IngredientesCroton lechleri es una especie de planta con flores de la familia de las euforbiáceas, Euphorbiaceae, nativa del noroeste de Sudamérica. Es un árbol de tamaño mediano y una especie medicinal utilizada ampliamente por múltiples grupos etnolingüísticos de la cuenca occidental del Amazonas para tratar diversas afecciones. El árbol crece entre 10 y 20 m de altura en la región del alto Amazonas de Perú, Ecuador y Colombia; aunque es alto, el tronco suele medir menos de 30 cm de diámetro y está cubierto por una corteza lisa y moteada. Tiene hojas grandes, en forma de corazón, de color verde brillante, y flores singulares de color blanco verdoso sobre tallos largos.
El género Croton es muy amplio, con 750 especies de árboles y arbustos distribuidas en las regiones tropicales y subtropicales de ambos hemisferios. Los crotones son ricos en alcaloides activos, y varias especies son plantas medicinales bien conocidas, utilizadas como purgantes y tónicos.
Se conoce comúnmente como sangre de grado (español peruano), sangre de drago (español ecuatoriano) o sangre de grada (español boliviano), nombres que hacen referencia al látex rojo espeso de este árbol y de varias especies relacionadas. Otros nombres indígenas incluyen conéwé (waorani, en Ecuador), lan huiqui (quichua, en Ecuador), uruchnum (untsuri shuar, en Ecuador) y masujuain (cofán, en Ecuador/Colombia).
El nombre peruano sangre de grado significa "sangre del dragón" en español. En Ecuador se le llama sangre de drago, que también significa "sangre de dragón". Cuando se corta o se lesiona el tronco del árbol, brota una resina viscosa de color rojo oscuro, como si el árbol estuviera sangrando, de ahí este nombre local.
El nombre Sangre de Grado / Sangre de Drago se aplica al látex viscoso derivado de la corteza de varias especies de Croton —incluidas C. dracanoides, C. erythrochilus, C. gossypifilius, C. lechleri, C. palanostigma, C. sakutaris y C. urucurana— originarias de las selvas tropicales de Sudamérica. C. lechleri es la especie más ampliamente estudiada y de la cual se extrae el derivado farmacéutico crofelemer, aprobado por la FDA.
El látex tiene propiedades medicinales y es utilizado por los pueblos locales como un vendaje líquido, aplicado para sellar heridas, ya que se seca rápidamente formando una barrera protectora similar a la piel. La savia es un tratamiento herbal popular y eficaz, por lo que se recolecta comúnmente de estado silvestre tanto para uso local como para comercio. También es ingrediente de preparaciones cosméticas comerciales. En el comercio, la savia/látex crudo es la preparación principal; también está disponible como extractos líquidos, extractos en polvo encapsulados, preparaciones tópicas y —en su forma farmacéutica purificada (crofelemer)— como tabletas de liberación retardada de 125 mg.
La savia roja o látex (y también su corteza) tiene una larga historia de uso indígena en la selva tropical y en Sudamérica. Una referencia temprana que data de la década de 1600 señala que el explorador español P. Bernabé Cobo encontró que la savia era utilizada por tribus indígenas en todo el Perú y Ecuador. Múltiples grupos etnolingüísticos de la cuenca occidental del Amazonas la han utilizado para tratar diversas afecciones.
El látex rojo de la corteza de este árbol se utiliza en Sudamérica para tratar diversas enfermedades, incluida la administración tópica para tratar lesiones por herpes simple, cortes, y para la cicatrización de heridas. Etnomédicamente, el látex se aplica tópicamente para el tratamiento del dolor y la picazón asociados con picaduras y mordeduras de insectos, así como reacciones a plantas. Se aplica en las encías de los pacientes después de extracciones dentales, se utiliza como lavado vaginal en casos de sangrado excesivo, y en el tratamiento del herpes, donde se aplica tópicamente.
