Polidatina

Polidatina (Piceida): Una Referencia Enciclopédica Integral

1. Identidad: Nombres Químicos, Fuente Botánica y Formas

1.1 Nomenclatura e Identidad Química

La polidatina (también denominada piceida, (E)-piceida, (E)-polidatina, trans-polidatina; nombre sistemático: 3,4′,5-trihidroxiestilbeno-3-β-d-glucósido) es un compuesto monocristalino aislado originalmente de la raíz y el rizoma de Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. La polidatina (PD), también conocida como piceida, es una sustancia monocristalina y miembro de la familia de los estilbenos. Es un derivado de la fitoalexina resveratrol (3,4′,5-trihidroxiestilbeno), en el que el grupo hidroxilo en la posición C-3 se reemplaza por un grupo glucósido. Más precisamente, la polidatina (PLD) es el 3-O-β-glucopiranósido del conocido compuesto estilbenoide resveratrol.

Es un glucósido del resveratrol (3,4′,5-trihidroxiestilbeno) en el que el grupo glucósido unido a la posición C-3 sustituye a un grupo hidroxilo, lo que la ubica dentro de la clase de fitoalexinas de estilbeno. Los isómeros trans de los estilbenos, incluida la PD, se reconocen por su mayor bioactividad en comparación con sus contrapartes de isómeros cis. Existen cuatro derivados principales de la PD en la naturaleza, incluidos trans-polidatina, trans-resveratrol, cis-polidatina y cis-resveratrol.

La biosíntesis de la PD implica el uso de las vías del policétido y del fenilpropanoide. El proceso se inicia con la fenilalanina amoniaco-liasa (PAL), que cataliza la desaminación de la fenilalanina para producir ácido cinámico. Luego, la cinamato-4-hidroxilasa (C4H) facilita la hidroxilación del ácido cinámico, generando ácido p-cumárico.

1.2 Fuentes Botánicas Principales

La polidatina se aísla principalmente del rizoma y la raíz de Polygonum cuspidatum, usado tradicionalmente contra la inflamación, las infecciones, la ictericia, las quemaduras de piel y la hiperlipemia. Reynoutria japonica es una planta invasora del Lejano Oriente y una fuente principal de polidatina a escala industrial. Las familias de plantas Vitaceae, Liliaceae y Leguminosae también son fuentes destacadas para la extracción de polidatina.

La polidatina también se detecta en la uva, el maní, los conos de lúpulo, los vinos tintos, los pellets de lúpulo, los productos que contienen cacao, los productos de chocolate y muchas dietas diarias. Las fuentes dietéticas más comunes de polidatina son el jugo de uva y los vinos tintos/blancos. La cis-polidatina es la isoforma predominante en los vinos carbonatados y el rosado, mientras que el isómero trans es abundante en las bayas, el maní, las uvas y los pistachos.

Como una de las formas más abundantes de resveratrol en la naturaleza, la polidatina es el compuesto bioactivo principal de la raíz de Polygonum cuspidatum, la cual se utiliza para tratar afecciones cardíacas, incluidas la aterosclerosis y la inflamación, en la medicina popular japonesa y china.

1.3 Formas y Preparaciones Comunes

La polidatina está disponible comercialmente en varias formas para uso en investigación y como suplemento dietético. El resveratrol, la polidatina, la quercetina, la emodina y sus derivados son los principales componentes fitoquímicos activos de P. cuspidatum. Los extractos estandarizados de raíz son la forma más común. Los métodos de producción incluyen la extracción directa a partir de material vegetal o la biotransformación mediante glucosilación microbiana del resveratrol utilizando bacterias como Bacillus cereus. Para investigaciones clínicas, la polidatina se ha utilizado tanto como formulación oral independiente como, más frecuentemente en ensayos humanos, en combinación comicronizada con palmitoiletanolamida (PEA). Aunque el resveratrol tiene efectos beneficiosos similares, su baja biodisponibilidad ha seguido siendo un problema. La glucosilación aumenta la solubilidad del resveratrol en un ambiente acuoso, mejorando así su biodisponibilidad.

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Medicina Tradicional China (MTC)

Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc (Polygonaceae), cuya raíz está incluida en la Farmacopea China bajo el nombre de "Huzhang", tiene una larga historia como planta medicinal y vegetal. Polygonum cuspidatum se ha utilizado en la medicina tradicional china para el tratamiento de la inflamación, la hiperlipemia y afecciones relacionadas. La PC se ha prescrito con fines medicinales durante miles de años en China.

Se trata de una medicina tradicional china que se ha usado durante mucho tiempo en China como analgésico, antipirético, diurético y expectorante. Es un glucósido del resveratrol (3,4′,5-trihidroxiestilbeno) en el que el grupo glucósido unido a la posición C-3 sustituye a un grupo hidroxilo.

El Huzhang tiene efectos de eliminación del calor y desintoxicación, promoción de la eliminación de la humedad y de la ictericia, dispersión de la estasis sanguínea y alivio del dolor, resolución de la flema y alivio de la tos, y se usa a menudo para tratar la artritis, la hepatitis, la ictericia, la hiperlipidemia y la tos.

