Plumbago zeylanica

Plumbago zeylanica (Cebolla de lobo de Ceilán / Chitrak)

1. Identidad

Nomenclatura botánica y química

Plumbago zeylanica L. se conoce comúnmente como chitraka blanco y pertenece a la familia Plumbaginaceae. El nombre genérico Plumbago deriva de las palabras latinas plumbum, que significa "plomo", ya que esta planta tenía fama de curar el envenenamiento por plomo y las enfermedades oculares, y agere, que significa "asemejarse". El epíteto específico zeylanica significa "de Sri Lanka", que antiguamente se llamaba Ceilán. Otros nombres comunes incluyen Ceylon leadwort y white leadwort (en inglés), y se conoce como Chitrak en Ayurveda, Sheetraj Hindi en Unani y Chittramoolam en Siddha. En sánscrito se denomina Citraka. También se le llama "Doctorbush" en algunas regiones.

Descripción botánica y distribución natural

Plumbago zeylanica es una planta herbácea perenne de hoja perenne, con tallos semileñosos de 1 a 2 metros de longitud, laxos o trepadores, con hojas alternas gruesas y carnosas de forma ovalada a elíptico-lanceolada, y flores blancas dispuestas en espigas terminales o axilares de 10 a 25 cm de longitud. Nativa de regiones tropicales de Asia oriental, incluidas India y Malasia, se ha naturalizado ampliamente en zonas pantropicales, particularmente en hábitats abiertos y perturbados como sabanas, bordes de bosques y dunas costeras hasta 1000 metros de elevación. Se distribuye como maleza en los países tropicales y subtropicales del mundo, y es un arbusto subescandente perenne que crece en toda la India, especialmente en Bengala, Uttar Pradesh y el sur de India. Estudios botánicos y ecológicos describen a Plumbago zeylanica como una especie pantropical, presente en toda Asia y África, y también reportada en partes de América Central y del Sur.

Partes de la planta utilizadas y preparaciones comunes

La raíz y la corteza de la raíz de esta hierba se utilizan en la preparación de diversos medicamentos ayurvédicos. Las raíces de P. zeylanica son una fuente rica en la naftoquinona plumbagina, y la demanda de raíces está en aumento para medicamentos, productos de salud, productos farmacéuticos y cosméticos a base de plantas en los mercados nacionales e internacionales. Las preparaciones comunes incluyen polvo, decocción, tabletas y aceites medicinales, según la afección que se trate. Las hojas se aplican tópicamente en forma de pasta para infecciones cutáneas, llagas, inflamación, disentería y dolor reumático, mientras que las flores se usan para ayudar a la digestión y las semillas para el dolor muscular mediante decocción.

2. Uso tradicional e histórico

Ayurveda (India)

Plumbago zeylanica se ha utilizado dentro del ámbito de la medicina ayurvédica, mencionada en el texto ayurvédico primario Caraka Samhita, que data de hace miles de años. Conocida como Chitrak, es una hierba ayurvédica clásica que se ha utilizado para el tratamiento de diversas afecciones de salud desde la época del sabio Charaka. Se clasifica como una potente Rasayana Dravya, o hierba rejuvenecedora. En Ayurveda, se considera un rasayan.

Chitrak (Plumbago zeylanica) es una hierba ayurvédica potente conocida por sus propiedades digestivas (pachana) profundas y fuertes. Se utiliza para tratar afecciones como Agnimandya (trastornos del fuego digestivo), donde mejora la digestión y estimula el fuego digestivo (Agni), así como para Kushta (lepra y otros trastornos cutáneos) debido a sus propiedades desintoxicantes, y Vata Vyadhi (enfermedades del dosha Vata) para aliviar el dolor crónico y el cólico.

