Rubus: Una Referencia Integral
1. Identidad: Clasificación Botánica, Fuentes Naturales y Formas Comunes
1.1 Taxonomía y Descripción Botánica
Rubus L. (Rosaceae, Rosoideae) contiene alrededor de 700 especies distribuidas en todos los continentes excepto la Antártida, con la mayor diversidad de especies en regiones templadas a subtropicales del hemisferio norte. Es un género extenso y diverso de plantas con flores de la familia de las rosáceas, Rosaceae, subfamilia Rosoideae. Las frambuesas, las moras y las zarzamoras son miembros comunes y ampliamente distribuidos del género. La mayoría de estas plantas tienen tallos leñosos con espinas como las rosas; las espinas, cerdas y pelos glandulares también son comunes en el género. El fruto de Rubus, a veces llamado fruto de zarza, es un agregado de drupéolas.
La taxonomía de Rubus ha sido históricamente difícil debido a la diversidad morfológica y a las características superpuestas, la apomixis, la poliploidización y la hibridación. Morfológicamente, las especies de Rubus exhiben una tremenda diversidad, con plantas que van desde arbustos o subarbustos leñosos a semileñosos, rastreros, erguidos o trepadores, hasta hierbas enanas perennes rastreras. Las hojas varían de simples a compuestas palmeadas o pinnadas con 3–11(–15) foliolos. Rubus tiene un número cromosómico básico de siete, y niveles de ploidía que van de diploide a tetradecaploide (u octadecaploide).
El género Rubus fue establecido formalmente por Carl Linnaeus en su publicación de 1753 Species Plantarum, donde lo ubicó dentro de la familia Rosaceae y describió 13 especies, basándose principalmente en especímenes europeos como R. idaeus (frambuesa roja) y R. fruticosus (mora común).
1.2 Especies de Importancia Médica y Nutricional
Varias especies dentro del género tienen especial relevancia farmacológica:
- Rubus idaeus L. — Frambuesa roja (europea/euroasiática). Un arbusto que crece de forma silvestre en países de clima templado. Esta es la especie más ampliamente estudiada en fitomedicina y a la que se aplican la mayoría de las evaluaciones regulatorias.
- Rubus fruticosus L. — Mora común. Un arbusto célebre por su fruto, la mora.
- Rubus chingii Hu — Frambuesa china ("Fu-Pen-Zi"). Esta especie tiene gran valor medicinal y dietético desde tiempos antiguos. Los frutos secos se han utilizado ampliamente en la medicina tradicional china (MTC) para el tratamiento de la enuresis renal y la frecuencia urinaria durante siglos.
- Rubus coreanus Miquel — Frambuesa negra coreana. Fruto sin madurar de la frambuesa negra, originario de Asia oriental, utilizado como medicina tradicional oriental y alimento complementario durante siglos.
- Rubus occidentalis L. — Frambuesa negra (norteamericana).
1.3 Partes de la Planta Utilizadas y Preparaciones Comunes
A partir del fruto se preparan jarabes, mermeladas y otras conservas. La raíz cocida también se utiliza como alimento, mientras que las hojas, secas o frescas, se usan para preparar té. Los brotes jóvenes, tras pelarlos, se utilizan en ensaladas.
La hoja de frambueso es el nombre común de la hoja de la planta Rubus idaeus L. Las conclusiones del HMPC (Comité de Medicamentos a Base de Plantas de la Agencia Europea de Medicamentos) abarcan las preparaciones de hoja de frambueso obtenidas mediante el secado y la trituración (reducción a fragmentos pequeños) de las hojas, así como los extractos secos. Los extractos secos se obtienen colocando el material vegetal en un disolvente para disolver los compuestos y formar un extracto líquido.
La sustancia herbal consiste en la hoja seca de Rubus idaeus L. (Fam. Rosaceae). Se describe en la Farmacopea Francesa (XI edición, 2012): consiste en la hoja compuesta o el foliolo de Rubus sp. y contiene un mínimo de 5% de taninos. La Farmacopea Herbal Británica también describe la sustancia herbal: "Rubus consiste en las hojas secas y cortadas de Rubus idaeus L. (Fam. Rosaceae), un pequeño arbusto que se cultiva en la mayoría de los países de clima templado."
Una monografía sobre la hoja de frambueso (ref. 2950) fue incluida recientemente en la Farmacopea Europea (Ph.Eur., 2020). El contenido se expresa en taninos expresados como pirogalol (mínimo 3%).