En China, el Hu Zhang se suele usar en combinación con otras hierbas de la MTC. Los usos terapéuticos de esas preparaciones o fórmulas de MTC que contienen Hu Zhang son para el tratamiento de la tos, la hepatitis, la ictericia, la amenorrea, la leucorrea, la artralgia, las quemaduras y las mordeduras de serpiente.

2.2 Uso Tradicional Japonés y Coreano

La planta (nudo japonés) se utiliza ampliamente en la medicina tradicional china para tratar infecciones, enfermedades inflamatorias y problemas circulatorios. El Hu Zhang tiene una amplia distribución en el mundo. Se puede encontrar en Asia y América del Norte, y se usa como medicina popular en países como Japón y Corea. En Japón, la planta se conoce como Itadori y se ha utilizado en contextos medicinales populares similares a los de China.

Polygonum cuspidatum crece en el suroeste, el centro y el sur de China, y es más común en las laderas de las colinas y en las zanjas a altitudes de 500 a 2500 metros. Polygonum cuspidatum, con un amplio espectro de efectos farmacológicos, se ha utilizado para el tratamiento de la inflamación, el favus, la ictericia, las quemaduras y la hiperlipemia.

2.3 Métodos de Preparación en el Uso Tradicional

Los rizomas y raíces secos de la planta perenne Polygonum cuspidatum pueden procesarse para obtener la medicina tradicional china, también llamada HuZhang en chino. Las rodajas de Polygonum cuspidatum, tal como se usan en la medicina china, son en su mayoría cortas, cilíndricas o irregulares y gruesas, con una longitud de 1 a 7 cm y un diámetro de 0.5 a 2.5 cm. Las preparaciones tradicionales incluían decocciones de la raíz y el rizoma secos y en rodajas, ya sea solos o en fórmulas compuestas con hierbas complementarias.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

3.1 Contexto Fitoquímico Dentro de la Planta de Origen

El resveratrol, la polidatina, la quercetina, la emodina y sus derivados son los principales componentes fitoquímicos activos de P. cuspidatum. Dentro de este contexto, la polidatina ocupa una posición especial como la forma glucosilada (y por lo tanto más estable y soluble) del resveratrol. En las plantas, el resveratrol está presente como un glucósido — la polidatina —, en el que un grupo glucósido unido a la posición C-3 sustituye a un grupo hidroxilo.

3.2 Características Estructurales Relevantes para la Actividad

En el resveratrol hay tres grupos hidroxilo en las posiciones 3, 4 y 5 del esqueleto del estilbeno, mientras que en la polidatina, la posición 3 está ocupada por un anillo de glucopiranósido. La sustitución de la posición 3 por una molécula de azúcar no interfiere con las funciones captadoras del hidroxiestilbeno, las cuales se atribuyen en gran medida al grupo 4′ OH.

La polidatina (resveratrol-3-O-β-D-glucósido) es un derivado hidrosoluble común del resveratrol, y exhibe actividades anticancerígenas y antioxidantes. La polidatina es más resistente a la oxidación enzimática que el resveratrol. La glucosilación del resveratrol puede prolongar su vida media en la célula y mantener la capacidad antioxidante beneficiosa y las propiedades biológicas.

4. Mecanismos de Acción

4.1 Mecanismos Antioxidantes

La polidatina es un polifenol estilbenoide natural potente y un derivado del resveratrol con biodisponibilidad mejorada. La polidatina posee posibles actividades biológicas principalmente a través de la modulación de vías de señalización fundamentales implicadas en la inflamación, el estrés oxidativo y la apoptosis.

Un mecanismo antioxidante central involucra el eje Sirt1/Nrf2. Se ha informado que la polidatina es un metabolito secundario vegetal antiinflamatorio potente, que promueve beneficiosamente la expresión de miR-200a para regular el eje antioxidante Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)/factor nuclear relacionado con E2 2 (Nrf2). Esta vía, a su vez, suprime la activación del inflamasoma de la proteína 3 tipo receptor con dominio de unión a nucleótidos (NLRP3) contra diversas enfermedades relacionadas con la inflamación crónica in vivo.

La investigación ha encontrado que la polidatina revirtió significativamente la regulación a la baja de Sirt1 en términos de expresión proteica y actividad desacetilasa, y atenuó la expresión de fibronectina (FN) y TGF-β1 en células mesangiales glomerulares expuestas a productos finales de glicación avanzada (AGE). La activación de la vía Nrf2-ARE por la PD finalmente condujo a la eliminación de la sobreproducción de ROS, bruscamente aumentada por los AGE.

