Polypodium

Polypodium leucotomos (Phlebodium aureum): Una Referencia Integral

1. Identidad y Clasificación Botánica

Polypodium leucotomos es el sinónimo en desuso del helecho tropical Phlebodium aureum. P. leucotomos es un miembro de la familia Polypodiaceae (helechos comunes, helechos de regaliz). Entre sus sinónimos se incluyen Phlebodium aureum (L.) J. Sm. (aceptado) y Polypodium aureum L. (no aceptado). El nombre Polypodium leucotomos persiste en la literatura biomédica y comercial porque la mayor parte de la investigación publicada y las presentaciones regulatorias lo utilizan, y sigue siendo la designación predominante en las monografías farmacológicas.

El helecho es nativo de los Estados Unidos continentales, los territorios del Caribe y México, y se encuentra en Oceanía, el Caribe, así como en América del Norte, Central y del Sur. P. leucotomos ha sido utilizado en la medicina popular para afecciones cutáneas (por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica) y para trastornos inflamatorios por los indígenas americanos. La distribución geográfica abarca desde Centroamérica hasta Sudamérica, principalmente en Bolivia, Brasil, México y Perú. Se cultiva en ambientes húmedos y crece sobre troncos de árboles desarrollados. Su adaptación y vegetación alcanzan alturas de 1200 a 2200 metros sobre el nivel del mar.

Polypodium leucotomos (PLE) es una especie de helecho epífito originaria de Centroamérica, donde también se conoce como "calaguala." Rara vez crece sobre el suelo. La planta tiene un rizoma grueso y muy ramificado cubierto de escamas rojas. Los tallos son largos y están conectados al rizoma mediante pequeños polipodios. Las hojas miden entre 30 y 150 cm de largo, entre 18 y 50 cm de ancho, con pecíolos de 10 a 40 cm de largo y un extremo obtuso, agudo o redondeado; pueden ser firmes, herbáceas, papiráceas o membranosas-coriáceas, y por lo general son lisas. El helecho se cultiva actualmente en plantaciones en varios países de América Latina y del Sur.

Nombres Comunes y Nombres Comerciales

• La especie sudamericana de P. leucotomos se conoce localmente como "calaguala," y los extractos de este helecho se denominan "anapsos."
• El extracto hidrofílico concentrado de las hojas de Polypodium leucotomos, dotado de propiedades fotoprotectoras, se comercializa con el nombre comercial Fernblock.
• Otras formulaciones comerciales incluyen Heliocare® y Antioxidine®.

Preparaciones Comunes y Formas de Dosificación

Se utiliza en terapias complementarias y alternativas en diversas formas farmacéuticas de dosificación (sistémica o tópica). Está disponible tanto en suplementos orales como en cremas tópicas para la piel que contienen cantidades variables del extracto de la planta. Gracias a la composición de los constituyentes fitoquímicos presentes en las hojas y los rizomas, que confieren actividad antioxidante y fotoprotectora, tiene potencial terapéutico clínico para ser utilizado como protector solar sistémico y tópico de origen natural para la prevención de diferentes tipos de enfermedades cutáneas causadas por la radiación ultravioleta A y ultravioleta B nocivas.

2. Uso Tradicional e Histórico

Polypodium leucotomos (PL) es una planta de helecho tropical nativa de Centroamérica y partes de Sudamérica. Crece en la selva tropical y tiene una larga historia de uso como medicina herbal, ingerida para diversas dolencias por los pueblos indígenas de Honduras. Conocido localmente en Centroamérica como "calaguala," los mayas utilizaban Polypodium leucotomos como un "té purificador de la sangre."

Tradicionalmente, los pueblos indígenas de Honduras y otras regiones utilizaban extractos de esta planta para diversos problemas de salud. Sus aplicaciones históricas más notables incluyen remedios para trastornos cutáneos como la psoriasis, el eccema y el vitíligo, así como para la cicatrización de heridas y para aliviar la inflamación. La práctica consistía en preparar infusiones o decocciones de las hojas del helecho, que se consumían o se aplicaban de forma tópica en las áreas afectadas.