Las preparaciones disponibles comercialmente incluyen hoja seca para infusión/té de hierbas, extractos secos estandarizados en forma de cápsula o comprimido, tinturas y extractos líquidos estandarizados.
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Antigüedad y Época Clásica
El género Rubus L., originario de seis continentes, incluye moras, frambuesas y sus híbridos, y comúnmente se conoce como zarzas o zarzamoras. Las especies de Rubus fueron una fuente alimentaria y medicinal para los pueblos nativos poco después de la Edad de Hielo. Las zarzas fueron documentadas en los escritos de los antiguos griegos: Esquilo, Hipócrates, Crateuas, Dioscórides y Galeno; los romanos: Catón, Ovidio y Plinio el Viejo; las tradiciones medicinales asiáticas; la medicina tradicional china; y la tradición ayurvédica de la India. Las tradiciones populares de los pueblos nativos de todo el mundo también han aplicado Rubus para múltiples usos medicinales.
Los tallos y las hojas de las especies de Rubus se sumergían en vino blanco para usarse como cataplasma astringente en la curación de heridas y para las dificultades durante el parto, tal como sugería Hipócrates.
2.2 Medicina Tradicional China (MTC)
El Shen Nung Ben Tsao (25–220 d. C.), el Clásico de Materia Médica, es el libro más antiguo sobre medicina herbal oriental. Entre los remedios herbales descritos se encuentra el Fupenzi, que comúnmente se compone de frutos de Rubus idaeus, una de las especies de frambuesa china. Fupenzi significa "cuenco al revés", lo que puede referirse a la forma de un fruto de frambuesa volteado, o a una bacinilla volteada, debido a los efectos enuréticos de la planta. En la medicina tradicional china, las frambuesas chinas se consideran de propiedades dulces y cálidas, asociadas con los meridianos del hígado y el riñón. Su función es tonificar y estabilizar los riñones para preservar la energía vital y tratar casos de deficiencia hepática y renal.
2.3 Medicina Popular y Herbal Europea
Rubus L. es uno de los géneros con mayor riqueza de especies de la familia Rosaceae, aunque solo unas pocas especies se han utilizado como hierbas medicinales. Los usos etnomedicinales de Rubus idaeus se pueden encontrar en muchas culturas. La medicina popular indígena de los pueblos nativos de Oceanía, África y América incluye a Rubus, que se distribuye de forma natural en seis de los siete continentes.
Tanto las bayas como las hojas verdes o los brotes jóvenes de la planta se han utilizado tradicionalmente en la medicina popular para tratar el resfriado común, la fiebre o los trastornos del tracto gastrointestinal, para aliviar los cólicos menstruales y para estimular el trabajo de parto. Aunque las especies de Rubus son más conocidas como productos alimenticios, son un remedio antiinflamatorio y antimicrobiano popular utilizado en la medicina tradicional en las partes orientales de Europa. La droga herbal más común en la medicina popular es el fruto, aunque los brotes de R. idaeus también se han utilizado para tratar el resfriado común, la fiebre y las infecciones de tipo gripal.
2.4 Usos Tradicionales en Norteamérica y Oceanía
En Australia, los aborígenes utilizaban una decocción de hojas de frambueso como tratamiento tradicional para la diarrea. Diversos pueblos indígenas de Norteamérica también documentaron usos de la planta de frambueso. La flor se utilizaba para preparar un ungüento oftálmico o una infusión para el estómago. Las raíces se trituraban y se usaban como astringente, o se preparaban en té para la disentería. Algunas raíces se usaban como remedio para la tos, masticándolas. El té de frambueso se usaba para aliviar las contracciones uterinas durante el parto. El té de hoja de frambueso se usaba para lavar y limpiar heridas antiguas.
2.5 Salud Femenina y Parto
La hoja de frambueso se toma muy comúnmente en forma de té durante las últimas etapas del embarazo, ya que se le atribuye la fama de facilitar el trabajo de parto. También se utiliza para aliviar los cólicos menstruales, por sus propiedades astringentes en la diarrea y los trastornos gastrointestinales, como enjuague bucal para la inflamación de la boca y la garganta, y como loción oftálmica para la conjuntivitis.
Diversas plantas de mora son útiles en el tratamiento del cáncer, la disentería, la diarrea, la tos ferina, la colitis, el dolor de muelas, la anemia, la psoriasis, el dolor de garganta, las úlceras bucales, como enjuague bucal, las hemorroides y hemorragias leves.