De acuerdo con estudios previos, la polidatina ejerce efectos protectores y curativos significativos sobre las enfermedades asociadas al estrés oxidativo mediante diversos mecanismos moleculares, entre ellos la mejora de la función hepática y la resistencia a la insulina, la inhibición de citocinas proinflamatorias, la acumulación de lípidos, el estrés del retículo endoplásmico y la autofagia, la regulación de PI3K/Akt/mTOR y la activación de las células estrelladas hepáticas (HSC), así como el aumento de enzimas antioxidantes (como la catalasa (CAT), la glutatión peroxidasa (GPx), el glutatión (GSH), la superóxido dismutasa (SOD), la glutatión reductasa (GR) y la hemo oxigenasa-1 (HO-1)).

4.2 Mecanismos Antiinflamatorios

Una respuesta antiinflamatoria clave está orquestada principalmente por las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK1/2), la quinasa c-Jun N-terminal 1/2 (JNK1/2) y las proteínas quinasas p38, y, en consecuencia, inhibe la fosforilación de NF-κB p65 y la liberación de factores inflamatorios como la xantina oxidasa (XOD), la prostaglandina E2 (PGE2), el TNF-α, la IL-1β y la COX-2.

Además, en condiciones inflamatorias, la polidatina exhibió funciones antiinflamatorias al mejorar la señalización de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)/sirtuina1 (Sirt1). En cuanto a la supresión del inflamasoma NLRP3, la polidatina puede inhibir la activación del inflamasoma NLRP3 y la escisión de la caspasa-1, inhibiendo así la piroptosis y la secreción de citocinas inflamatorias, y promoviendo la autofagia mediante la vía NLRP3/mTOR.

4.3 Señalización Neuroprotectora

Otro mecanismo del efecto neuroprotector de la polidatina está mediado por la vía de señalización de la proteína de unión a CCAAT/enhancer β (C/EBPβ)/MALAT1/CREB/PGC-1α/PPARγ. Este proceso da como resultado el silenciamiento de los mediadores inflamatorios río abajo asociados a NF-κB, lo que podría aliviar el volumen del infarto cerebral y mejorar la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE).

La polidatina atenuó la disfunción motora en modelos animales de enfermedad de Parkinson al disminuir las citocinas proinflamatorias y suprimir la microglía. La inhibición de la activación microglial conduce a la disminución de la neurodegeneración dopaminérgica. En consecuencia, la polidatina reguló el eje de señalización Akt/glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK-3β)/Nrf2/NF-κB hacia dichos efectos. Además, la polidatina mejoró la viabilidad celular y la expresión de Sirt1.

4.4 Mecanismos Anticancerígenos

La PD pudo inhibir eficazmente la migración y la proliferación de las células de cáncer de ovario, así como la expresión de la proteína PI3K. La malignidad de las células de cáncer de pulmón se redujo tras los tratamientos con PD mediante el direccionamiento a la caspasa 3, la detención de las células cancerosas en la fase S y la inhibición del inflamasoma NLRP3 mediante la regulación a la baja de la vía NF-κB.

4.5 Mecanismos Cardiovasculares

La polidatina (PD), uno de los principales ingredientes activos de Rhizoma Polygoni Cuspidati, ha demostrado en estudios farmacológicos modernos poseer una amplia actividad farmacológica cardiovascular, mostrando efectos marcados en la protección de los cardiomiocitos, la dilatación de los vasos sanguíneos, el antagonismo de la agregación plaquetaria, la trombosis y la aterosclerosis. La polidatina trata la aterosclerosis principalmente desde tres aspectos: propiedades antiinflamatorias, regulación del metabolismo lipídico y actividad antioxidante.

4.6 Protección Mitocondrial Mediada por SIRT1

Se ha demostrado que el tratamiento con polidatina revierte la disfunción mitocondrial y la generación de ROS inducidas por la hiperglucemia, promoviendo la biogénesis mitocondrial mediada por SIRT1 y la señalización antioxidante mediada por Nrf2. La polidatina promueve la vía antioxidante Nrf2-ARE mediante la activación de Sirt1 para contrarrestar el aumento de la fibronectina y el factor de crecimiento transformante β1 inducido por AGE en células mesangiales glomerulares de rata.

5. Farmacocinética y Biodisponibilidad

La absorción, distribución y metabolismo de la polidatina están vinculados a su bioactividad. La polidatina podría tener una mayor biodisponibilidad y una mejor función antioxidante en comparación con el resveratrol. La ventaja de biodisponibilidad deriva de su estructura glucosilada: aunque el resveratrol tiene efectos beneficiosos similares, su baja biodisponibilidad ha seguido siendo un problema. La glucosilación aumenta la solubilidad del resveratrol en un ambiente acuoso, mejorando así su biodisponibilidad.

A pesar de esta ventaja estructural, algunas revisiones señalan que, en la práctica, las desventajas farmacocinéticas de la polidatina, incluidas la escasa biodisponibilidad, la baja solubilidad/selectividad, la baja concentración plasmática, el metabolismo rápido y la degradación química, limitan los usos terapéuticos asociados. Las actividades terapéuticas de la polidatina se ven restringidas debido a su débil solubilidad en agua, su desequilibrio químico en medio acuoso alcalino y su considerable metabolismo de primer paso.

