Sassafrás (Sassafras albidum): Una referencia integral
1. Identidad: Clasificación botánica, nombres y fuente natural
Sassafras albidum (Nutt.) Nees (sinónimos: Sassafras officinale Nees et Eberm.; Sassafras variifolium (Salisb.) Kuntze) pertenece a la familia Lauraceae. Un sinónimo botánico aceptado más antiguo es Laurus albidus Nutt. Los nombres vernáculos incluyen sassafrás, saxifrax, ague tree, cinnamon wood y saloop (en inglés); Fenchelholz (en alemán); y Bois de Sassafras (en francés).
El sassafrás es originario de América del Norte y China. Existen tres especies reconocidas de árboles de sassafrás: dos son nativas de Asia (Sassafras tzuma y Sassafras randaiense) y una es nativa del este de América del Norte (S. albidum). La especie norteamericana es nativa de todo el este de los Estados Unidos y Canadá, así como de México, y se encuentra comúnmente en campos, bosques abiertos o a lo largo de cercas.
El sassafrás es un árbol de hoja caduca nativo del este de América del Norte, reconocible por su corteza aromática y sus inusuales hojas, que pueden ser ovaladas, en forma de manopla o trilobuladas en el mismo árbol. Es un árbol arbustivo que puede crecer de 20 a 40 pies de altura. Los tallos presentan hojas alternas, en forma de manopla, vellosas, de tres a seis pulgadas de largo. Pequeñas flores amarillas/verdes se desarrollan en marzo y abril, produciendo drupas ovaladas, suculentas y de color azul oscuro sostenidas por pedúnculos rojos en agosto.
Debido a su olor similar al del sassafrás, presumiblemente por su contenido de safrol, varias otras plantas también reciben el nombre de "sassafrás": Atherosperma moschatum Labill. (sassafrás australiano), Mespilodaphne sassafras Meister (sassafrás brasileño) y Doryphora sassafras Endl. (sassafrás de Nueva Caledonia). Ocotea pretiosa, que crece en Brasil, y Sassafras albidum, que crece en el este de América del Norte, son las principales fuentes naturales de safrol.
Preparaciones y formas comunes
- La raíz, con o sin corteza, y el aceite volátil se utilizan con fines medicinales.
- Todas las partes de la planta se han utilizado históricamente. Las hojas jóvenes se secan y se pulverizan para hacer filé, un agente espesante para sopas y guisos. Las flores pueden usarse en ensaladas o secarse y usarse para té. La raíz se utilizó para elaborar root beer.
- La corteza, especialmente la corteza de la raíz, es la parte principal de la planta utilizada con fines medicinales.
- Comercialmente, los productos herbales incluyen polvos y tinturas de corteza de raíz de sassafrás.
- Actualmente, en los Estados Unidos solo se permite la venta de productos derivados del sassafrás libres de safrol, aunque la posible presencia de otros carcinógenos sigue siendo motivo de preocupación.
2. Uso tradicional e histórico
Uso indígena norteamericano
Mucho antes de la llegada de los europeos, los pueblos indígenas de lo que hoy es Estados Unidos reconocían la planta por su aroma distintivo y la incorporaron a sus sistemas de medicina. El sassafrás fue utilizado ampliamente como alimento y medicina por los pueblos nativos americanos mucho antes de la llegada de los colonizadores europeos. Los cherokee lo utilizaban como anticoagulante para purificar la sangre, para tratar enfermedades de la piel y reumatismo, entre otras dolencias. Los pueblos nativos americanos lo usaban para muchas afecciones diferentes, incluso como agente desparasitante, agente antidiarreico, para resfriados y afecciones reumáticas, y como lavado y cataplasma para erupciones y sarpullidos cutáneos. Los nativos americanos utilizaban infusiones hechas con la corteza de la raíz como remedio para tratar fiebres, diarrea y reumatismo.
Uso colonial y de la América primitiva
Una de las primeras exportaciones de la colonia de Jamestown, el sassafrás fue empleado por los nativos americanos en el siglo XVI para ahuyentar a los malos espíritus y las enfermedades. El sassafrás "fue quizás la primera hierba nativa americana exportada a Europa". Más tarde, pasó a formar parte de la práctica herbolaria colonial y de la América primitiva, donde se promovió como tónico depurativo de primavera, hierba circulatoria que da calor, planta aromática para té y remedio para molestias que iban desde malestar estomacal hasta dolor reumático.