Durante siglos, la savia se ha utilizado para cubrir abrasiones, cortes, rasguños, ampollas, mordeduras y picaduras, con el fin de sellar heridas y lesiones y protegerlas de infecciones. La savia se seca rápidamente, formando una barrera de un grosor similar a la capa superior de la piel, y es considerada por algunos como una "segunda piel".
La administración oral en la práctica tradicional se ha utilizado para la diarrea, las úlceras estomacales, la hepatitis, los problemas pulmonares, la gripe, la tos y la diabetes. La Sangre de Drago es utilizada con mayor frecuencia por personas de descendencia mixta e indígenas de la Amazonía peruana para la gripe y la diarrea. Se toma internamente para la tonsilitis, las infecciones de garganta, la tuberculosis, las úlceras pépticas, los trastornos intestinales, el reumatismo y para aumentar la fertilidad, y es utilizada tanto por adultos como por niños. También se usa extensamente para detener el sangrado, para las lesiones por virus del herpes y para la cicatrización de heridas.
En la medicina herbal peruana se recomienda para hemorragias, como ducha vaginal antiséptica, y tópicamente para la cicatrización de heridas. También se usa internamente para úlceras en la boca, garganta, intestinos y estómago; como antiviral para virus respiratorios altos, virus estomacales y el VIH; internamente y externamente para el cáncer; y tópicamente para trastornos de la piel, mordeduras y picaduras de insectos. En la medicina tradicional brasileña, la savia se utiliza actualmente para heridas, hemorragias, diarrea, úlceras bucales y como tónico general.
El látex tiene un color rojo intenso o borgoña que se atribuye a su considerable contenido de proantocianidinas, estimado en aproximadamente el 90% de los constituyentes sólidos de la savia. El crofelemer —la fracción purificada más estudiada— es una mezcla oligomérica de proantocianidinas compuesta principalmente por unidades monoméricas de (+)-catequina, (–)-epicatequina, (+)-galocatequina y (–)-epigalocatequina, unidas en secuencia aleatoria. El grado promedio de polimerización de los oligómeros varía entre 5 y 7,5, según lo determinado por degradación con floroglucinol. El peso molecular de este compuesto es 2100.
El SP-303, un gran oligómero de proantocianidinas aislado del látex, ha demostrado una amplia actividad contra diversos virus de ADN y ARN. SP-303 y crofelemer son términos que suelen usarse indistintamente en la literatura para denotar esta fracción purificada de proantocianidinas, aunque crofelemer se refiere específicamente a la preparación farmacéutica aprobada por la FDA de EE. UU.
El aproximadamente 10% restante de la savia está compuesto en gran parte por el alcaloide taspina, así como catequina, epigalocatequina, epicatequina y bajas cantidades de compuestos terpénicos. Se ha demostrado que la Sangre de Drago proveniente de Croton draconoides y Croton lechleri contiene un alcaloide identificado como taspina, que exhibe actividad antiinflamatoria.
La actividad cicatrizante de la sangre de dragón ha sido evaluada, incluyendo el alcaloide taspina, el lignano dihidrobenzofurano 3',4-O-dimetilcedrusina, y las proantocianidinas como constituyentes clave. La 3',4-O-dimetilcedrusina mejoró la cicatrización de heridas in vivo al estimular la formación de fibroblastos y colágeno.
El crofelemer es una sustancia botánica medicinal (proantocianidina oligomérica) extraída del látex de la corteza del tallo del árbol Croton lechleri. Presenta una absorción sistémica mínima tras la administración oral y actúa localmente dentro del tracto gastrointestinal (GI) al inhibir los dos principales canales de iones cloruro en la membrana luminal de los enterocitos.