La inyección de PD, aplicada en el tratamiento de la isquemia miocárdica, la isquemia cerebral, el shock y otras enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) para ingresar a ensayos clínicos de fase II. La PD tiene un perfil de seguridad favorable en animales (hasta una dosis de 200 mg/kg) y fue bien tolerada en humanos (40 mg dos veces al día durante 90 días en un ensayo clínico de fase II).

6. Evidencia Científica por Área de Uso

6.1 Enfermedad Cardiovascular

Numerosas investigaciones farmacológicas de la PD se centran principalmente en los efectos cardiovasculares, la neuroprotección, los efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores, la antioxidación, la actividad antitumoral, y la protección hepática y pulmonar.

Aterosclerosis: La evidencia preclínica sugiere que la polidatina podría atenuar la aterosclerosis mediante múltiples vías. La polidatina puede inhibir la activación del inflamasoma NLRP3 y la escisión de la caspasa-1, inhibiendo así la piroptosis y la secreción de citocinas inflamatorias, y promoviendo la autofagia mediante la vía NLRP3/mTOR en el contexto de la aterosclerosis. Estos hallazgos derivan de estudios en animales que utilizaron ratones con deficiencia de ApoE; actualmente no existen ensayos controlados en humanos publicados para la aterosclerosis.

Cardiomiopatía diabética: Los resultados de estudios en animales y en células demostraron que la PD inhibió la lesión miocárdica inducida por hiperglucemia y la fibrosis inflamatoria en modelos de cardiomiopatía diabética in vivo e in vitro. En otro ensayo preclínico, 8 semanas de tratamiento con polidatina mejoraron significativamente la disfunción diastólica y sistólica, y atenuaron la hipertrofia y la fibrosis intersticial en ratones con diabetes.

Cardiopatía coronaria (datos humanos limitados): La eficacia de la PD para tratar la cardiopatía coronaria en personas de edad avanzada se ha descrito como definitiva en una evaluación clínica reportada. La evidencia para la categoría cardiovascular en general es predominantemente preclínica (modelos animales y cultivo celular); los ensayos controlados aleatorizados sólidos en humanos siguen siendo limitados.

6.2 Neuroprotección y Trastornos Neurológicos

La polidatina tiene efectos neuroprotectores contra la enfermedad de Parkinson (EP) a través de diversos mecanismos. La polidatina atenuó la disfunción motora en modelos animales de EP al disminuir las citocinas proinflamatorias y suprimir la microglía.

Proporcionar un nuevo sistema de administración podría ayudar potencialmente a que la polidatina atraviese la barrera hematoencefálica y desarrolle una concentración terapéutica duradera del fármaco en el sistema nervioso central, con menos efectos secundarios. Esta observación destaca que la evidencia neuroprotectora actual se basa principalmente en modelos animales; la penetración de la barrera hematoencefálica en humanos no se ha caracterizado por completo.

Isquemia cerebral: La inyección de PD, aplicada en el tratamiento de la isquemia miocárdica, la isquemia cerebral, el shock y otras enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, ha sido aprobada por la FDA de los EE. UU. para ingresar a ensayos clínicos de fase II. Esto representa una de las etapas más avanzadas del desarrollo clínico de la polidatina, aunque los resultados publicados de los ensayos de fase II completados en isquemia no se han reportado ampliamente en la literatura abierta.

Depresión: Estudios en animales con ratones han investigado el papel de la polidatina en la neuroinflamación y la depresión a través de la vía de señalización Sirt1/HMGB1/NF-κB. Esta evidencia se limita a modelos preclínicos (ratones) y aún no puede traducirse a resultados en humanos.

6.3 Protección Hepática (Hepatoprotección)

La polidatina, una de las moléculas pequeñas activas naturales, se aplicó comúnmente en estudios preclínicos para proteger y tratar trastornos hepáticos. El estrés oxidativo desempeña un papel vital en la lesión hepática causada por diversos factores, como el alcohol, las infecciones virales, los componentes dietéticos, los medicamentos y otros reactivos químicos. Se ha informado que el estrés oxidativo es una de las principales razones del desarrollo progresivo de las enfermedades hepáticas alcohólicas (EHA), las enfermedades hepáticas no alcohólicas (EHGNA), la lesión hepática, la fibrosis, la insuficiencia hepática (IH) y el carcinoma hepatocelular (CHC).

Un estudio previo ha demostrado que la polidatina (PD) ejerció efectos antioxidantes y antiinflamatorios, y atenuó el daño hepático inducido por etanol. Estudios adicionales en animales han documentado protección contra la lesión hepática inducida por CCl₄ y la lesión hepática inducida por D-galactosa. Fuerza de la evidencia: Principalmente preclínica (basada en animales y células); los ensayos en humanos están ausentes en esta área hasta donde alcanza la literatura disponible.

6.4 Enfermedad Metabólica: Diabetes y Obesidad

La PD ha demostrado efectos potenciales antihiperglucémicos, antihiperlipidémicos, antiinflamatorios, antioxidantes de estrés, antihiperuricémicos y hepatoprotectores en diferentes modelos animales y celulares de enfermedad metabólica, mostrando perspectivas prometedoras en el tratamiento de trastornos metabólicos.