El médico ecléctico primitivo Wooster Beach incluyó el sassafrás en su materia médica de mediados del siglo XIX como alterativo y estimulante para afecciones reumáticas y enfermedades eruptivas. Es un diaforético, que ayuda al cuerpo a producir fiebre para combatir infecciones y luego a producir transpiración para eliminar desechos del cuerpo, y como tal se usaba para resfriados, gripe y afecciones reumáticas.
En Europa, el sassafrás se utilizó para "curar" la sífilis, aunque posteriormente se determinó que era ineficaz. En el sur de los Estados Unidos, las raíces se hervían y luego se combinaban con melaza, dejándolas fermentar hasta formar la primera root beer. Una taza de té de raíz de sassafrás ha sido un tónico tradicional de primavera en el sur durante cientos de años.
Tradiciones afroamericanas y criollas
Los africanos esclavizados, basándose tanto en las tradiciones de curación heredadas de África como en los conocimientos compartidos por los pueblos indígenas, incorporaron el sassafrás a sus propios sistemas de medicina herbal. En estos contextos, el té de corteza de sassafrás se valoraba como "purificador de la sangre" y reconstituyente general. La fusión de estas tradiciones consolidó el papel de la planta como elemento central en la herbolaria afroamericana y, eventualmente, en la cocina criolla, donde se convirtió en un agente espesante esencial (filé) en el gumbo de Luisiana.
Uso culinario: polvo de filé y root beer
En el sur de los Estados Unidos, las hojas secas y molidas de sassafrás se convirtieron en polvo de filé, un importante espesante y condimento en el gumbo y platos relacionados. Hasta 1960, la bebida root beer contenía aproximadamente 30 ppm de safrol, ya que se elaboraba a partir de la raíz de Sassafras albidum, que contiene alrededor del 85% de safrol en el aceite esencial de su corteza de raíz.
Uso tradicional como lavado ocular
El sassafrás se ha utilizado como sudorífico y agente saborizante, y para el tratamiento de la inflamación ocular. La médula también es demulcente y se ha utilizado como lavado ocular para afecciones oculares inflamatorias como la conjuntivitis.
3. Principales constituyentes y compuestos activos
Aceite esencial y safrol
Se cree que el aceite volátil del sassafrás es el principal constituyente activo de la planta. Este aceite contiene hasta un 85% del terpenoide conocido como safrol. La raíz de Sassafras albidum contiene entre 1% y 2% de aceite volátil, que a su vez consiste principalmente en safrol. Los aceites esenciales de Sassafras albidum, obtenidos mediante hidrodestilación de la corteza y la madera de la raíz, se han analizado por CG y CG/EM. El componente principal de los aceites de corteza y madera de raíz es el safrol (61.29%–88.80%).
El safrol es un compuesto orgánico con la fórmula CH₂O₂C₆H₃CH₂CH=CH₂. Es un líquido oleoso incoloro, aunque las muestras impuras pueden verse amarillas. Miembro de la familia de productos naturales fenilpropanoides, se encuentra en las plantas de sassafrás, entre otras. Se hallan pequeñas cantidades en una amplia variedad de plantas, donde funciona como antialimentario natural.
Otros constituyentes
S. albidum tiene tres componentes principales en la corteza de la raíz: metileugenol, safrol y alcanfor. Otros componentes encontrados en la corteza de la raíz de sassafrás incluyen taninos, flavonoides y aceites esenciales, que contribuyen a sus propiedades medicinales. La corteza de la raíz también contiene alcanfor, eugenol, sesquiterpenos y taninos, que aportan propiedades antimicrobianas, antiinflamatorias y astringentes.
El safrol, el metileugenol y/o el estragol son constituyentes de otras plantas, incluyendo la nuez moscada (Myristica fragrans), el anís estrellado (Illicium verum) y la canela (Cinnamomum). La miristicina se encuentra en la nuez moscada, y el elemicina se encuentra en la nuez moscada y el perejil, todos ellos miembros de la clase de compuestos alquenilbencenos.