Utilizando líneas celulares y procedimientos de medición para aislar los efectos sobre proteínas de transporte de membrana individuales, el crofelemer a 50 µM tuvo poco o ningún efecto sobre la actividad de los canales epiteliales de Na⁺ o K⁺, ni sobre la señalización de AMPc o calcio. El crofelemer inhibió el canal de Cl⁻ del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), con una inhibición máxima de ~60% y un IC₅₀ de ~7 µM. También se encontró que el crofelemer inhibía fuertemente el canal intestinal de Cl⁻ activado por calcio TMEM16A, mediante un mecanismo de inhibición independiente del voltaje, con una inhibición máxima >90% y un IC₅₀ de ~6,5 µM. La acción inhibitoria dual del crofelemer sobre dos canales de Cl⁻ prosecretores intestinales estructuralmente no relacionados podría explicar su actividad antisecretora intestinal.
El crofelemer tiene un mecanismo único que conduce a la inhibición de la secreción de iones cloruro al bloquear los canales de cloruro en el lumen gastrointestinal. Esto reduce el flujo de salida de sodio y agua, lo que a su vez reduce la frecuencia y consistencia de la diarrea.
Se encontró que la taspina es el principal agente cicatrizante en modelos murinos y es capaz de aumentar la quimiotaxis de las células fibroblásticas humanas, lo cual es el mecanismo más probable por el cual la resina y la taspina acelerar el proceso de cicatrización de heridas. La quimiotaxis de los fibroblastos favorece la reformación de la matriz tras la reepitelización, permitiendo la regeneración de la piel dañada. La aplicación tópica de taspina en el sitio de una herida produjo un aumento en la actividad de cicatrización y un aumento en la resistencia a la tracción de la herida a los 5–7 días posteriores a la lesión. La taspina promueve la cicatrización de heridas mediante el aumento de la migración de fibroblastos hacia el sitio de la herida, actuando como un factor quimiotáctico para los fibroblastos.
El efecto beneficioso de la sangre de dragón sobre la cicatrización de heridas fue confirmado in vivo. La sangre de dragón estimuló la contracción de la herida, la formación de una costra, la formación de nuevo colágeno y la regeneración de la capa epitelial. Esto se debió en parte a las proantocianidinas presentes en la sangre de dragón, las cuales estimulan la contracción de la herida y precipitan con proteínas, formando una costra oscura que cubre la herida.
El mecanismo antiviral del SP-303 parece derivar de su unión directa con componentes de la envoltura viral, lo que resulta en la inhibición de la fijación viral y la penetración de la membrana plasmática.
La savia de C. lechleri disminuyó la secreción de cloruro mediada por capsaicina al inhibir la activación de los nervios aferentes sensoriales. La capacidad de la planta para inhibir la inflamación neurogénica se ha observado en modelos experimentales, aunque actualmente falta evidencia en humanos para este mecanismo específico.
En un estudio, alteró de manera irreversible la estructura de los microtúbulos de células cancerosas, impidiendo la adhesión e induciendo apoptosis. Estos hallazgos provienen de estudios in vitro y aún no se han confirmado en ensayos clínicos en humanos.
DiCesare, DuPont, Mathewson, et al. realizaron un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, sobre el SP-303 (Provir) en el tratamiento sintomático de la diarrea aguda entre viajeros a Jamaica y México, publicado en el American Journal of Gastroenterology (2002; 97:2585–8). Se seleccionaron un total de 184 personas (>17 años) y se administraron dosis de 125 mg, 250 mg o 500 mg de SP-303 o un placebo equivalente, cuatro veces al día durante 2 días. Se encontró que E. coli enterotoxigénica era el agente etiológico en el 19% de los casos. La duración de la diarrea se redujo notablemente (21%) durante las 48 horas de tratamiento. El SP-303 en dosis de 125 mg y 250 mg resultó ser el más eficaz, con una mejora parcial o completa del 85–91%.
Holodniy, Koch, Mistal, et al. realizaron un estudio de Fase II, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, para evaluar la seguridad y eficacia del SP-303 administrado por vía oral para el tratamiento sintomático de la diarrea en pacientes con SIDA (Am J Gastroenterol, 1999; 94:3267–73). Entre 51 adultos con SIDA y diarrea no infecciosa tratados con SP-303 (crofelemer) o placebo cada 6 horas durante 4 días, la reducción del peso de las heces fue mayor con crofelemer (–451 vs. –150 g diarios el día 4), y no se registraron eventos adversos graves ni cambios en los valores de laboratorio.