Obesidad y metabolismo lipídico: En una investigación sobre los efectos de la PD en el control del peso corporal, la regulación metabólica de glucosa y lípidos, y la actividad antiinflamatoria en un modelo de ratón obeso inducido por dieta alta en grasas, tras el tratamiento con PD (100 mg/kg/día durante 4 semanas), los ratones con dieta alta en grasas (HFD) redujeron su peso corporal, la masa grasa retroperitoneal y el tamaño de las células adiposas; disminuyeron significativamente los niveles séricos de colesterol total, triglicéridos (TG) y LDL; y aumentaron los niveles de HDL en comparación con los ratones control con HFD. Estos son resultados de estudios en animales.

Nefropatía diabética: El tratamiento con PD elevó los niveles de Sirt1 y Nrf2 en el tejido renal de ratas diabéticas, mejorando así la capacidad antioxidante y la disfunción renal en los modelos diabéticos, y finalmente revirtiendo la regulación al alza de la fibronectina (FN) y el TGF-β1. Esta es evidencia preclínica en modelos de roedores. La ausencia de investigación clínica sobre la PD puede debilitar la evidencia de la PD contra las enfermedades metabólicas.

6.5 Propiedades Anticancerígenas

El cáncer representa un desafío significativo para la salud mundial. La polidatina, un compuesto estilbenoide abundante en diversas frutas y verduras, ha surgido como un candidato prometedor en la investigación oncológica. Reconocida en la medicina tradicional china por sus múltiples actividades biológicas que abarcan efectos antioxidantes, antiinflamatorios, anticancerígenos, hepatoprotectores, neuroprotectores e inmunoestimulantes, la PD se destaca como un agente terapéutico versátil.

En modelos in vitro, la polidatina se ha estudiado en múltiples tipos de cáncer. La PD pudo inhibir eficazmente la migración y la proliferación de las células de cáncer de ovario, así como la expresión de la proteína PI3K. La malignidad de las células de cáncer de pulmón se redujo tras los tratamientos con PD mediante el direccionamiento a la caspasa 3, la detención de las células cancerosas en la fase S y la inhibición del inflamasoma NLRP3 mediante la regulación a la baja de la vía NF-κB.

En líneas celulares de cáncer de colon, se investigó si la polidatina podría inducir la detención del ciclo celular y la diferenciación en células Caco-2 colorrectales humanas, y también se examinó en combinación con resveratrol por posibles efectos sinérgicos. Fuerza de la evidencia: Toda la evidencia anticancerígena de la polidatina es actualmente in vitro (cultivo celular) o derivada de modelos animales de tumores. No existen ensayos clínicos en humanos publicados que evalúen a la polidatina como intervención anticancerígena. La base de evidencia es preliminar y exploratoria.

6.6 Efectos Antiinflamatorios e Inmunomoduladores

Las vías de señalización mediadas por PI3K/Akt, MAPK y factores de transcripción como la proteína activadora 1 (AP-1), NF-κB y Nrf2 son las cascadas predominantes que participan en la expresión de HO-1, relevantes para las acciones antiinflamatorias de la polidatina.

La polidatina se ha estudiado en modelos de inflamación alérgica mediada por mastocitos, mostrando efectos sobre las vías PI3K/Akt, MAPK, NF-κB y Nrf2/HO-1. Estos son hallazgos de modelos celulares y animales, sin haberse identificado ensayos específicos en humanos con provocación alergénica.

6.7 Dolor y Afecciones Gastrointestinales (Evidencia Humana Más Desarrollada)

El área más desarrollada de evidencia clínica humana para la polidatina involucra su uso en combinación con palmitoiletanolamida (PEA), evaluado en afecciones de dolor gastrointestinal y pélvico.

Síndrome de Intestino Irritable (SII) — Ensayo Controlado Aleatorizado: Un estudio piloto, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de 12 semanas, evaluó el efecto de palmitoiletanolamida/polidatina 200 mg/20 mg o placebo dos veces al día sobre la activación inmune de bajo grado, el sistema endocannabinoide y los síntomas en pacientes con SII. Se inscribieron un total de 54 pacientes con SII y 12 controles sanos de cinco centros europeos. En comparación con los controles, los pacientes con SII mostraron un mayor recuento de mastocitos en la mucosa. El tratamiento no modificó significativamente el perfil biológico del SII, incluido el recuento de mastocitos. Sin embargo, en comparación con el placebo, la palmitoiletanolamida/polidatina mejoró notablemente la gravedad del dolor abdominal (P < 0.05). El efecto marcado del suplemento dietético palmitoiletanolamida/polidatina sobre el dolor abdominal en pacientes con SII sugiere que se trata de un enfoque natural prometedor para el manejo del dolor en esta afección. Limitación: Se trató de un estudio piloto de tamaño modesto; la contribución específica de la polidatina (frente a la PEA) no puede aislarse.