3. Componentes Clave y Compuestos Activos
3.1 Polifenoles: Elagitaninos
El fruto de la frambuesa contiene numerosos compuestos fenólicos, siendo los predominantes las antocianinas y los elagitaninos, acompañados de concentraciones significativamente menores de flavonoides, ácidos fenólicos y flavan-3-oles. Los elagitaninos son un grupo de taninos hidrolizables característicos de la familia Rosaceae.
La composición química de los extractos de hoja de Rubus idaeus incluye polifenoles, específicamente elagitaninos y flavonoides. Los elagitaninos, que incluyen el ácido elágico y la sanguiína H-6, son potentes antioxidantes que protegen a las células del daño causado por los radicales libres.
Los principales elagitaninos incluyen la lambertianina C y la sanguiína H-6. La preparación de elagitaninos se obtiene extrayendo el bagazo de frambuesa y purificando el extracto mediante resina Amberlite XAD.
3.2 Flavonoides
Los flavonoides, como la quercetina, el kaempferol y la miricetina, poseen características antioxidantes y se han asociado con varios beneficios para la salud, incluidas propiedades antiinflamatorias y anticancerígenas.
Los compuestos polifenólicos descubiertos en Rubus incluyen principalmente taninos hidrolizables (2.6% a 6.9%), incluidos los galotaninos, que son ésteres del ácido gálico y la D-glucosa. También se han identificado elagitaninos diméricos y tetraméricos, así como flavonoides, como el kaempferol, los hexósidos de kaempferol, la quercetina y los glucósidos de quercetina, y ácidos fenólicos, como los ácidos clorogénico, gálico, ferúlico y cafeico. Además, se han identificado terpenos, como monoterpenos oxigenados, 1,8-cineol, α-terpineol, acetato de terpinilo y alcanfor; carotenoides; vitaminas C y E; y minerales, como calcio, magnesio y zinc.
3.3 Antocianinas
Se sabe que las antocianinas y los elagitaninos proporcionan una capacidad antioxidante importante en las frambuesas. Las antocianinas se concentran principalmente en el tejido coloreado del fruto y son responsables de la pigmentación roja, púrpura o negra característica de los frutos de las diferentes especies de Rubus.
3.4 Perfil Fitoquímico Total de R. idaeus
Se han aislado aproximadamente 194 compuestos de Rubus idaeus, la cual es rica en fenoles, terpenoides, alcaloides, esteroides y ácidos grasos.
En todo el género, las especies de Rubus contienen vitaminas, esteroides y lípidos en el aceite de semilla, y minerales, flavonoides, glucósidos, terpenos, ácidos y taninos en las partes aéreas, que poseen diversas actividades farmacológicas como propiedades antioxidantes, anticancerígenas, antiinflamatorias, antimicrobianas, antidiabéticas, antidiarreicas y antivirales.
Las plantas de mora (R. fruticosus) contienen taninos, ácido gálico, villosina y hierro; el fruto contiene vitamina C, niacina (ácido nicotínico), pectina, azúcares y antocianinas; las bayas también contienen albúmina, ácido cítrico, ácido málico y pectina.
3.5 Ácido Elágico y Urolitinas
La biodisponibilidad del ácido elágico (AE) es relativamente baja, y la concentración de AE finalmente distribuida en los tejidos y la sangre suele ser inferior a la concentración eficaz para producir un efecto biológico. Parte del AE no absorbido se metaboliza en urolitinas, más fácilmente absorbibles, mediante la acción de la flora gastrointestinal. El metabolito del AE producido por la microbiota colónica, las urolitinas, ha surgido como una nueva clase de compuestos bioactivos naturales que atraen investigación tanto como nutracéuticos como compuestos farmacológicos.
3.6 Contenido de Taninos y Astringencia
Los extractos de hojas de frambueso contienen un mayor contenido fenólico total (TPC, por sus siglas en inglés) (1290 mg/L, expresado en equivalente de ácido gálico) en comparación con los extractos de tallos o corteza pelada (hasta 420 mg/L y 598 mg/L, respectivamente). El contenido de taninos se cuantifica explícitamente en las normas farmacopeicas: la monografía de la Farmacopea Europea 2020 exige un mínimo de 3% de taninos expresados como pirogalol en la droga de hoja de frambueso.
4. Mecanismos de Acción
4.1 Actividad Antioxidante
Las frambuesas (Rubus idaeus) poseen un amplio perfil de la familia fenólica. El interés en estos compuestos ha aumentado significativamente desde que se clasificaron como nutracéuticos debido a sus efectos positivos para la salud. Se han realizado extensos estudios químicos, in vitro e in vivo para validar sus beneficios y posibles aplicaciones en el tratamiento de varias enfermedades crónicas degenerativas caracterizadas por estrés oxidativo y respuesta inflamatoria.