Alcaloides
Se han identificado alcaloides aporfínicos y tetrahidrobencilisoquinolínicos en Sassafras albidum.
4. Mecanismos de acción
Safrol: mecanismo hepatotóxico y carcinogénico
El safrol en sí mismo no es el problema directo. El peligro proviene de lo que el hígado hace con él. Cuando se consume safrol, el cuerpo lo metaboliza en un compuesto llamado 1′-hidroxisafrol, que luego se convierte en una molécula altamente reactiva (1′-sulfoxisafrol) que se une al ADN en las células hepáticas. El principal aducto de ADN aislado se forma a partir de un éster sulfato reactivo.
El grupo alilo contribuye directamente a la mutagenicidad, mientras que el grupo metilendioxi se asocia con cambios en el sistema del citocromo P450 y aspectos epigenéticos de la carcinogenicidad. En ratas, el safrol y compuestos relacionados produjeron tumores tanto benignos como malignos tras la ingesta oral. También se observan cambios en el hígado a través del agrandamiento de las células hepáticas y la muerte celular.
Inhibición del citocromo P450
El safrol, descrito en la literatura científica como hepatotoxina y compuesto fenólico metilendioxi presente en el aceite de sassafrás y en otros aceites esenciales, fue estudiado mediante citocromo P450 (CYP) recombinante y microsomas hepáticos humanos para investigar sus efectos inhibidores selectivos sobre las enzimas P450 humanas. Se demostró que el safrol es un inhibidor no selectivo de CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. El safrol inhibió fuertemente las actividades de CYP1A2, CYP2A6 y CYP2E1, con valores de IC₅₀ inferiores a 20 μM.
Actividad antiinflamatoria y otros mecanismos propuestos
El safrol es un miembro de la clase de compuestos fenilpropenos y ha sido estudiado por sus propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias. El contenido de eugenol del sassafrás proporciona propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias de amplio espectro similares a las documentadas para el clavo de olor y la albahaca, que contienen eugenol como compuesto activo principal. El contenido de taninos proporciona efectos astringentes relevantes para aplicaciones digestivas y cutáneas. El alcanfor aporta propiedades analgésicas leves y estimulantes de la circulación.
5. Evidencia científica por área de uso
Panorama de la evidencia clínica
Faltan estudios en humanos que verifiquen la eficacia del sassafrás para cualquier afección. Estudios en animales e in vitro han investigado los efectos antifúngicos, antiinflamatorios y cardiovasculares potenciales del sassafrás y sus componentes. Sin embargo, faltan ensayos clínicos. Toda la evidencia sobre las aplicaciones terapéuticas del sassafrás es preclínica (modelos animales) o in vitro. Las siguientes subsecciones describen la evidencia experimental disponible.
5.1 Actividad antiinflamatoria
Nivel de evidencia: solo estudios in vitro y en animales; sin ensayos clínicos en humanos.
Estudios in vitro han demostrado que el safrol, uno de los compuestos principales del sassafrás, exhibe propiedades antiinflamatorias. La investigación con derivados sintéticos del safrol también aportó evidencia mecanicista indirecta: se determinaron en ratones las actividades antiinflamatorias de compuestos sintetizados a partir del safrol, el principal constituyente químico del aceite de sassafrás. Estos ácidos indenil-acéticos e indenil-propiónicos exhibieron potencias de 4 a 10 veces menores que la indometacina en la inhibición del edema de la pata trasera inducido por carragenina. En contraste, al igual que el sulindaco, todos los compuestos nuevos fueron más potentes que la indometacina en el antagonismo del dolor por retorcimiento (writhing) y del aumento de la permeabilidad vascular causado por el ácido acético. Estos estudios se refieren a derivados sintéticos, no a preparaciones de sassafrás usadas directamente, y no existen datos clínicos en humanos.
5.2 Actividad antifúngica
Nivel de evidencia: solo estudios de laboratorio in vitro; sin ensayos clínicos en humanos.