Las comunidades indígenas de Centroamérica y Sudamérica lo utilizaban —conocido localmente como calaguala y su extracto como anapsos— para tratar afecciones cutáneas inflamatorias y trastornos relacionados con el sistema inmunitario. Los extractos acuosos se introdujeron en el mercado farmacéutico español en la década de 1970 para afecciones como la psoriasis, el eccema y el vitíligo.

Un extracto acuoso de P. leucotomos se ha utilizado en España desde la década de 1970 para el tratamiento de diversas afecciones cutáneas (es decir, psoriasis, dermatitis atópica, vitíligo, erupción polimorfa lumínica, melasma), solo o de forma adyuvante en formulaciones de venta libre para protección solar tópica y oral.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

El extracto de Polypodium leucotomos (PLE) está compuesto por compuestos fenólicos (benzoatos y cinamatos) y moléculas de ácidos biológicos (ácidos quínico, shikímico, glucurónico y málico). Los compuestos fenólicos son metabolitos vegetales que se encuentran en frutas, verduras, granos de café y hojas de té. Entre las moléculas de ácidos, las más representadas son el ácido 4-hidroxicinámico (p-cumárico), el ácido 3-metoxi-4-hidroxicinámico (ferúlico), el ácido 3-dihidroxicinámico (cafeico), el ácido 3-metoxi-4-hidroxibenzoico (vanílico) y el ácido 3-cafeoilquínico (clorogénico).

Fernblock, un extracto acuoso de las partes aéreas del helecho Polypodium leucotomos, utilizado como materia prima para formulaciones fotoprotectoras tópicas y orales, fue fraccionado mediante HPLC y se identificaron sus componentes principales. Los compuestos fenólicos identificados fueron el ácido 3,4-dihidroxibenzoico, el ácido 4-hidroxibenzoico, el ácido vanílico, el ácido cafeico, el ácido 4-hidroxicinámico, el ácido 4-hidroxicinamoil-quínico, el ácido ferúlico y cinco isómeros del ácido clorogénico.

Los componentes fenólicos del extracto de P. leucotomos incluyen el ácido clorogénico, el ácido cumárico, el ácido vanílico, el ácido cafeico y el ácido ferúlico, siendo estos dos últimos los inhibidores más potentes de la oxidación in vitro. También se sabe que su capacidad antioxidante es dependiente de la dosis, siendo los ácidos ferúlico y cafeico los más potentes entre los mencionados anteriormente.

Se ha demostrado que Polypodium leucotomos contiene saponinas y compuestos fenólicos: ácido vinílico, ácido clorogénico, ácido ferúlico, ácido cafeico y ácido cumárico, extraídos de rizomas y hojas. Además, se han identificado flavonoides minoritarios; mediante HPLC-DAD, se detectó una pequeña fracción de flavonoides (menos del 15% del total de especies polifenólicas), representada por (+)-catequina hidratada, (−)-epicatequina, rutina y hiperósido.

4. Mecanismos de Acción

4.1 Actividad Antioxidante y Captación de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS)

El extracto de Polypodium leucotomos (PL, nombre comercial Fernblock®) es un potente antioxidante debido a su alto contenido de compuestos fenólicos. El PL se administra por vía oral, con seguridad comprobada, y también puede utilizarse por vía tópica. Sus mecanismos incluyen la inhibición de la generación y liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) por la luz ultravioleta (UV). También previene el daño al ADN inducido por UV y ROS, con inhibición de AP1 y NF-κB y protección de los sistemas de enzimas antioxidantes naturales.

Como antioxidante, el PLE potencia la capacidad de los sistemas antioxidantes endógenos para neutralizar aniones superóxido, peróxidos lipídicos y radicales hidroxilo, que se forman en la piel tras la exposición a la radiación UV y visible. Además, se observan niveles más bajos de expresión de COX-2 inducida por UV, mutaciones del gen supresor p53, dímeros de pirimidina ciclobutano, proliferación epidérmica, células de quemadura solar e infiltrado inflamatorio en estudios in vitro y en modelos animales tras la administración de PLE.