Dolor pélvico relacionado con endometriosis — Ensayos clínicos: Se evaluó una dosis más alta (palmitoiletanolamida/polidatina a 400 mg/40 mg dos veces al día durante 3 meses) en un ensayo clínico que trató a 21 pacientes con dolor pélvico crónico relacionado con endometriosis, sin que se reportaran efectos secundarios significativos. Un metaanálisis de los estudios disponibles encontró que, en una muestra heterogénea de pacientes con endometriosis y dolor, la administración de palmitoiletanolamida/trans-polidatina micronizada (400 mg/40 mg) dos veces al día durante tres meses proporcionó una mejora clínicamente relevante del dolor pélvico crónico y la dismenorrea, mejorando en grado limitado la dispareunia profunda. Sin embargo, solo se dispuso de cuatro estudios de calidad deficiente. Fuerza de la evidencia: Señales positivas preliminares en ensayos pequeños; limitadas por el número y la calidad de los estudios, y por la imposibilidad de desagregar la contribución individual de la polidatina de la de la PEA.

6.8 Trastornos Óseos y Articulares

Según el conocimiento disponible, no ha habido ningún ensayo clínico de la polidatina específicamente en pacientes con enfermedad ósea y articular. Estudios preclínicos in vitro han evaluado la polidatina en condrocitos osteoartríticos humanos; la polidatina no causó citotoxicidad observable en condrocitos osteoartríticos humanos a dosis de hasta 100 μg/mL. El efecto inhibitorio de la polidatina sobre la angiogénesis ha llevado a investigar su uso para tratar enfermedades relacionadas con la angiogénesis, incluidas la retinopatía, la artritis reumatoide y la psoriasis. Toda la evidencia en este dominio sigue siendo preclínica.

6.9 Sistema Respiratorio

Se han sugerido diversas actividades biológicas importantes para la polidatina orientadas a efectos terapéuticos prometedores, incluidas funciones beneficiosas para la salud en el sistema respiratorio. Estudios en animales han investigado los efectos de la polidatina contra la lesión pulmonar inducida por material particulado (PM2.5), con resultados preclínicos que sugieren efectos protectores. No se han reportado ensayos clínicos en humanos en afecciones respiratorias.

7. Sistemas Corporales Asociados con la Investigación de la Polidatina

Se han sugerido diversas actividades biológicas importantes para la polidatina orientadas a efectos terapéuticos prometedores, incluidos efectos anticancerígenos, cardioprotectores, antidiabéticos, gastroprotectores, hepatoprotectores, neuroprotectores, antimicrobianos, así como funciones beneficiosas para la salud en el sistema renal, el sistema respiratorio, las enfermedades reumatoides, el sistema esquelético y la salud de la mujer.

• Sistema cardiovascular: Cardioprotección, aterosclerosis, agregación plaquetaria, dilatación vascular
• Sistema nervioso central: Neuroprotección en isquemia, modelos de enfermedad de Parkinson, modelos de enfermedad de Alzheimer, modelos de lesión traumática cerebral y de médula espinal
• Sistema hepático: Enfermedad hepática alcohólica, EHGNA, lesión hepática inducida por fármacos, fibrosis
• Sistema renal: Nefropatía diabética, lesión renal relacionada con el estrés oxidativo
• Sistema metabólico: Regulación glucémica, metabolismo lipídico, actividad antiobesidad
• Sistema gastrointestinal: SII (ensayo en humanos), gastroprotección
• Sistema reproductivo/ginecológico: Dolor relacionado con la endometriosis (ensayo en humanos), salud pélvica femenina
• Sistema esquelético/musculoesquelético: Densidad ósea, osteoartritis, artritis reumatoide (solo preclínico)
• Sistema respiratorio: Protección frente a PM2.5 (solo preclínico)
• Sistema inmunológico: Modulación de mastocitos, supresión del inflamasoma NLRP3

8. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

La polidatina se ha estudiado y utilizado en una variedad de formulaciones y dosis. Las siguientes son dosis reportadas en las fuentes identificadas; no constituyen recomendaciones prescriptivas.

• Ensayo clínico de fase II (ingreso aprobado por la FDA): La polidatina a 40 mg dos veces al día durante 90 días fue bien tolerada en humanos.
• Ensayo controlado aleatorizado en SII: Palmitoiletanolamida/polidatina a 200 mg/20 mg dos veces al día durante 12 semanas.
• Ensayo clínico en endometriosis: Palmitoiletanolamida/polidatina a 400 mg/40 mg dos veces al día durante 3 meses.
• Evaluación de seguridad en SII: Palmitoiletanolamida/polidatina a 200 mg/20 mg por día durante 12 semanas en un ensayo clínico de fase II, con un perfil de seguridad similar al del placebo.
• Estudio en animales (ratones, modelo metabólico/de obesidad): PD a 100 mg/kg/día durante 4 semanas redujo el peso corporal y mejoró los parámetros lipídicos.
• Estudio clínico con extracto vegetal: Un estudio clínico utilizó un extracto oral de P. cuspidatum de 200 mg que contenía 40 mg de resveratrol durante 6 semanas para lograr un efecto antiinflamatorio.