Las propiedades antioxidantes se han evaluado con tres ensayos complementarios: actividad de captación de radicales DPPH, poder quelante de Fe(II) y poder reductor férrico. La mayor actividad antioxidante se determinó en los extractos crudos de pulpa de frambuesa. La actividad antiinflamatoria se demostró mediante efectos inhibitorios sobre la actividad de la lipoxigenasa (LOX) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) in vitro, con la mayor eficacia en la inhibición de ambas enzimas exhibida por el extracto crudo.
4.2 Mecanismos Antiinflamatorios
Se ha informado que R. chingii contiene una variedad de constituyentes químicos, principalmente triterpenoides, diterpenoides, flavonoides y ácidos orgánicos. Se ha demostrado que estos compuestos son los principales componentes bioactivos responsables de efectos farmacológicos como funciones anticomplementarias, anticancerígenas, antioxidantes, antimicrobianas y antiinflamatorias.
4.3 Efectos sobre el Músculo Liso Uterino
Se ha demostrado que la hoja de frambueso tiene efectos biofísicos sobre el músculo liso animal y humano, incluido el útero. Las primeras investigaciones publicadas en The Lancet en 1941 (Burn y Withell) identificaron un principio en las hojas de frambueso que relaja el músculo uterino; trabajos farmacológicos posteriores demostraron tanto efectos contráctiles como relajantes según las condiciones experimentales y la dosis, lo que hace que el mecanismo preciso de acción sobre el tejido uterino sea complejo y aún insuficientemente caracterizado.
4.4 Colesterol y Metabolismo Lipídico (Vía AMPK)
Se hipotetizó que el ácido elágico, un compuesto bioactivo importante en Rubus coreanus, disminuye los niveles de colesterol celular y plasmático. La investigación en hepatocitos y en un modelo de rata con dieta inducida rica en colesterol (HCD, por sus siglas en inglés) mostró que el colesterol en el hígado y el suero se redujo significativamente. Las actividades hepáticas de HMG-CoA y CETP se redujeron, y la actividad hepática de LCAT aumentó tanto con el extracto de Rubus coreanus como con el ácido elágico. El contenido de MDA en la aorta y el suero disminuyó significativamente tras la administración oral. La fosforilación de AMPK en el hígado fue inducida por el extracto y el ácido elágico, lo que activó la AMPK, inhibiendo la actividad de la HMGCR mediante fosforilación inhibitoria. Estos mecanismos se demuestran únicamente en modelos preclínicos; no existe confirmación clínica en humanos para esta vía específica al momento de redactar este documento.
4.5 Mecanismos Antiadipogénicos y Antiobesidad
Los compuestos bioactivos aislados de Rubus coreanus, incluido el ácido elágico, disminuyeron la acumulación de lípidos en células adipocitarias 3T3-L1 y los niveles de expresión de ARNm de genes adipogénicos clave como PPARγ, C/EBPα, SREBP-1c, ACC y FAS. Nuevamente, estos hallazgos provienen de modelos de cultivo celular y requieren confirmación en estudios en humanos.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Apoyo al Trabajo de Parto y Resultados Obstétricos
Esta es el área para la cual existen la mayor cantidad de datos clínicos, aunque la calidad sigue siendo limitada.
Debido a la escasez de investigación sobre esta hierba, particularmente en relación con el embarazo y el parto, se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. La muestra consistió en 192 mujeres nulíparas de bajo riesgo que dieron a luz a sus bebés entre mayo de 1999 y febrero de 2000 en un gran hospital de tercer nivel en Sídney, Australia. El objetivo fue identificar el efecto y la seguridad de los comprimidos de hoja de frambueso (2 × 1.2 g por día), consumidos desde la semana 32 de gestación hasta el parto, sobre los resultados del trabajo de parto y el nacimiento. Se encontró que la hoja de frambueso, consumida en forma de comprimido, no causó efectos adversos ni para la madre ni para el bebé, pero, contrariamente a la creencia popular, no acortó la primera etapa del trabajo de parto. Los únicos hallazgos clínicamente significativos fueron un acortamiento de la segunda etapa del trabajo de parto (diferencia media = 9.59 minutos) y una menor tasa de partos con fórceps entre el grupo de tratamiento y el grupo de control (19.3% frente a la tasa del grupo control).