En la medicina ayurvédica de la India, las raíces de Plumbago zeylanica se han empleado durante más de 2500 años para tratar afecciones digestivas, incluidas hemorroides, indigestión, parásitos intestinales, colitis, ascitis y trastornos hepáticos, preparándose a menudo como polvo o decocción con acción laxante, expectorante, aperitiva y tónica. La corteza de la raíz también se utiliza para el reumatismo, la sarna, la tos crónica, la bronquitis, las irregularidades menstruales, los trastornos nerviosos, la obesidad y el bazo o hígado agrandados, con aplicaciones que se extienden a efectos abortivos.

En el sistema tradicional de medicina, se ha indicado por su papel protector significativo en el agrandamiento del hígado y el bazo. Se describe como un tónico amargo y rejuvenecedor, muy conocido por su uso en resfriados y tos crónicos.

Medicina Unani y Siddha

Plumbago zeylanica es un componente importante en diversas formulaciones utilizadas en Ayurveda, Unani y Siddha. Comúnmente llamada Ceylon leadwort o Chitrak, ocupa un lugar importante entre las plantas medicinales en todo el mundo para el tratamiento de diversas enfermedades, y goza de gran estima tanto en Ayurveda como en Unani. En el sistema Unani se conoce como Sheetraj Hindi, y en Siddha como Chittramoolam.

Medicina tradicional africana

La raíz de Plumbago zeylanica es ampliamente utilizada por los sanadores tradicionales yoruba en Ibadán, suroeste de Nigeria, en el manejo y tratamiento de diversas infecciones y enfermedades. La planta se cosecha principalmente en estado silvestre. Se usa comúnmente en la medicina popular africana y asiática para tratar una variedad de enfermedades, incluidos parásitos intestinales, lepra, reumatismo, enfermedades cutáneas, diarrea, úlceras, hemorroides y enfermedades parasitarias.

Sudeste asiático

Plumbago zeylanica es una planta medicinal importante utilizada en diferentes partes del mundo como medicina tradicional para curar enfermedades altamente infecciosas. Es ampliamente aceptada como etnomedicina en India, Pakistán, Bangladés, Sri Lanka y Australia. Tiene innumerables aplicaciones terapéuticas tradicionales en diversas enfermedades como llagas, úlceras, lepra, cáncer, diabetes y tuberculosis. En la medicina tradicional birmana/de Myanmar, la hoja se utiliza, con un sabor dulce y picante, para disolver la flema, mientras que la raíz se usa para problemas de gases, flema y bilis, y en medicamentos desparasitantes y purificadores de la sangre.

Resumen de preparaciones y usos tradicionales

Tradicionalmente, P. zeylanica se usa como estimulante, digestivo, expectorante, laxante, abortivo, y en el tratamiento del dolor muscular y las enfermedades reumáticas. Las raíces, hojas y tallos de la planta se han utilizado tradicionalmente para tratar diversos trastornos, incluidos dismenorrea, lepra, anemia, dolor reumático, resfriados, tos y artritis.

3. Constituyentes clave y compuestos activos

Fitoquímico principal: plumbagina

La plumbagina es el fitoquímico principal y más importante que se encuentra en P. zeylanica. Químicamente, la plumbagina es 5-hidroxi-2-metil-1,4-naftoquinona, una quinona aislada de las raíces de Plumbago zeylanica. La plumbagina (PLB) es un análogo de la vitamina K3, con una fórmula química de C₁₁H₈O₃ y un peso molecular de 188,18 g/mol. Es un pigmento amarillo de origen natural que se encuentra en plantas de las familias Plumbaginaceae, Droseraceae, Ancistrocladaceae y Dioncophyllaceae.

Las raíces y hojas de P. zeylanica contienen plumbagina como componente principal, constituyendo alrededor del 0,03% del peso seco de las raíces. Las hojas y la corteza de la raíz contienen plumbagina. Se han identificado plumbagina, zeylanona y sitosterol en las flores de la planta. En el fruto se confirmó la presencia de plumbagina, glucopiranósido y sitosterol.