4.2 Protección del ADN y Efectos Antimutagénicos

Sus efectos a corto plazo incluyen la inhibición de la producción de especies reactivas de oxígeno inducida por la radiación UV, el daño al ADN, la isomerización y descomposición del ácido trans-urocánico, la prevención de la apoptosis y necrosis mediadas por UV, así como la remodelación degradativa de la matriz, que es la principal causa del fotoenvejecimiento. Estos efectos a corto plazo se traducen en una prevención a largo plazo del fotoenvejecimiento y la fotocarcinogénesis.

4.3 Preservación de la Matriz Extracelular

El PLE puede bloquear la apoptosis inducida por radiación UV en fibroblastos y queratinocitos y restablecer su proliferación. Además, el PL inhibe la desorganización del citoesqueleto de actina, los contactos adhesivos célula-célula y la matriz celular. Asimismo, el PLE actúa sobre objetivos moleculares: inhibe las MMP-1, 2, 3 y 9; estimula las TIMP, el TGF-β, la elastina y la fibrilina; y estimula el depósito de colágeno tipos I y V en fibroblastos irradiados con UV y de colágeno tipos I, III y V en fibroblastos no irradiados.

4.4 Inmunomodulación

Los estudios han explorado su papel en el apoyo al sistema inmunitario mediante la modulación de la producción de citocinas y la estimulación de células inmunitarias como los linfocitos T y las células asesinas naturales (natural killer). La medicina herbal también posee propiedades antiinflamatorias, actividad supresora de citocinas e inhibidora de leucotrienos.

4.5 Absorción y Metabolismo

La capacidad antioxidante de los componentes del PL aumenta de manera dependiente de la concentración, siendo los ácidos ferúlico y cafeico los antioxidantes más potentes. Los resultados de permeabilidad aparente corresponden a una absorción posadministración oral en humanos del 70–100% para todas las sustancias analizadas. Los ácidos cumárico, ferúlico y vanílico fueron metabolizados por monooxigenasas dependientes del CYP450 y parcialmente conjugados con ácido glucurónico y sulfato. Cuando se administra por vía oral, el PLE se absorbe de forma rápida y eficiente (70–100%). En general, se metaboliza en el hígado dentro de las 24 horas.

4.6 Actividad Frente a la Luz Azul

El pretratamiento con Fernblock® previene la muerte celular, la alteración de la morfología mitocondrial y la fosforilación de p38 en fibroblastos dérmicos humanos expuestos a la luz azul. Además, Fernblock® redujo significativamente la activación de Opsina-3 en melanocitos y la fotooxidación de la melanina, previniendo su fotodegradación. Este mecanismo es relevante para los trastornos pigmentarios desencadenados o exacerbados por la luz visible.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Fotoprotección (Quemadura Solar / Dosis Eritematosa Mínima)

Se diseñó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para determinar la seguridad del extracto oral de Polypodium leucotomos administrado dos veces al día a adultos sanos durante 60 días, y para evaluar su capacidad de proporcionar protección frente a la exposición a la radiación ultravioleta. Tras dos meses de tratamiento, no se observaron cambios en ninguna de las evaluaciones de seguridad. Los sujetos del grupo placebo mostraron una mayor probabilidad de experimentar ≥1 episodios de quemadura solar (2 frente a 8 sujetos; p=0,04). En el día 28, los sujetos tratados con PLE mostraron una mayor probabilidad de presentar un aumento de la dosis eritematosa mínima (DEM) (8 frente a 1 sujeto; p=0,01) y una mayor probabilidad de disminución de la intensidad del eritema inducido por UV (10 sujetos frente a 3 sujetos; p<0,01). Conclusión: el extracto de Polypodium leucotomos a 240 mg tomado dos veces al día durante 60 días fue un medio seguro y eficaz para reducir los efectos dañinos de la radiación ultravioleta.

Los cálculos de razón de probabilidades (odds ratio) mostraron que los sujetos del grupo del extracto de Polypodium leucotomos tenían una probabilidad 22 veces mayor de experimentar un aumento de la DEM y una probabilidad 15 veces mayor de experimentar una disminución de la intensidad del eritema inducido por UV.