En un estudio controlado y aleatorizado en pacientes con VIH/SIDA con antecedentes de diarrea de al menos 1 mes de duración mientras recibían terapia antirretroviral, 180 pacientes fueron aleatorizados a recibir crofelemer 125 mg por vía oral dos veces al día versus placebo durante 4 semanas. El criterio de valoración principal fue el porcentaje de pacientes que tuvieron dos o menos deposiciones acuosas por semana durante al menos dos de las cuatro semanas de tratamiento. Los pacientes que recibieron crofelemer tuvieron una mejora significativa en la consistencia diaria de las heces y en el número de deposiciones acuosas diarias. Los pacientes toleraron bien el fármaco, con efectos secundarios mínimos. Con base en este ensayo, el 31 de diciembre de 2012, la FDA aprobó el uso de crofelemer en pacientes con VIH en terapia antirretroviral.
El ensayo fue diseñado para medir la respuesta clínica, definida como el número de pacientes que tuvieron 2 o menos deposiciones acuosas semanales. Los resultados mostraron que el 17,6% de los pacientes que tomaron crofelemer experimentaron respuesta clínica, en comparación con el 8% de los que tomaron placebo. En algunos pacientes, se observó un efecto antidiarreico persistente durante 20 semanas.
El crofelemer es el primer (y hasta ahora único) agente aprobado por la FDA de EE. UU. específicamente para el alivio sintomático de la diarrea no infecciosa (secretora) en pacientes adultos con VIH/SIDA en terapia antirretroviral (TAR). Derivado de la savia roja de la planta Croton lechleri, el crofelemer es el segundo medicamento botánico de prescripción aprobado por la FDA.
En múltiples ensayos clínicos en humanos, se demostró que el SP-303 administrado por vía oral no se absorbía, pero era eficaz para mejorar la diarrea del viajero y la diarrea acuosa endémica, así como la diarrea acuosa no infecciosa asociada al VIH; en todos los estudios se describió como bien tolerado, sin diferencias en los eventos adversos respecto al placebo.
Se ha demostrado que el crofelemer mejora el dolor en mujeres con síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D). Un ensayo evaluó el efecto del crofelemer sobre el dolor abdominal en mujeres con SII-D, aleatorizadas a crofelemer (125 mg) o placebo dos veces al día durante 12 semanas; se inscribieron 240 mujeres. No hubo diferencia significativa en el porcentaje general de días libres de dolor/malestar entre los grupos. Un análisis complementario sugiere que podría ayudar a reducir el dolor abdominal en mujeres con síndrome del intestino irritable con diarrea. En general, la evidencia para el SII-D sigue siendo preliminar y no concluyente.
La evidencia sobre el crofelemer (purificado a partir de la savia de Sangre de Grado) en la diarrea no infecciosa asociada al VIH/SIDA y en la diarrea del viajero es sólida, respaldada por múltiples ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, y por la aprobación regulatoria. La evidencia para otras condiciones diarreicas es preliminar.
La actividad cicatrizante de la sangre de dragón y algunos de sus constituyentes —incluyendo el alcaloide taspina, el lignano dihidrobenzofurano 3',4-O-dimetilcedrusina y las proantocianidinas— fue evaluada in vivo en ratas y comparada con la actividad cicatrizante de proantocianidinas sintéticas. Se confirmó el efecto beneficioso de la sangre de dragón sobre la cicatrización de heridas. La sangre de dragón estimuló la contracción de la herida, la formación de una costra, la formación de nuevo colágeno y la regeneración de la capa epitelial.
En cuanto a la cicatrización de heridas, no existen estudios en humanos que respalden este uso, pero estudios en animales sugieren que C. lechleri puede reducir el tiempo requerido para la cicatrización de heridas. Por lo tanto, la base de evidencia para la cicatrización de heridas sigue siendo preclínica (solo estudios en animales e in vitro) y aún no puede considerarse establecida en humanos.