Un estudio observacional prospectivo de 2024 examinó más a fondo esta área: se obtuvieron un total de 91 registros completos, 44 con exposición a hoja de frambueso y 47 sin exposición. Una proporción menor de mujeres en la cohorte de hoja de frambueso tuvo aceleración (augmentation) del trabajo de parto, anestesia epidural, partos instrumentales, cesárea y hemorragia posparto. Una proporción mayor tuvo parto vaginal, y todas las fases del trabajo de parto fueron más cortas. En estas condiciones, el uso de la hoja de frambueso fue fuertemente predictivo de que las mujeres no tuvieran sus trabajos de parto acelerados médicamente.
Sin embargo, las limitaciones de esta evidencia observacional son importantes: si bien el estudio demostró que la hoja de frambueso fue fuertemente predictiva de que las mujeres no tuvieran sus trabajos de parto acelerados médicamente, los resultados no pueden considerarse confiables ni generalizarse a la población más amplia de mujeres embarazadas. Aunque no se observaron problemas de seguridad en ese estudio, esto no debe interpretarse como evidencia de que la hoja de frambueso sea segura. Se necesita urgentemente un ensayo controlado aleatorizado que proporcione a las mujeres y a los profesionales de la salud evidencia sólida en la que basar la práctica clínica.
El panorama de las revisiones sistemáticas es igualmente cauteloso: se ha demostrado que la hoja de frambueso tiene efectos biofísicos sobre el músculo liso animal y humano, incluido el útero. Se demostró toxicidad cuando se administraron dosis altas por vía intravenosa o intraperitoneal en estudios con animales. Los estudios en humanos no han mostrado ningún daño ni beneficio, aunque un estudio demostró una reducción clínicamente relevante (aunque estadísticamente no significativa) en la duración de la segunda etapa del trabajo de parto y en la aceleración del mismo en mujeres que tomaban hoja de frambueso. Muchas mujeres usan hoja de frambueso durante el embarazo para facilitar el trabajo de parto y el nacimiento. La base de evidencia que respalda el uso de la hoja de frambueso durante el embarazo es débil y se necesita más investigación.
La Agencia Europea de Medicamentos concluyó que las preparaciones de hoja de frambueso son generalmente reconocidas como seguras, pero que la evidencia sobre la eficacia es débil y que falta la identificación de los constituyentes activos. La EMA también indicó que los resultados de los estudios in vivo e in vitro son variables y no ofrecen evidencia sólida que respalde las razones propuestas para administrar este suplemento. Los estudios clínicos disponibles no cumplen los criterios de "uso médico bien establecido", y no se debe recomendar el tratamiento durante el embarazo.
Fuerza de la evidencia: Débil. Existe un ECA pequeño y varios estudios observacionales. El beneficio clínico en términos de resultados del trabajo de parto es marginal y no es estadísticamente consistente; ningún ECA con potencia estadística adecuada y bien controlado confirma la eficacia.
5.2 Dismenorrea (Cólicos Menstruales Dolorosos) y Usos Ginecológicos
Las conclusiones del HMPC sobre el uso de medicamentos de hoja de frambueso para el alivio de espasmos menstruales, inflamación de boca o garganta, y diarrea, se basan en su "uso tradicional". Esto significa que, aunque no hay evidencia suficiente de ensayos clínicos, la eficacia de estos medicamentos herbales es plausible y existe evidencia de que se han utilizado de forma segura de esta manera durante al menos 30 años (incluyendo al menos 15 años dentro de la UE). Además, el uso previsto no requiere supervisión médica.
El HMPC señaló la falta de estudios clínicos con medicamentos de hoja de frambueso para estos usos. Los datos de estudios de laboratorio también eran muy limitados. Por lo tanto, las conclusiones del HMPC se basan en el uso de larga data de estos medicamentos.
Un reciente ensayo clínico de fase II, doble ciego, aleatorizado y controlado, examinó el extracto de hoja de Rubus idaeus en un contexto diferente de dolor — la osteoartritis de rodilla: los participantes se asignaron aleatoriamente en igual proporción para recibir una cápsula diaria durante 3 meses de extracto de hoja de Rubus idaeus 400 mg, extracto de hoja de Rubus idaeus 200 mg, o placebo. El criterio de valoración principal fue el cambio absoluto en la subescala de dolor WOMAC. En la población por intención de tratar, el dolor WOMAC no se modificó significativamente con el extracto de hoja de Rubus idaeus en comparación con el placebo. Sin embargo, el extracto de hoja de Rubus idaeus a 400 mg, después de 12 semanas de tratamiento, redujo significativamente el dolor medido por EVA. La disminución media del dolor fue de más de −7 mm, lo cual es clínicamente relevante y alcanzó una diferencia estadística en comparación con el placebo con la dosis más alta. Rubus idaeus no fue significativamente más eficiente que el placebo en la puntuación global de WOMAC, la rigidez, las subpuntuaciones de función física ni otras medidas secundarias. El extracto de hoja de Rubus idaeus fue bien tolerado y eficaz para aliviar el dolor en pacientes con osteoartritis de rodilla.