Fuerza de la evidencia: Múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA) de tamaño pequeño respaldan los efectos fotoprotectores en humanos. Las poblaciones de estudio tienden a ser de tamaño modesto, y parte de la investigación ha sido financiada por el fabricante (Fernblock/IFC Group). Aun así, los resultados son consistentes entre estudios y centros independientes.

5.2 Vitíligo

Tres estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo han demostrado mejoras significativas en el vitíligo cuando la terapia oral con Polypodium leucotomos se combinó con psoralenos más ultravioleta A y ultravioleta B de banda estrecha.

En un ECA, 50 sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o 250 mg de PLE tres veces al día junto con NB-UV-B dos veces por semana durante 25 semanas. El grupo de tratamiento logró tasas de repigmentación más altas (50%) en cabeza y cuello, particularmente en los tipos de piel de Fitzpatrick II y III, en comparación con el grupo placebo (19%; P = ,002).

Un tercer ensayo aleatorizado involucró a 44 sujetos con vitíligo tratados con NB-UV-B de cuerpo completo dos veces por semana, o 480 mg de PLE dos veces al día más NB-UV-B, o NB-UV-B solo, durante 6 meses. El grupo de tratamiento combinado logró tasas de repigmentación significativamente más altas que los controles (47,8% frente a 22%, respectivamente).

Se han estudiado dosis que oscilan entre 720 y 960 mg/día por vía oral, junto con fototerapia UV, por su potencial para mejorar la repigmentación; las duraciones del tratamiento variaron de 12 a 26 semanas.

Fuerza de la evidencia: Múltiples ECA con grupos control. El PLE parece ser más eficaz como complemento de la fototerapia que como tratamiento independiente. Los tamaños de muestra siguen siendo modestos, y la base de evidencia, aunque alentadora, se beneficiaría de ensayos independientes de mayor escala.

5.3 Melasma

Con base en una revisión de la literatura relevante, incluyendo los resultados de un estudio aleatorizado controlado con placebo, la administración oral de Polypodium leucotomos mejoró significativamente la gravedad del melasma en mujeres. Cuando se toma por vía oral, P. leucotomos proporciona cierto grado de protección frente a los efectos dañinos de la radiación ultravioleta, ayudando así a minimizar los efectos del fotoenvejecimiento causado por la luz solar, incluyendo la hiperpigmentación y los cambios en la textura.

En un estudio piloto doble ciego, controlado con placebo, con 40 pacientes adultos sanos con melasma que recibían crema tópica de hidroquinona al 4% y protector solar (FPS 50+), los pacientes fueron aleatorizados para recibir suplementación oral de PLE o placebo durante 12 semanas. Los pacientes fueron evaluados al inicio del estudio, en el día 28, el día 56 y el día 84, utilizando el índice modificado de área y gravedad del melasma (mMASI), y los índices de melanina y eritema.

Fuerza de la evidencia: Señales positivas provenientes de ensayos controlados aleatorizados, aunque los estudios tienden a ser de escala piloto o con muestras pequeñas. El PLE generalmente se estudia como complemento de terapias establecidas (hidroquinona tópica, protector solar) en lugar de solo. Se necesitan ensayos independientes adicionales a gran escala.

5.4 Erupción Polimorfa Lumínica (PLE/PMLE)

La erupción polimorfa lumínica (PLE, por sus siglas en inglés) es la fotodermatosis idiopática más común. Se ha implicado a las especies reactivas de oxígeno en su patogénesis. Polypodium leucotomos es un extracto natural de las hojas del helecho tropical con potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Un estudio buscó evaluar si un extracto hidrofílico concentrado de PL podría prevenir o retrasar la fotoinducción de las lesiones típicas de la PLE mediante radiación UV artificial. Un total de 35 pacientes con PLE de larga duración fueron incluidos en este estudio abierto, no controlado, bicéntrico. La PLE se indujo mediante fotoprovocación con luz UVB y UVA artificiales; posteriormente se inició el tratamiento oral con PL. Dos semanas después se realizó una segunda fotoprovocación mientras los pacientes seguían tomando PL.