Aunque se utiliza para diversas aplicaciones, pocos estudios clínicos validan las afirmaciones, y la orientación sobre dosificación o seguridad es limitada. La evidencia clínica en la que basar las pautas de dosificación es limitada.

9. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

9.1 Perfil General de Seguridad

La polidatina presenta baja toxicidad en humanos, animales y células. La evaluación de seguridad fue completada por el Centro de Investigación y Evaluación de Seguridad de Nuevos Medicamentos de la Academia China de Ciencias Médicas, que demostró que no existió ningún efecto tóxico significativo tras la inyección intravenosa de PD durante 30 días.

En pruebas de toxicidad del desarrollo utilizando embriones de pez cebra, la polidatina en concentraciones de hasta 435 μM no mostró toxicidad. Durante todo el período de exposición, los embriones de pez cebra expuestos a la polidatina mostraron un desarrollo normal, sin observarse mortalidad significativa.

Una inyección intraperitoneal de 100 mg/kg de polidatina no causó ni muerte ni neurocomportamiento anormal en ratones.

9.2 Evidencia de Tolerabilidad en Humanos

En un ensayo clínico de fase II que trató tanto a pacientes con síndrome de intestino irritable como a controles sanos con palmitoiletanolamida/polidatina a 200 mg/20 mg por día durante 12 semanas, se obtuvo un perfil de seguridad similar al del placebo (celulosa). Se evaluó una dosis más alta (palmitoiletanolamida/polidatina a 400 mg/40 mg dos veces al día durante 3 meses) en otro ensayo clínico que trató a 21 pacientes con dolor pélvico crónico relacionado con endometriosis, sin que se reportaran efectos secundarios significativos.

9.3 Limitaciones de los Datos de Seguridad Actuales

Existen pocos informes sobre la toxicología farmacológica y la seguridad de la polidatina, lo que puede hacer inexacto el análisis de riesgos. La ausencia de investigación clínica sobre la PD puede debilitar la evidencia de la PD contra las enfermedades metabólicas. La actividad de la PD se ve afectada por diversos factores, como la dosis, la vía de administración, la frecuencia de administración, la especie y los métodos de procesamiento.

9.4 Posibles Interacciones Farmacológicas

Debido a su similitud estructural con el resveratrol, la polidatina podría inhibir las enzimas CYP450 (particularmente CYP3A4 y CYP2C9), aumentando potencialmente los niveles plasmáticos de anticoagulantes como la warfarina y de ciertas estatinas. Estas interacciones son teóricas, derivadas de la analogía estructural con el resveratrol; no se han demostrado directamente en estudios farmacocinéticos en humanos específicos de la polidatina.

9.5 Actividad Estrogénica

La polidatina ha demostrado actividad estrogénica en modelos preclínicos, lo que la haría potencialmente contraindicada para personas con afecciones sensibles a las hormonas, como el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. Se trata de una observación preclínica; ningún estudio en humanos ha evaluado este riesgo específicamente.

9.6 Embarazo y Lactancia

No se recomienda su uso durante el embarazo. También se aconseja evitar su uso durante la lactancia debido a la falta de información.

10. Evaluación General de la Evidencia

Según la literatura revisada más reciente, la polidatina cuenta con un perfil preclínico bien caracterizado, respaldado por un cuerpo sustancial de investigación en animales y en células. Un gran número de investigaciones farmacológicas y farmacocinéticas realizadas en los últimos 22 años han demostrado que la PD posee propiedades terapéuticas favorables, lo que indica su potencial como material eficaz. Sin embargo, se necesita más investigación para explorar sus mecanismos moleculares de acción y sus proteínas diana definitivas.

La evidencia clínica humana más sólida se encuentra en el manejo del dolor —específicamente, el producto combinado palmitoiletanolamida/polidatina para el dolor abdominal relacionado con el SII y el dolor pélvico relacionado con la endometriosis—, donde existen datos aleatorizados y controlados con placebo, aunque con la salvedad de que la contribución individual de la polidatina no puede aislarse por completo del componente PEA. Se considera esencial desarrollar más ensayos clínicos y nuevos sistemas de administración de polidatina para revelar nuevos hallazgos a los investigadores.

En todas las demás áreas terapéuticas —incluidas la neuroprotección, la hepatoprotección, los efectos anticancerígenos y las enfermedades metabólicas—, la evidencia sigue siendo de etapa preclínica (modelos animales y cultivo celular), y la extrapolación a resultados clínicos en humanos resulta prematura según los datos disponibles actualmente.