El SP-303 ha demostrado una amplia actividad contra diversos virus de ADN y ARN. En cultivo celular, el SP-303 exhibe una potente actividad contra aislados y cepas de laboratorio del virus respiratorio sincitial (VRS), el virus de la influenza A y el virus de la parainfluenza. El SP-303 también exhibe una importante actividad inhibitoria contra el virus del herpes (VHS) tipos 1 y 2, incluidos los herpesvirus resistentes al aciclovir y al foscarnet. También se observó inhibición contra los virus de la hepatitis A y B.
El SP-303 exhibió actividad en ratas de algodón y monos verdes africanos infectados con VRS, ratas de algodón infectadas con VPI-3, ratones y cobayas infectados con VHS-2, y ratones infectados con influenza A. Las vías de administración de SP-303 más exitosas para producir eficacia fueron: aplicación tópica en lesiones genitales por VHS-2 en ratones y cobayas, inhalación en aerosol en ratones infectados con influenza A y ratas de algodón infectadas con VPI-3, y dosificación oral en ratas de algodón infectadas con VRS.
La fracción purificada de proantocianidinas oligoméricas se describió por primera vez en 1994 bajo el nombre de SP-303 como fármaco antiviral, pero un estudio que la evaluó para el tratamiento del herpes simple no mostró ningún beneficio. Por lo tanto, la evidencia antiviral sigue siendo en gran medida preclínica (cultivo celular y modelos animales); la evidencia clínica para indicaciones antivirales distintas al contexto diarreico es débil o negativa.
Estudios in vitro y en animales sugieren que C. lechleri puede promover la cicatrización de úlceras gástricas. Estudios realizados en animales mostraron que C. lechleri reducía el tamaño de las úlceras gástricas, pero faltan datos en humanos. La evidencia sobre la cicatrización de úlceras gástricas es únicamente preclínica.
Los resultados de estudios in vitro e in vivo respaldan en gran medida la mayoría de los usos etnomédicos de la sangre de drago, incluido el tratamiento de la diarrea, las heridas, los tumores, las úlceras estomacales, la infección por herpes, la picazón, el dolor y la hinchazón por mordeduras de insectos, y otras condiciones. Los estudios clínicos de productos de sangre de drago han reportado resultados positivos en el tratamiento de la diarrea del viajero y la diarrea acuosa, así como en los síntomas de las mordeduras de insectos. La evidencia sobre las mordeduras de insectos se basa en observaciones clínicas documentadas en la revisión de Jones de 2003, y no en ensayos controlados aleatorizados dedicados.
Su conjunto de acciones fitoquímicas en estudios preclínicos incluye propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antimicrobianas, antifúngicas y antineoplásicas. En un estudio in vitro, alteró de manera irreversible la estructura de los microtúbulos de células cancerosas, impidiendo la adhesión e induciendo apoptosis. También inhibió la mutagenicidad de la 2-aminoantraceno, aunque se desconoce el mecanismo. Toda la evidencia anticancerígena es preclínica; ningún ensayo clínico en humanos ha evaluado la Sangre de Grado o sus constituyentes específicamente para el tratamiento o la prevención del cáncer.
Su uso por parte de los pueblos nativos ha impulsado el estudio científico y la observación de su actividad antioxidante in vitro, así como su comportamiento tanto mutagénico como antimutagénico. Dependiendo de la concentración, mostró propiedades antioxidantes o prooxidantes, y estimulación o inhibición de la fagocitosis. La evidencia antioxidante es in vitro; las implicaciones clínicas permanecen sin estudiar.