Varios estudios abiertos recientes han demostrado la capacidad de P. leucotomos para reducir la frecuencia y la gravedad de la erupción polimorfa lumínica.

Fuerza de la evidencia: En esta área predominan los estudios abiertos y no controlados, lo que proporciona una evidencia moderada pero no definitiva. La revisión bibliográfica de 2021 (Zakria et al.) identificó 11 ECA en distintas indicaciones dermatológicas, con la PMLE entre las que cuentan con evidencia de respaldo.

5.5 Dermatitis Atópica (Eccema)

Las personas con eccema —una afección inflamatoria caracterizada por picazón y enrojecimiento de la piel— pueden beneficiarse del uso de Polypodium leucotomos además de las cremas tradicionales con esteroides y los medicamentos antihistamínicos orales. Un estudio de 6 meses en 105 niños y adolescentes con eccema encontró que aquellos que tomaron 240–480 mg de Polypodium leucotomos diariamente tenían una probabilidad significativamente menor de tomar antihistamínicos orales en comparación con quienes no tomaron el suplemento.

Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con un extracto de P. leucotomos reduce la inflamación y alivia la picazón en niños y adolescentes con dermatitis atópica. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (Ramírez-Bosca et al., 2012, Actas Dermosifiliogr) evaluó específicamente el PLE en la dermatitis atópica.

Fuerza de la evidencia: Existe al menos un ECA multicéntrico controlado con placebo en dermatitis atópica. Los tamaños del efecto son modestos. Existe evidencia de respaldo para su uso en el alivio sintomático de la dermatitis atópica.

5.6 Fotocarcinogénesis y Prevención del Cáncer de Piel

Se demostró que el extracto de Polypodium leucotomos actúa como antioxidante, fotoprotector, antimutagénico, antiinflamatorio e inmunorregulador. Es eficaz cuando se toma por vía oral y/o se aplica de forma tópica para respaldar la prevención de cánceres de piel. También desempeña un papel importante en la prevención del fotoenvejecimiento.

El PLE demostró propiedades fotoprotectoras y antiinflamatorias en varios estudios in vitro e in vivo, lo que lo convierte en una herramienta potencialmente útil para prevenir la fotocarcinogénesis cutánea. El PL tiene un papel clínicamente significativo para el tratamiento y la prevención de ciertas afecciones dermatológicas, incluyendo la fotocarcinogénesis y el fotoenvejecimiento. Existe evidencia de respaldo para su uso en pacientes de alto riesgo de melanoma maligno y para mejorar la eliminación de la queratosis actínica tras la terapia fotodinámica.

Fuerza de la evidencia: La evidencia para la prevención del cáncer proviene principalmente de modelos animales y estudios in vitro. La evidencia directa de ensayos clínicos en humanos para la prevención del cáncer de piel es limitada, y ningún ensayo clínico ha sido diseñado con potencia estadística suficiente para medir la incidencia de cáncer como criterio de valoración principal. La base mecanística es sólida, pero la traducción a la prevención clínica requiere más estudios.

5.7 Fotoenvejecimiento

P. leucotomos podría deber su capacidad para ayudar a prevenir el proceso de fotoenvejecimiento específicamente al mantener la integridad estructural de la matriz extracelular, que normalmente se ve afectada por el daño UV mediante el aumento de la expresión de metaloproteinasas de la matriz y la inhibición de la síntesis de colágeno. Estimula las TIMP, el TGF-β, la elastina y la fibrilina, y estimula el depósito de colágeno tipos I y V en fibroblastos irradiados con UV.

Fuerza de la evidencia: La evidencia mecanística y parte de la evidencia in vivo en animales son sólidas. Los datos de ensayos clínicos en humanos que midan específicamente criterios de valoración del fotoenvejecimiento (profundidad de las arrugas, elasticidad) son más limitados.

