanto los síntomas vasomotores como psicológicos en mujeres posmenopáusicas con síntomas climatéricos. Sin embargo, este ensayo utilizó una decocción multiherbal y no puede atribuirse a B. falcatum de forma aislada.
En estudios con animales, ratas hembras Sprague-Dawley fueron ovariectomizadas (OVX) y sometidas a tratamiento oral con BF diariamente durante 8 semanas, y también se emplearon células preosteoclásticas RAW 264.7 para evaluar los efectos sobre la formación de osteoclastos inducida por RANKL in vitro. Una dosis alta de BF previno parcialmente la pérdida ósea inducida por la ovariectomía y redujo los niveles de fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP) en suero y el número de osteoclastos en los fémures de las ratas OVX.
Fuerza de la evidencia: Datos preclínicos (en animales y células). El único ensayo clínico identificado utilizó una decocción multiherbal; no se han identificado ensayos en humanos con un solo agente para resultados óseos o menopáusicos.
5.7 Efectos antiulcerosos
Se han evaluado los efectos de la fracción de polisacárido ácido de las raíces de B. falcatum sobre lesiones gástricas inducidas en ratones, utilizando diferentes vías de administración. Se observó un efecto protector tras la administración por todas las vías utilizando un rango de concentración de 25 a 100 mg/kg. El principal polisacárido ácido con actividad antiulcerosa se identificó como bupleurano 2IIc tras un fraccionamiento guiado por bioensayo de la fracción de azúcares.
Fuerza de la evidencia: Los efectos antiulcerosos de los polisacáridos de B. falcatum están respaldados únicamente por datos de modelos animales. No se han identificado datos clínicos en humanos para esta indicación.
5.8 Propiedades anticancerígenas
Algunos lignanos de las especies de Bupleurum pueden ser útiles como agentes antimitóticos en el tratamiento del cáncer debido a su inhibición de la formación de microtúbulos, gracias a su gran similitud estructural con la podofilotoxina. Las saikosaponinas, un componente principal, potenciaron la citotoxicidad del cisplatino contra tumores sólidos en estudios preclínicos.
Se necesitan ensayos clínicos de alta calidad y una comprensión más profunda de los objetivos farmacológicos implicados en las cascadas de señalización que rigen el inicio y la progresión tumoral para facilitar el desarrollo de tratamientos innovadores basados en saikosaponinas.
Fuerza de la evidencia: La investigación anticancerígena es enteramente preclínica (in vitro y en animales). La evidencia es preliminar, y no se han identificado ensayos clínicos en humanos para el tratamiento del cáncer con B. falcatum de forma aislada.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
- Sistema hepático / hígado: Utilizado históricamente e investigado preclínicamente como agente hepatoprotector y tónico hepático; implicado en investigación antifibrótica y contra el carcinoma hepatocelular.
- Sistema inmunológico: Las saikosaponinas y los polisacáridos se han estudiado como agentes inmunomoduladores que afectan la actividad de las células B, la función de los macrófagos y la señalización de citocinas.
- Sistema nervioso / SNC: Investigado por sus efectos antidepresivos y ansiolíticos a través de los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico en modelos animales; potenciales efectos neuroprotectores contra la neuroinflamación.
- Vías inflamatorias: Se ha documentado en estudios preclínicos la inhibición de las vías de NF-κB, ciclooxigenasa y lipoxigenasa.
- Sistema endocrino / eje HPA: Se ha demostrado que modula el eje hipotalámico-pituitario-adrenal en roedores estresados; uso tradicional para los síntomas menopáusicos.
- Sistema gastrointestinal: Los polisacáridos (bupleuranos) han demostrado efectos antiulcerosos en modelos animales.
- Sistema musculoesquelético / óseo: El extracto de BF a dosis altas ha mostrado protección parcial contra la pérdida ósea inducida por la deficiencia de estrógenos en estudios en animales.
- Sistema cardiovascular: Los estudios in vitro e in vivo han revelado que Bupleuri Radix exhibe propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antiobesidad y anticancerígenas, con un interés preclínico emergente pero limitado en la inflamación vascular.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Generalmente, se toman de 500 a 2000 mg de raíz seca de bupleurum tres veces al día en cápsulas. Tradicionalmente, y en algunos estudios clínicos, el bupleurum se preparaba como una infusión en la que la raíz se decocta o cocina durante horas antes de su uso. Algunos protocolos utilizan de 1 a 4 gramos por taza de agua, tres veces al día.
En el ensayo clínico de fase II de Sho-saiko-to en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, todos los pacientes recibieron tratamiento con 2,5 gramos de SST en forma de gránulos en sobre, por vía oral, tres veces al día, todos los días, durante 52 semanas.
En un estudio en animales sobre efectos antidepresivos, ratas macho recibieron dosis diarias de 20, 50 o 100 mg/kg (i.p.) de extracto de BF durante 15 días, 30 minutos antes del estrés de restricción (4 horas/día).
En otro estudio preclínico sobre efectos antidepresivos, a dosis de 150 y 300 mg/kg de peso corporal (por vía oral), el extracto metanólico de BF redujo significativamente la duración total de la inmovilidad en la prueba de suspensión por la cola.
En el estudio de pérdida ósea en ratas ovariectomizadas, ratas hembras Sprague-Dawley fueron sometidas a tratamiento oral con BF diariamente durante 8 semanas. Las dosis específicas de ese estudio se describen como "dosis alta," con efectos parcialmente protectores sobre el hueso observados.