Fuerza de la evidencia (dolor por OA): Preliminar/Moderada. Un ECA de fase II (NCT03703024) que muestra una reducción significativa del dolor medida por EVA a 400 mg/día, aunque no se alcanzó el criterio de valoración principal.
5.3 Actividad Antioxidante y Riesgo de Enfermedad Crónica
Se han determinado actividades antioxidantes, antiinflamatorias, antihipertensivas, vasorrelajantes, neuroprotectoras y antimicrobianas para el fruto de la frambuesa. Su potencial para modular el riesgo de enfermedades metabólicas, especialmente la enfermedad cardiovascular, la diabetes, la obesidad y la enfermedad de Alzheimer —todas ellas con conexiones metabólicas, oxidativas e inflamatorias críticas— se ha confirmado en modelos preclínicos.
Múltiples fuentes han demostrado que las frambuesas tienen una alta actividad antioxidante y antiinflamatoria de la que podrían beneficiarse los pacientes con enfermedades crónicas. Sin embargo, la gran mayoría de esta evidencia proviene de estudios in vitro y en animales. Actualmente no existen ECA de gran escala en humanos que establezcan resultados clínicos de enfermedad para la suplementación con Rubus en la enfermedad cardiovascular o la neurodegeneración.
Fuerza de la evidencia: Preliminar (principalmente preclínica). Los efectos antioxidantes y antiinflamatorios están bien establecidos en modelos de laboratorio y animales, pero no se han validado en ensayos clínicos con potencia estadística adecuada para la prevención o el tratamiento de enfermedades.
5.4 Actividad Antidiabética
La incidencia de la diabetes mellitus ha impulsado la exploración de plantas medicinales, particularmente aquellas dentro del género Rubus. Una exploración exhaustiva de la literatura reveló que Rubus chingii Hu, Rubus idaeus, Rubus ulmifolius, Rubus fruticosus, Rubus amabilis y algunas otras especies de Rubus exhibieron efectos antidiabéticos notables, cada una operando a través de mecanismos distintos.
En una revisión sistemática, se evaluaron varios estudios para explorar las aplicaciones y acciones terapéuticas de la mora. Los estudios in vitro e in vivo confirman los efectos antidiabéticos y antihiperglucémicos de la hoja de mora y sus constituyentes.
Un estudio de Gowd et al. (2018) demostró que la digestión gastrointestinal (GID) y la fermentación por la microbiota intestinal (GMF) potencian las capacidades antioxidantes de los polifenoles de la mora. La suplementación con mora aumentó el consumo de glucosa y el contenido de glucógeno en células HepG2 tras la GID y la GMF. También mitigó la sobreproducción de ROS inducida por glucosa alta más ácido palmítico, restauró el glutatión y mantuvo el potencial de membrana mitocondrial. Estos hallazgos sugieren que los polifenoles de la mora poseen potentes actividades antioxidantes y antidiabéticas incluso después de la digestión.
Fuerza de la evidencia: Débil a preliminar. Los efectos antidiabéticos se demuestran en modelos celulares y animales y se corroboran mediante tradiciones etnobotánicas, pero ningún ensayo clínico en humanos publicado ha validado resultados antidiabéticos para la suplementación con Rubus.
5.5 Actividad Antimicrobiana
Una revisión sistemática exploró los efectos antioxidantes y antimicrobianos de las hojas de mora. Se evaluaron muchos estudios in vitro e in vivo, y la revisión concluye que los efectos de captación de radicales libres, antimicrobianos y antiinflamatorios están bien demostrados.
Las características antimicrobianas, antioxidantes y antiinflamatorias del extracto acuoso de frambuesa se han explorado mediante ensayos in vitro. Se examinó un extracto acuoso de R. idaeus por su actividad antimicrobiana contra Streptococcus mutans y Candida albicans mediante el método de difusión en pozo de agar.
Los valores de CIM y CFM (10.0 mg/mL y 30.0 mg/mL, respectivamente) fueron los mismos para la lambertianina C, la sanguiína H-6 y las preparaciones complejas de elagitaninos evaluadas contra Geotrichum candidum in vitro.