Se investigó la actividad antifúngica del aceite esencial de Sassafras albidum (junto con otras especies de Lauraceae) frente a 17 micromicetos, incluidos hongos causantes de intoxicación alimentaria y descomposición, y patógenos de plantas y animales. Las concentraciones fungistáticas y fungicidas (CMI y CMF) se determinaron mediante pruebas de macrodilución y microdilución. En el aceite esencial de sassafrás, el safrol fue el componente principal, y el aceite esencial de canela mostró la actividad antifúngica más fuerte, lo que sugiere que el sassafrás tuvo un desempeño menos potente que otros aceites de Lauraceae evaluados. Existe respaldo experimental para el potencial antimicrobiano y antifúngico, ya que el aceite esencial de sassafrás ha mostrado actividad contra una variedad de organismos en entornos de laboratorio. Sin embargo, existe una diferencia importante entre la acción antimicrobiana in vitro y el uso interno seguro en personas. Lo primero es un hallazgo de investigación; lo segundo es una recomendación clínica, y el sassafrás no cierra esa brecha de manera convincente.
Se evaluaron veintiún fenilpropanoides (incluyendo eugenol y safrol) y análogos sintéticos por sus propiedades antifúngicas frente a un panel de hongos patógenos oportunistas humanos, incluidos aislados clínicos de Candida albicans y especies de Candida no albicans, Cryptococcus neoformans y dermatofitos. Este estudio confirmó además la actividad antifúngica de la clase fenilpropanoide, pero involucró compuestos aislados y solo modelos in vitro.
5.3 Propiedades anticancerígenas/citotóxicas (hallazgos paradójicos)
Nivel de evidencia: solo estudios celulares in vitro; paradójicamente, los datos in vivo demuestran carcinogenicidad. Sin ensayos clínicos.
Estudios in vitro han identificado paradójicamente propiedades citotóxicas del safrol contra líneas de células cancerosas. Sin embargo, el hallazgo in vivo abrumadoramente dominante y bien replicado es que el safrol es en sí mismo carcinogénico. A pesar de los posibles efectos apoptóticos y citotóxicos encontrados en estudios celulares, los datos indican que se "anticipa razonablemente que sea un carcinógeno humano". El sassafrás contiene safrol, el cual causa cáncer de hígado en modelos animales y está clasificado como sustancia carcinogénica. Algunos estudios señalan efectos citotóxicos o de señalización celular del safrol y otros constituyentes. Estos efectos a veces se presentan como potencialmente útiles porque los compuestos que influyen en la supervivencia celular o en las vías de estrés pueden atraer interés farmacológico. Pero que un compuesto muestre efectos citotóxicos o similares a los anticancerígenos en experimentos celulares no significa que consumir sassafrás sea protector.
5.4 Actividad antimicrobiana
Nivel de evidencia: solo in vitro; sin ensayos clínicos en humanos.
Las investigaciones sugieren que el sassafrás podría ofrecer un tratamiento potencial para la leishmaniasis, una enfermedad parasitaria. Un estudio que investigó los efectos de un extracto de corteza de Sassafras albidum sobre parásitos de la leishmaniasis encontró que el extracto eliminaba eficazmente a los parásitos sin dañar las células sanas circundantes. Esto sigue siendo un dato in vitro preliminar. No se han realizado ensayos en humanos.
5.5 Propiedades diaforéticas y febrífugas
Nivel de evidencia: solo informes anecdóticos y de casos documentados históricamente; sin ensayos clínicos controlados.
Se ha reportado diaforesis y sofocos por el uso de sassafrás. Estos efectos se interpretaron históricamente como terapéuticamente deseables ("sudar" la fiebre), y los informes de casos individuales respaldan el efecto diaforético; sin embargo, ningún ensayo clínico controlado ha evaluado el sassafrás como tratamiento para la fiebre o infecciones en humanos.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el sassafrás
Sistema hepático (hígado)
La raíz de sassafrás contiene aceite volátil compuesto principalmente por safrol, un agente débilmente hepatocarcinogénico en animales de laboratorio. Algunos metabolitos del safrol tienen actividad mutagénica en bacterias y efectos hepatocarcinogénicos débiles en roedores. El aceite de sassafrás es muy tóxico. Si se produce daño hepático o renal, puede tardar varios meses en sanar. El aceite de sassafrás también puede causar cáncer si se usa durante mucho tiempo.