En estudios de efectos hepatoprotectores en animales, el bupleurum se ha estudiado a una dosis de 400 mg/kg/día en modelos de inflamación hepática inducida por galactosamina en ratones.
En la investigación de polisacáridos antiulcerosos, se observó un efecto protector tras la administración por todas las vías utilizando un rango de concentración de 25 a 100 mg/kg.
Faltan datos de ensayos clínicos que respalden recomendaciones específicas de dosificación en humanos para el uso de B. falcatum como preparación independiente.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones
Efectos adversos generales
Se han reportado laxitud leve, sedación y somnolencia. Las dosis altas pueden aumentar la flatulencia y los movimientos intestinales. Se ha reportado alergia al bupleurum inyectado.
Hepatotoxicidad
El principal efecto adverso asociado con la raíz de bupleurum es el daño hepático, particularmente con dosis altas, lo que indica que es fundamental establecer una dosis máxima tolerada para el uso clínico del extracto de raíz de bupleurum y sus compuestos purificados.
A pesar de sus efectos hepatoprotectores, el bupleurum también puede ejercer efectos hepatotóxicos a dosis y duraciones muy altas, e incluso inducir hepatotoxicidad mortal a dosis de 50 a 125 g/kg en 1–2 semanas en ratas. Los efectos tóxicos incluyeron degeneración grasa a dosis moderadas, que progresó a lesiones necróticas a las dosis más altas.
La administración excesiva de Radix Bupleuri podría dar lugar a hepatitis aguda y necrosis hepática aguda. El uso incorrecto y prolongado de Radix Bupleuri también podría afectar negativamente la función hepática, lo que se refleja en elevaciones de transaminasas, hepatitis e ictericia.
En el contexto de la fórmula Sho-saiko-to, la hepatotoxicidad atribuida al Sho-saiko-to suele ser de leve a moderada en gravedad y rápidamente reversible al suspender el medicamento. No se ha descrito en la literatura ningún caso de insuficiencia hepática aguda, hepatitis crónica o síndrome del conducto biliar evanescente debido al Sho-saiko-to o a mezclas herbales similares. La recurrencia tras la reexposición es frecuente y debe evitarse.
Los pacientes tratados con la fórmula Sho-saiko-to (TJ-9) han presentado lesión hepática aguda inducida por el fármaco durante un período de latencia de uno y medio a tres meses. Se observó que las hierbas que contenían más de 19 gramos de Radix Bupleuri en pacientes infectados con VHB aumentaban los riesgos de lesión hepática.
Datos toxicológicos
Las saikosaponinas crudas muestran una toxicidad baja a media en ratones, con una dosis letal media oral de 4,7 g/kg y una dosis letal media intramuscular de 112 mg/kg. Los extractos metanólicos de B. falcatum no han mostrado efectos mutagénicos en la mayoría de las pruebas de Ames en Salmonella modificadas; sin embargo, un informe encontró una actividad mutagénica potenciada con un extracto acuoso caliente de B. falcatum.
Un estudio de toxicidad en ratas investigó tres dosis de B. chinense (50, 150 y 300 mg/kg), y encontró un daño en el tejido hepático dependiente de la dosis, asociado con un aumento de las enzimas hepáticas y un daño visible en el tejido hepático. El bupleurum, a una dosis de 1 mg/kg durante 4 u 8 semanas, también aumentó las enzimas hepáticas (AST y ALT), las inmunoglobulinas y el anticuerpo antinuclear en sangre, y elevó los niveles de interferón-γ, interleucina-10 y factor de crecimiento transformante β1 en los tejidos hepáticos, junto con cambios necroinflamatorios observados mediante muestreo histológico.
Interacciones farmacológicas
Se han demostrado in vitro efectos antiagregantes plaquetarios de la lactona bupleurumina (extraída de las partes aéreas de B. falcatum), lo que sugiere una posible interacción con fármacos anticoagulantes o antiplaquetarios, aunque esto no se ha confirmado en estudios en humanos.
Los datos sugieren precaución y un monitoreo estrecho en pacientes con hepatitis B que utilizan concomitantemente interferón y bupleurum, dados los reportes de elevación de enzimas hepáticas, inmunoglobulinas y anticuerpos antinucleares bajo regímenes combinados en estudios en animales.
Se requieren más investigaciones y análisis para evaluar la seguridad clínica y las posibles interacciones con otros fármacos o hierbas. La estandarización de los extractos de Bupleurum es crucial para su integración en la medicina convencional, debido a las grandes variaciones químicas y biológicas entre diferentes especies y variedades.
Embarazo y lactancia
Falta información sobre la seguridad y eficacia durante el embarazo y la lactancia.
Confusión entre especies y problemas de calidad
En Asia oriental, el nombre científico Bupleurum falcatum se aplica a menudo de forma errónea a otra especie, Bupleurum stenophyllum, lo que puede dar lugar a una composición variable o inconsistente del producto. Se han descrito más de 20 especies del género Bupleurum, incluida una especie tóxica, Bupleurum longiradiatum, que se encuentra en el noreste de China. La identificación errónea de especies en las preparaciones comerciales representa, por lo tanto, una preocupación de seguridad significativa. La estandarización de los extractos de Bupleurum es crucial para que puedan integrarse en la medicina convencional, debido a las grandes variaciones químicas y biológicas entre diferentes especies y variedades.
Referencias
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