Referencias

• Lv L, et al. "Polydatin: a review of pharmacology and pharmacokinetics." Pharmaceutical Biology (2013). PubMed PMID 23862567.
• Lv L, et al. "Polydatin: A review of pharmacology and pharmacokinetics." Pharmaceutical Biology (2013). Taylor & Francis.
• Şöhretoğlu D, et al. "Recent advances in chemistry, therapeutic properties and sources of polydatin." Phytochemistry Reviews (2018). Springer.
• Karami A, et al. "Uncovering the Anticancer Potential of Polydatin: A Mechanistic Insight." Molecules (2022). PubMed PMID 36364001.
• Karami A, et al. "Uncovering the Anticancer Potential of Polydatin: A Mechanistic Insight." Molecules (2022). PMC9656535.
• Polydatin: A natural compound with multifaceted anticancer properties. Journal of Traditional and Complementary Medicine (2024). ScienceDirect.
• Karami A, Fakhri S, Kooshki L, Khan H. "Polydatin: Pharmacological Mechanisms, Therapeutic Targets, Biological Activities, and Health Benefits." Molecules (2022). PubMed PMID 36235012.
• Karami A, et al. "Polydatin: Pharmacological Mechanisms, Therapeutic Targets, Biological Activities, and Health Benefits." Molecules (2022). PMC9572446.
• Tang KS. "The Neuroprotective Role of Polydatin: Neuropharmacological Mechanisms, Molecular Targets, Therapeutic Potentials, and Clinical Perspective." Molecules (2021). MDPI.
• Tang KS. "The Neuroprotective Role of Polydatin." Molecules (2021). PMC8513080.
• Lanzilli G, et al. "Polydatin, a natural precursor of resveratrol, induces cell cycle arrest and differentiation of human colorectal Caco-2 cell." PMC3854516.
• Polydatin for treating atherosclerotic diseases: A functional and mechanistic overview. PubMed PMID 32480216.
• Polydatin protects against atherosclerosis by activating autophagy and inhibiting pyroptosis mediated by the NLRP3 inflammasome. PubMed PMID 36870461.
• Polydatin Inhibits Adipose Tissue Inflammation and Ameliorates Lipid Metabolism in High-Fat-Fed Mice. PubMed PMID 31828124.
• Huang K, et al. "Polydatin promotes Nrf2-ARE anti-oxidative pathway through activating Sirt1." PubMed PMID 25192797.
• SIRT1 Activation by Polydatin Alleviates Oxidative Damage and Elevates Mitochondrial Biogenesis in Experimental Diabetic Neuropathy. PMC11448605.
• Polydatin inhibits mast cell-mediated allergic inflammation by targeting PI3K/Akt, MAPK, NF-κB and Nrf2/HO-1 pathways. PMC5605538.
• Application of β-Glucosidase in a Biphasic System for the Efficient Conversion of Polydatin to Resveratrol. PMC8911618.
• Polydatin Protects Rat Liver against Ethanol-Induced Injury: Involvement of CYP2E1/ROS/Nrf2 and TLR4/NF-κB p65 Pathway. PMC5698823.
• Tang D, et al. "Polydatin: A Critical Promising Natural Agent for Liver Protection via Antioxidative Stress." Oxidative Medicine and Cellular Longevity (2022). PMC8853764.
• Tang D, et al. "Polydatin: A Critical Promising Natural Agent for Liver Protection via Antioxidative Stress." Oxidative Medicine and Cellular Longevity (2022). Hindawi.
• Cremon C, et al. "Randomised clinical trial: the analgesic properties of dietary supplementation with palmitoylethanolamide and polydatin in irritable bowel syndrome." PubMed PMID 28164346.
• Cremon C, et al. "Randomised clinical trial: the analgesic properties of dietary supplementation with palmitoylethanolamide and polydatin in irritable bowel syndrome." Alimentary Pharmacology & Therapeutics (2017). Wiley.
• Protective effects of polydatin against bone and joint disorders: the in vitro and in vivo evidence so far. Nutrition Research Reviews. Cambridge Core.
• Pharmacological effects of polydatin in the treatment of metabolic diseases: A review. ScienceDirect (2022).
• Preclinical toxicological assessment of polydatin in zebrafish model. PubMed PMID 38311823.
• The progress of the research on cardio-vascular effects and acting mechanism of polydatin. PubMed PMID 22936326.
• Advances for pharmacological activities of Polygonum cuspidatum — A review. PMC9833411.
• A Review of the Pharmacological Effects of the Dried Root of Polygonum cuspidatum (Hu Zhang) and Its Constituents. PMC3806114.
• Polygonum cuspidatum — an overview. ScienceDirect Topics.
• Co-micronized Palmitoylethanolamide/Polydatin Treatment Causes Endometriotic Lesion Regression in a Rodent Model. Frontiers in Pharmacology (2016).
• Micronized palmitoylethanolamide/trans-polydatin treatment of endometriosis-related pain: A meta-analysis. ResearchGate.
• Polydatin Reduces Cardiotoxicity and Enhances the Anticancer Effects of Sunitinib. Frontiers in Oncology (2021).
• Uncovering the action mechanism of polydatin via network pharmacological target prediction. PMC9080635.
• ClinicalTrials.gov: Palmitoylethanolamide and Polydatin in Pediatric Irritable Bowel Syndrome. NCT05867693.