Fuerza de la evidencia: Solo in vitro. Ningún ensayo clínico ha evaluado preparaciones de Rubus para criterios de valoración antimicrobianos en humanos.
5.6 Actividad Anticancerígena y Citotóxica
Se han realizado extensos estudios químicos, in vitro e in vivo para validar estos beneficios y sus posibles aplicaciones como ayuda en el tratamiento de varias enfermedades crónicas degenerativas. Aunque la ingesta de compuestos fenólicos podría coadyuvar en muchas enfermedades, el enfoque de la investigación está en sus efectos sobre el cáncer.
La investigación sobre Rubus coreanus ha explorado mecanismos relacionados con las vías de puntos de control inmunitario: estudios previos mostraron que el extracto de R. coreanus (RCE) y su principal constituyente, el ácido elágico, poseen diversas actividades biológicas. Se investigaron los efectos del RCE sobre la inmunidad antitumoral y la función de las células T, y el presente estudio describe el efecto antitumoral del RCE en ratones humanizados PD-1 mediante el bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1. Estos siguen siendo hallazgos preclínicos.
Fuerza de la evidencia: Preliminar/preclínica. Las actividades citotóxicas y anticancerígenas se demuestran únicamente en líneas celulares y modelos animales; ningún ensayo clínico en humanos ha validado resultados oncológicos para la suplementación con Rubus.
5.7 Endometriosis (Modelo Animal)
Un estudio evaluó el papel del extracto de hoja de Rubus idaeus (RiDE) como posible agente terapéutico para reducir el tamaño de las lesiones endometrióticas y modular la expresión plasmática de MMP-2, MMP-9 y TGF-β1. Las lesiones endometrióticas se indujeron en un modelo de rata mediante trasplante autólogo de endometrio. Treinta y seis ratas hembra Wistar con endometriosis inducida se dividieron en cuatro grupos tratados durante 28 días. Los grupos recibieron el vehículo, dienogest (1 mg/kg/día), RiDE (0.25 mL/kg/día), o la combinación de ambos. Se evaluaron el peso de las ratas, el diámetro y el grado de las lesiones endometrióticas, y los niveles plasmáticos de MMP-2, MMP-9 y TGF-β1 antes y después del tratamiento.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica. No existen datos en humanos sobre el uso de Rubus para la endometriosis.
5.8 Obesidad y Metabolismo Lipídico
Tras la administración oral durante 8 semanas en ratones obesos inducidos por dieta alta en grasas, la fracción butanólica de R. coreanus sin madurar (10 y 50 mg/kg/día) produjo una disminución significativa del peso corporal, la relación de eficiencia alimentaria, el peso del tejido adiposo y los niveles de colesterol LDL, glucosa sérica, CT y TG. También suprimió significativamente los niveles elevados de ARNm de PPARγ en el tejido adiposo in vivo.
Fuerza de la evidencia: Solo animal. Ningún ensayo clínico en humanos ha confirmado resultados antiobesidad para los extractos de Rubus.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas
- Sistema Reproductivo / Ginecológico Femenino: Históricamente, el área de uso más destacada. Tónico uterino tradicional, alivio de la dismenorrea y apoyo al parto. La EMA/HMPC reconoce el uso tradicional para los espasmos menstruales.
- Sistema Gastrointestinal: El HMPC reconoce la hoja de frambueso para el uso tradicional en el alivio sintomático de la diarrea, así como de la inflamación de boca y garganta. Los taninos proporcionan un mecanismo astringente relevante para estas indicaciones.
- Sistema Musculoesquelético: Respaldado por el ECA de fase II sobre el dolor por OA de rodilla (ver Sección 5.2).
- Sistema Cardiovascular: Se han determinado actividades antihipertensivas y vasorrelajantes para el fruto de la frambuesa en estudios preclínicos.
- Sistema Metabólico / Endocrino: Evidencia antidiabética y antiobesidad proveniente de modelos celulares y animales (Secciones 5.4 y 5.8).
- Sistema Inmunológico / Oncología: Actividad citotóxica e inmunomoduladora demostrada en modelos preclínicos (Sección 5.6).
- Sistema Urinario / Renal: Los frutos secos de R. chingii se han utilizado ampliamente en la medicina tradicional china para el tratamiento de la enuresis renal y la frecuencia urinaria durante siglos.