Sistema musculoesquelético
Tradicionalmente, el aceite de sassafrás se usaba para tratar diversas dolencias, incluida la artritis. Algunos defensores dentro de la comunidad de medicina complementaria y alternativa citan sus propiedades antiinflamatorias y analgésicas, particularmente para afecciones como la artritis y la gota. Esto se basa únicamente en el uso tradicional y en hallazgos in vitro; ningún ensayo clínico respalda estos usos.
Sistema gastrointestinal
El aceite de sassafrás se usó históricamente para tratar problemas digestivos. Se clasificaba como alterativo, ayudando a los procesos de eliminación del cuerpo, ya fuera estimulando el sistema digestivo, el sistema renal o las glándulas sudoríparas. Ningún estudio en humanos confirma su eficacia gastrointestinal.
Sistema dermatológico
El té se usaba externamente como lavado para erupciones y sarpullidos cutáneos. También se ha reportado dermatitis de contacto por el uso de sassafrás.
Uso oftálmico
La médula, al ser demulcente, se usaba como lavado ocular para afecciones oculares inflamatorias como la conjuntivitis. Ningún dato de ensayo clínico respalda este uso.
Sistema urinario
El sassafrás se usó históricamente para tratar infecciones del tracto urinario. Estos usos se basan únicamente en la práctica tradicional, sin verificación mediante ensayos clínicos en humanos.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Las muestras de té, preparadas según lo recomendado en fuentes de información herbolaria de uso común o en las etiquetas de los productos, contienen entre 0.09 mg y 4.66 mg de safrol por taza. Se estimó que un producto, que contenía 2.5 g de corteza de sassafrás por bolsita de té, proporcionaba hasta una dosis de 200 mg de safrol. La cantidad real de safrol ingerida depende del contenido de safrol, la duración de la infusión y la cantidad de té consumido.
Se encontraron contenidos de safrol de 0.09–4.66 mg/taza en tés preparados a partir de polvos y tinturas de corteza de raíz de sassafrás.
El aceite de sassafrás es tóxico en dosis tan bajas como 5 mL en adultos. Consumir apenas 5 mL de aceite de sassafrás puede matar a un adulto.
La administración dietética de safrol hasta 5000 mg/kg de peso corporal a ratones y ratas causó aumentos en la incidencia de carcinoma hepatocelular o colangiocarcinoma en los estudios de carcinogenicidad en animales. Estas fueron dosis experimentales administradas en estudios con animales y no son trasladables a recomendaciones de uso en humanos.
8. Consideraciones de seguridad y situación regulatoria
Carcinogenicidad
Se anticipa razonablemente que el safrol sea un carcinógeno humano, con base en evidencia suficiente de carcinogenicidad proveniente de estudios en animales de experimentación. El safrol causó tumores hepáticos en dos especies de roedores y por dos vías de exposición diferentes. La administración dietética de safrol causó cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular) en ratones machos y tumores hepáticos benignos o malignos (carcinoma hepatocelular, adenoma o colangiocarcinoma) en ratas de ambos sexos.
El Programa Nacional de Toxicología (NTP), en su 15.º Informe sobre Carcinógenos (2021), clasifica al safrol como "razonablemente anticipado como carcinógeno humano" con base en evidencia suficiente de carcinogenicidad proveniente de estudios en animales de experimentación. El safrol causó tumores hepáticos en dos especies de roedores y por dos vías de exposición diferentes. El safrol también está clasificado como posible carcinógeno humano del Grupo 2B por la IARC.
Según un estudio de 1977 sobre los metabolitos del safrol tanto en ratas como en humanos, dos metabolitos carcinogénicos del safrol encontrados en la orina de ratas, el 1′-hidroxisafrol y el 3′-hidroxiisosafrol, no se encontraron en la orina humana. La relevancia para humanos de los hallazgos de carcinogenicidad en animales a niveles bajos de exposición dietética es genuinamente objeto de debate en la literatura científica, pero la respuesta regulatoria a los datos de carcinogenicidad en animales ha sido consistente entre las autoridades de seguridad alimentaria de Estados Unidos y Europa.
Medida regulatoria de la FDA
En los Estados Unidos, el safrol se usó ampliamente como aditivo alimentario en root beer, té de sassafrás y otros productos comunes, pero fue prohibido para el consumo humano por la FDA después de que estudios en la década de 1960 sugirieran que el safrol era carcinogénico, causando daño hepático permanente en ratas. En 1960, la FDA prohibió oficialmente el uso del safrol como aditivo alimentario directo y como componente de agentes saborizantes. Esta prohibición impidió efectivamente el uso del aceite de sassafrás, que contiene una cantidad significativa de safrol, en alimentos y bebidas producidos comercialmente.