El crofelemer está aprobado por la FDA para el tratamiento de la diarrea en pacientes con VIH/SIDA en terapia antirretroviral. Actúa únicamente a nivel luminal en el intestino debido a su tamaño y polaridad, y es un inhibidor dual del canal de cloruro activado por calcio y del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, dos de los tres canales que controlan el flujo de salida de cloruro gastrointestinal. Dado su mecanismo de acción, el crofelemer podría ofrecer un enfoque dirigido para prevenir la diarrea inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer de mama que reciben ciertos regímenes de quimioterapia. El objetivo principal del estudio HALT-D (NCT02910219) es comparar la incidencia de diarrea de cualquier grado durante al menos 2 días consecutivos entre pacientes que reciben profilaxis con crofelemer y aquellos que no la reciben. Esta aplicación sigue siendo experimental.
Existe una variedad de usos tradicionales asociados con la resina o savia de sangre de dragón, tales como el control del sangrado, la cicatrización de heridas y el tratamiento de problemas gastrointestinales; sin embargo, faltan datos clínicos que permitan proporcionar recomendaciones de dosificación para C. lechleri como preparación de la planta entera.
Las siguientes dosis se han reportado específicamente en estudios clínicos publicados sobre la fracción purificada SP-303/crofelemer:
El crofelemer no se absorbe sistémicamente, presenta relativamente pocos efectos secundarios, y ofrece un enfoque dirigido debido a su gran tamaño molecular y polaridad, lo que confina su actividad al lumen del tracto gastrointestinal.
Si bien su seguridad no se ha evaluado a fondo en grandes estudios prospectivos en humanos, la sangre de dragón se considera generalmente segura, y en varios ensayos clínicos pequeños no se ha visto implicada en ningún evento adverso grave. En ensayos clínicos pequeños para diversas indicaciones, la sangre de dragón no se ha visto implicada en la elevación de enzimas séricas o bilirrubina durante el tratamiento.
Diversas evaluaciones toxicológicas demostraron la seguridad del SP-303, particularmente por vía oral, lo cual era previsible, dado que los taninos condensados son un componente dietético común.
En ensayos controlados de crofelemer, un extracto de sangre de dragón aprobado para el uso en la diarrea no infecciosa, se presentaron anomalías en las aminotransferasas séricas en el 1% al 2% de los sujetos, pero las elevaciones fueron leves, transitorias y asintomáticas, sin requerir modificación de la dosis ni suspensión del tratamiento. El tratamiento con sangre de dragón no se ha vinculado con elevaciones de las enzimas séricas ni con casos de lesión hepática clínicamente aparente. Las elevaciones de las enzimas séricas durante el tratamiento con crofelemer son generalmente leves y autolimitadas, resolviéndose incluso sin interrupción del fármaco ni reducción de la dosis. Deben buscarse otras causas de lesión hepática antes de asumir que las anomalías se deben al crofelemer.
En general, el crofelemer oral es un fármaco seguro y tolerable, según lo ilustrado en estudios clínicos. En el ensayo clínico de Fase II que evaluó el uso de crofelemer en pacientes infectados por VIH, los pacientes no reportaron efectos adversos graves y el tratamiento fue bien tolerado.
No hay suficiente información confiable para saber si la sangre de grado es segura de usar durante el embarazo o la lactancia. Falta información sobre la seguridad y eficacia durante el embarazo y la lactancia.
No hay interacciones farmacológicas bien documentadas para la savia entera o los extractos. Estudios en animales sugieren que el crofelemer podría empeorar la diarrea inducida por dacomitinib; aún se desconoce la relevancia clínica. Debido a que el crofelemer no se absorbe sistémicamente, se considera bajo el potencial de interacciones farmacocinéticas, aunque no pueden excluirse interacciones farmacodinámicas en el tracto gastrointestinal.
Su uso por parte de los pueblos nativos ha impulsado el estudio científico y la observación de su actividad antioxidante in vitro, así como su comportamiento tanto mutagénico como antimutagénico. Los estudios han señalado efectos dependientes de la concentración, observándose tanto propiedades mutagénicas como antimutagénicas en ensayos basados en células; la importancia clínica de estos hallazgos in vitro para los humanos a dosis habituales sigue siendo incierta.
Condiciones de salud que Sangre de Grado puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Sangre de Grado puede ayudar a apoyar.
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