5.8 Psoriasis

Los extractos de P. leucotomos se han utilizado para el tratamiento de la psoriasis en Sudamérica y España. La investigación clínica sobre la psoriasis estuvo entre los primeros estudios formales del PLE; un artículo de 1974 de Padilla, Lainez y Pacheco en la International Journal of Dermatology describió la fracción hidrofílica de Polypodium leucotomos como un nuevo agente para el manejo de la psoriasis.

Fuerza de la evidencia: Existe evidencia histórica y observacional para la psoriasis; hay datos de ensayos controlados más robustos disponibles para otras indicaciones, como el vitíligo y el melasma. El cuerpo de evidencia específico para la psoriasis es más antiguo y, en gran parte, anterior a los estándares modernos de diseño de ECA.

5.9 Otras Áreas Investigadas

Los usos clínicos potenciales que requieren estudios clínicos adicionales en humanos incluyen la urticaria solar, la hiperpigmentación posinflamatoria, el lupus eritematoso cutáneo y otros trastornos cutáneos fotosensibles.

En 2004, un estudio examinó los efectos de la suplementación oral con PLE en 10 voluntarios sanos sometidos a terapia con Psoraleno UVA (PUVA). Todos los pacientes fueron expuestos inicialmente a PUVA sin recibir PLE oral. Existe evidencia, tanto de este como de otros estudios, de que el PLE puede reducir las reacciones cutáneas fototóxicas asociadas con la fototerapia PUVA.

6. Formas de Dosificación y Dosis Clínicas Reportadas

El PLE oral se administró en dosis diarias que oscilaron entre 120 mg y 1080 mg en los estudios en humanos revisados en la literatura. Las dosis específicas reportadas en estudios clínicos publicados incluyen:

• Fotoprotección (adultos): El extracto de Polypodium leucotomos a 240 mg tomado dos veces al día (480 mg/día) durante 60 días se estudió como un medio seguro y eficaz para reducir los efectos dañinos de la radiación ultravioleta.
• Vitíligo (adultos, complemento de NB-UVB): 250 mg de PLE 3 veces al día (750 mg/día) junto con NB-UV-B dos veces por semana durante 25 semanas.
• Vitíligo (adultos, complemento de NB-UVB): 480 mg de PLE dos veces al día (960 mg/día) durante 6 meses, combinado con NB-UVB dos veces por semana.
• Vitíligo (rango de dosificación general): Dosis que oscilan entre 720 y 960 mg/día por vía oral, más terapia con luz UV; las duraciones del tratamiento variaron de 12 a 26 semanas.
• Dermatitis atópica (niños y adolescentes): 240–480 mg diarios durante 6 meses.

El PLE se comercializa como suplemento dietético (Heliocare®, Antioxidine®, Fernblock® y otros). Estos se absorben rápidamente y proporcionan protección temprana que dura hasta 2 horas después de la administración frente a los signos iniciales de quemadura solar (eritema).

7. Perfil de Seguridad

7.1 Tolerabilidad General en Estudios en Humanos

No se reportaron efectos adversos en estudios de laboratorio. En humanos, los efectos secundarios (molestias gastrointestinales y prurito) fueron leves a moderados y se encontraron solo en un número muy pequeño de pacientes en total (16/1016 [2%]). Esta revisión concluye que el PLE es bien tolerado en todas las dosis administradas y se asocia con un riesgo insignificante de efectos secundarios.

Los suplementos orales de PLE se han utilizado en Europa desde la década de 1980 sin que se hayan reportado efectos secundarios. Después de dos meses de tratamiento (240 mg dos veces al día), no se observaron cambios en ninguna de las evaluaciones de seguridad, incluyendo el examen físico, los signos vitales, la hematología, el panel metabólico completo y el tiempo de protrombina/tromboplastina parcial.