El safrol, el principal constituyente de la corteza de la raíz y del aceite de sassafrás, ha sido prohibido por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), incluso para su uso como saborizante o fragancia. Con base en estos datos, la FDA continúa clasificando al safrol como una sustancia generalmente prohibida para adición o uso directo como alimento humano.
Incluso el sassafrás "libre de safrol" usado en cantidades medicinales se ha vinculado con tumores.
Toxicidad aguda
Los síntomas de intoxicación por aceite de sassafrás en humanos incluyen vómito, estupor, disminución de la temperatura corporal, agotamiento, taquicardia, espasmos, alucinaciones y parálisis; los efectos pueden ser fatales. Los efectos a corto plazo de las infusiones herbales ricas en safrol incluyen náuseas, mareos, vómito y confusión; la exposición crónica puede provocar daño hepático a partir de metabolitos hepatotóxicos.
Interacciones farmacológicas mediante inhibición del citocromo P450
Dado que el safrol es un potente inhibidor de las enzimas CYP-450, particularmente CYP1A2, 2A6 y 2E1, y en menor medida CYP2D6 y 3A4, se esperan interacciones. In vitro, el safrol inhibió CYP1A2, CYP2A6 y CYP2E1 humanas. La inhibición de estas enzimas podría, en teoría, alterar el metabolismo de fármacos que son sustratos de estas isoformas, aunque esto no se ha estudiado en ensayos farmacocinéticos clínicos en humanos.
Embarazo y lactancia
Se han documentado efectos emenagogos y abortivos. Falta información sobre el uso durante la lactancia. El safrol y sus metabolitos tóxicos atraviesan la placenta e ingresan a la leche materna en animales de laboratorio.
El safrol como precursor de sustancias controladas
El safrol continúa siendo el material de partida predominantemente utilizado para la síntesis de piperonilmetilcetona (PMK), el precursor más importante para la fabricación clandestina de MDMA. La MDMA también puede sintetizarse directamente a partir del safrol. Debido a su papel inequívoco como precursor en la fabricación ilícita de drogas, el safrol, así como su producto de isomerización cis-/trans-isosafrol, están sujetos a legislación de monitoreo de precursores en Alemania. El safrol es una sustancia química de la Lista I en los Estados Unidos. La venta de safrol y aceite de sassafrás es monitoreada por la Administración para el Control de Drogas (DEA) de los Estados Unidos.
Reacciones dermatológicas
Se han reportado diaforesis, sofocos y dermatitis por la exposición al sassafrás.
9. Resumen de la solidez de la evidencia
La siguiente lista caracteriza el estado de la evidencia para cada área de uso investigada:
- Carcinogenicidad (hepática): Se anticipa razonablemente que el safrol sea un carcinógeno humano, con base en evidencia suficiente de carcinogenicidad proveniente de estudios en animales de experimentación, habiendo causado tumores hepáticos en dos especies de roedores y por dos vías de exposición diferentes. La evidencia es sólida a nivel preclínico (animal); no hay confirmación epidemiológica directa en humanos, pero es consistente con los datos mecanicistas.
- Antiinflamatorio: Solo datos in vitro y en animales; sin ensayos clínicos. La evidencia es preliminar y débil en cuanto a su relevancia para humanos.
- Antifúngico: Solo datos in vitro; sin ensayos clínicos. La evidencia es preliminar.
- Antimicrobiano (incluido antiparasitario): Solo datos in vitro; sin ensayos clínicos. La evidencia es preliminar.
- Diaforético/sudorífico: Solo evidencia anecdótica y de informes de casos; sin datos clínicos controlados.
- Analgésico: Basado en derivados sintéticos del safrol en modelos animales; sin ensayos clínicos.
- Purificación de la sangre/tónico: Solo uso tradicional; sin evidencia científica.
- Tratamiento de la sífilis: Se usó en Europa para "curar" la sífilis, aunque posteriormente se determinó que era ineficaz.
Referencias
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