- Salud Oral: Las preparaciones astringentes ricas en taninos tienen un papel tradicional como enjuague bucal y gargarismo para la inflamación de boca/garganta, reconocido por la EMA/HMPC.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
Las dosis varían según la especie, la parte de la planta y la preparación. A continuación se presentan dosis extraídas directamente de estudios publicados y evaluaciones regulatorias:
- Comprimido de hoja de frambueso (ECA de trabajo de parto/embarazo, Simpson et al. 2001): A las mujeres tratadas en el ECA se les administraron 1.2 g de hoja de frambueso dos veces al día (total 2.4 g/día) desde la semana 32 de embarazo hasta el parto.
- Extracto acuoso seco (dismenorrea, productos registrados por la EMA): Ingredientes activos: extracto acuoso seco (4:1), hoja de frambueso 113 mg, equivalente a 452 mg de sustancia herbal por comprimido. Indicación: uso tradicional para el alivio sintomático de los cólicos menstruales dolorosos. Posología: Adultos: 1–2 comprimidos tomados después de las comidas mientras dure la molestia. No se recomienda su uso en personas de edad avanzada ni en niños menores de 12 años.
- Cápsula (OA de rodilla, ECA de fase II): Los participantes recibieron una cápsula diaria durante 3 meses de extracto de hoja de Rubus idaeus 400 mg o 200 mg, o placebo.
- Extracto de R. coreanus sin madurar (estudio animal antiobesidad): La administración oral durante 8 semanas en ratones obesos inducidos por dieta alta en grasas utilizó dosis de 10 y 50 mg/kg/día.
No se ha establecido una dosis estandarizada y universalmente aceptada para el uso en humanos de Rubus en todas las indicaciones. Las dosis reconocidas en la monografía de la EMA/HMPC mencionadas anteriormente representan la orientación más autorizada para el uso tradicional en Europa.
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
8.1 Perfil General de Seguridad
Al momento de la evaluación del HMPC, no se habían reportado efectos secundarios con los medicamentos de hoja de frambueso.
Una búsqueda en la base de datos EudraVigilance no detectó nuevos problemas de seguridad para Rubus idaeus L. folium.
Se encontró que la hoja de frambueso, consumida en forma de comprimido, no causó efectos adversos ni para la madre ni para el bebé en el ensayo controlado aleatorizado.
8.2 Uso en el Embarazo
Esta es la dimensión de seguridad más ampliamente debatida para Rubus idaeus. A pesar del uso tradicional generalizado, el consenso regulatorio y científico es cauteloso:
Una revisión de 12 publicaciones originales centradas en la seguridad o la eficacia durante el embarazo, la farmacología y las pruebas in vitro encontró que existe documentación limitada, y parte de ella tiene 50 años o más de antigüedad. Solo el estudio animal más reciente indica un mayor riesgo para el feto; sin embargo, todos los estudios son pequeños y no pueden descartar efectos negativos sobre el resultado del embarazo. La eficacia de la hoja de frambueso no está documentada de manera convincente. El uso de la hoja de frambueso durante el embarazo es una terapia herbal tradicional recomendada por algunas matronas. Debido a la falta de evidencia de seguridad y eficacia, tales recomendaciones son cuestionables.
Se demostró toxicidad cuando se administraron dosis altas por vía intravenosa o intraperitoneal en estudios con animales. Estas vías de administración no son aplicables clínicamente, pero los datos indican que dosis muy altas conllevan riesgo.
8.3 Inhibición de Enzimas CYP e Interacciones Farmacológicas
No se han reportado interacciones farmacológicas clínicas; sin embargo, el extracto de hoja de frambueso inhibió las enzimas CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 in vitro, lo cual puede ser clínicamente relevante según lo señalado por la EMA. Por lo tanto, debe considerarse el potencial de interacción con otros medicamentos.
Los estudios in vitro han mostrado la capacidad de las preparaciones de hoja de frambueso para inhibir las enzimas del citocromo P450, lo que altera el metabolismo de los fármacos. El té de hoja de frambueso también presenta posibles efectos hipoglucemiantes leves y puede interferir con la absorción de hierro.
8.4 Estatus Regulatorio de la EMA/HMPC
La EMA/HMPC ha clasificado la hoja de frambueso (Rubi idaei folium) dentro de la categoría de medicamento herbal tradicional, lo que significa que sus indicaciones reconocidas se basan en el uso tradicional y no en la eficacia clínica demostrada mediante ensayos controlados. Las conclusiones del HMPC abarcan usos para el alivio de espasmos menstruales, la inflamación de boca o garganta, y la diarrea, basados en el uso tradicional. Aunque no hay evidencia suficiente de ensayos clínicos, se considera plausible la eficacia y existe evidencia de un uso seguro durante al menos 30 años (incluyendo al menos 15 años dentro de la UE).
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