7.2 Estudios Toxicológicos Formales

Se llevó a cabo una serie de estudios toxicológicos de acuerdo con normas internacionalmente aceptadas para investigar la genotoxicidad y la toxicidad oral de dosis repetidas de Fernblock®. No se observó evidencia de mutagenicidad en una prueba de mutación reversa bacteriana ni en una prueba de aberración cromosómica en mamíferos in vitro, ni se observó actividad genotóxica alguna en una prueba de micronúcleos en ratón in vivo. Se realizaron dos estudios de toxicidad oral de dosis repetidas en ratas Wistar macho y hembra. En el primer estudio, no se observó mortalidad ni efectos tóxicos, y no se identificaron órganos blanco con las dosis administradas durante 14 días por sonda gástrica, hasta la dosis máxima de 5000 mg/kg de peso corporal/día. Con base en estos resultados, se realizó un estudio de 90 días con dosis de 0, 300, 600 y 1200 mg/kg de peso corporal/día.

En una serie previa de pruebas toxicológicas sobre Fernblock®, no se observó genotoxicidad ni toxicidad oral hasta 1200 mg/kg de peso corporal/día. Los cambios estadísticamente significativos relacionados con la dosis incluyeron una reducción de la creatinina en machos, así como un aumento del calcio y del volumen corpuscular medio en hembras; sin embargo, estos hallazgos no se consideraron de significancia toxicológica.

7.3 Embarazo y Lactancia

El PLE no ha sido evaluado clínicamente en pacientes menores de 18 años ni en mujeres embarazadas o en período de lactancia; por lo tanto, no hay datos que respalden su uso en estos grupos. La información sobre la seguridad y eficacia durante el embarazo y la lactancia es insuficiente.

7.4 Interacciones con Medicamentos y Suplementos

El extracto de Polypodium leucotomos no ha sido evaluado exhaustivamente en cuanto a interacciones con otros suplementos y medicamentos. Ninguna está bien documentada. Los ácidos cumárico, ferúlico y vanílico son metabolizados por monooxigenasas dependientes del CYP450, lo que sugiere una base teórica para interacciones con otros medicamentos metabolizados por el CYP450, aunque no se han publicado estudios clínicos de interacción fármaco-fármaco hasta la fecha, según la literatura disponible.

7.5 Seguridad del Uso Tópico

Se han reportado casos aislados de eritema y edema de bajo grado con la aplicación tópica.

7.6 Contraindicaciones

No se han identificado contraindicaciones formales en la literatura clínica publicada, aunque su uso durante el embarazo, la lactancia y en personas menores de 18 años no está respaldado por datos clínicos.

8. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con Polypodium leucotomos

• Sistema tegumentario (piel): Fotoprotección, eritema inducido por UV, fotoenvejecimiento, psoriasis, dermatitis atópica, vitíligo, melasma, erupción polimorfa lumínica, queratosis actínica, hiperpigmentación posinflamatoria.
• Sistema inmunitario: Modulación de la producción de citocinas y estimulación de células inmunitarias, incluyendo linfocitos T y células asesinas naturales.
• Oncología (en investigación): Aplicación oral y tópica para apoyar la prevención de cánceres de piel. La evidencia es principalmente preclínica.
• Celular / estrés oxidativo: Efectos antioxidantes sistémicos mediante la captación de aniones superóxido, peróxidos lipídicos y radicales hidroxilo.

9. Caracterización de la Fuerza General de la Evidencia

Una revisión sistemática que consultó PubMed/MEDLINE, Embase y Cochrane Library identificó 21 de 152 artículos que cumplían los criterios de inclusión, incluyendo 11 ensayos controlados aleatorizados y 5 ensayos de tratamiento. La base de evidencia para Polypodium leucotomos es más sólida para la fotoprotección (aumento de la DEM, reducción del eritema), el vitíligo (como complemento de la fototerapia) y el melasma. La evidencia para la psoriasis es en gran parte más antigua y anterior a los estándares modernos de diseño de ensayos. La evidencia para la prevención del cáncer de piel es convincente desde el punto de vista mecanístico, pero sigue siendo de naturaleza preclínica. Todos los ensayos en humanos publicados hasta la fecha han tenido tamaños de muestra modestos, y varios han involucrado financiamiento del fabricante o vínculos de los investigadores con Fernblock/IFC Group, lo cual es una limitación relevante para la interpretación. El historial de seguridad acumulado durante cuatro décadas de uso en Europa, junto con los estudios toxicológicos formales que muestran ausencia de genotoxicidad y ausencia de efectos adversos con dosis animales muy elevadas, respalda un perfil de seguridad general favorable a corto y mediano plazo.

Referencias

• Parrado C, et al. Fernblock (Polypodium leucotomos Extract): Molecular Mechanisms and Pleiotropic Effects in Light-Related Skin Conditions, Photoaging and Skin Cancers, a Review. Int J Mol Sci. 2016;17(7):1026. PMC4964402
• Berman B, Ellis C, Elmets C. Polypodium leucotomos – An Overview of Basic Investigative Findings. J Drugs Dermatol. 2016;15(2):224-228. PMC5189711
• Nestor MS, et al. Polypodium leucotomos as an Adjunct Treatment of Pigmentary Disorders. J Clin Aesthet Dermatol. 2014. PMC3970827
• Ionescu MA, et al. Uses of Polypodium leucotomos Extract in Oncodermatology. J Clin Med. 2023;12(2):673. PMC9861608
• Gombau L, et al. Polypodium leucotomos extract: antioxidant activity and disposition. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006;28(3):157-65. PubMed 16263237
• Garcia F, et al. Phenolic components and antioxidant activity of Fernblock, an aqueous extract of the aerial parts of the fern Polypodium leucotomos. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006;28(3):157-60. PubMed 16810341
• Nestor MS, et al. Polypodium leucotomos as an Adjunct Treatment of Pigmentary Disorders. J Clin Aesthet Dermatol. 2014;7(3):13-17. PubMed 24688621
• Nestor M, et al. Safety and Efficacy of Oral Polypodium leucotomos Extract in Healthy Adult Subjects. J Clin Aesthet Dermatol. 2015;8(2):19–23.
• Kohli I, et al. The impact of oral Polypodium leucotomos extract on ultraviolet B response: a human clinical study. J Am Acad Dermatol. 2017;77(1):33-41. PMC5730054
• JAAD Case Reports: Improvement in light tolerance with oral Polypodium leucotomos extract in a patient with nonsegmental vitiligo. PMC11179583
• Tanew A, et al. Oral administration of a hydrophilic extract of Polypodium leucotomos for the prevention of polymorphic light eruption. J Am Acad Dermatol. 2012;66(1):58-62. PubMed 21696853
• Goh CL, et al. Double-blind, Placebo-controlled Trial to Evaluate the Effectiveness of Polypodium Leucotomos Extract in the Treatment of Melasma in Asian Skin: A Pilot Study. J Clin Aesthet Dermatol. 2018;11(3):14-19. PMC5868779
• Zakria D, et al. Dermatologic Applications of Polypodium leucotomos: A Literature Review. J Clin Aesthet Dermatol. 2021;14(5):46-51. PubMed 34221229
• Murbach TS, et al. A comprehensive toxicological safety assessment of an aqueous extract of Polypodium leucotomos (Fernblock®). Food Chem Toxicol. 2015;86:328-341.
• Murbach TS, et al. A 28-day oral toxicology study of an aqueous extract of Polypodium leucotomos (Fernblock®). Regul Toxicol Pharmacol. 2017;89:158-164. PMC5615158
• Gonzalez S, et al. Mechanistic insights in the use of a Polypodium leucotomos extract as an oral and topical photoprotective agent. Photochem Photobiol Sci. 2010;9(4):559-563. PubMed 20354651
• Drugs.com Natural Products Database: Polypodium leucotomos. Updated April 2026.
• DermNet NZ: Polypodium leucotomos extract.
• Antioxidant and photoprotective potential of Polypodium leucotomos. Exploration of Medicine. 2022.
• Portillo M, et al. The Aqueous Extract of Polypodium leucotomos (Fernblock®) Regulates Opsin 3 and Prevents Photooxidation of Melanin Precursors on Skin Cells Exposed to Blue Light. Antioxidants. 2021;10(3):400. PMC7998284
• Nestor MS, et al. Polypodium Leucotomos Extract: A Status Report on Clinical Efficacy and Safety. J Drugs Dermatol. 2015;14(3):254-259.