Naftoquinonas adicionales y otros constituyentes

La raíz produce nuevos pigmentos, incluidos 3-cloroplumbagina, 3,3-biplumbagina, una binaftoquinona identificada como 3',6'-biplumbagina, y otros cuatro pigmentos identificados como isozeylanona, zeylanona, eliptinona y droserona. Se ha reportado el aislamiento de plumbagina, droserona, isoshinanolona y una nueva naftalenona a partir de la fracción fenólica del extracto de petróleo ligero de las raíces.

Se han aislado de las raíces de Plumbago zeylanica dos glucósidos del ácido plumbágico (3'-O-beta-glucopiranosil ácido plumbágico y 3'-O-beta-glucopiranosil ácido plumbágico metiléster), junto con cinco naftoquinonas (plumbagina, chitranona, maritinona, eliptinona e isoshinanolona) y cinco cumarinas (seselina, 5-metoxiseselina, suberosina, xantiletina y xantoxiletina). No se habían encontrado previamente todas estas cumarinas en esta planta.

Es una fuente potencial de diversos fitoquímicos como ácidos grasos, naftoquinonas, flavonoides, cumarinas, alcaloides, esteroides, terpenoides, glucósidos y otros. Los usos terapéuticos de la planta se han atribuido a la presencia de compuestos bioactivos como eliptinona, zeylanona, sitosterol y plumbagina.

Biosíntesis y propiedades fisicoquímicas

El esqueleto básico de la naftoquinona se produce mediante una policétido sintasa (PKS) usando seis unidades de acetilo, con el 3-metil-1,8-naftaleno-diol como producto intermediario. La plumbagina es poco soluble en agua; por lo tanto, su traslación clínica requiere formulaciones como nanoemulsiones. Dado que la plumbagina es uno de los fitoconstituyentes farmacéuticamente importantes de P. zeylanica, su productividad en la planta es muy baja, lo que resulta insuficiente para satisfacer la demanda.

4. Mecanismos de acción

Mecanismos antiinflamatorios e inmunomoduladores

Se ha reportado que la plumbagina suprime la activación de NF-κB en células tumorales. NF-κB es un factor de transcripción ubicuo que desempeña un papel central en la regulación de diversos procesos en los leucocitos, incluida la proliferación celular, la expresión de genes inmunorreguladores y la apoptosis durante las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. La inhibición de la proliferación de células T por la plumbagina se acompaña de una disminución en los niveles de las citocinas IL-2, IL-4, IL-6 e IFN-gamma inducidas por Con A, y se han observado efectos inmunosupresores similares sobre los niveles de citocinas in vivo.

La plumbagina suprime de manera significativa y dependiente de la dosis el edema de pata en ratas inducido por carragenina y varios mediadores proinflamatorios, incluidos histamina, serotonina, bradicinina y prostaglandina E₂.

Mecanismos anticancerígenos

La plumbagina ejerce actividad anticancerígena a través de muchos mecanismos moleculares, incluidos los que actúan sobre la apoptosis, la vía de la autofagia, la detención del ciclo celular, la vía antiangiogénica, la anti-invasión y la vía antimetastásica. Entre estas vías de señalización, los genes reguladores clave regulados por la plumbagina fueron NF-κB, STAT3 y AKT. La plumbagina también actúa como un potente inductor de especies reactivas de oxígeno (ROS), supresor del glutatión celular e inhibidor novedoso del proteasoma, causando rotura de doble cadena del ADN por daño oxidativo de las bases del ADN.

El efecto citotóxico de la muerte celular inducida por la plumbagina se produce a través de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la subsecuente inducción de apoptosis. La plumbagina inhibió significativamente el crecimiento de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), redujo la expresión de EGFR/Neu y su señalización descendente (Akt, NF-κB, Bcl-2 y survivina), aumentó la expresión de p53 y p21(CIP1/WAF1), causando detención del ciclo celular en fase G2/M al reducir las proteínas reguladoras de G2/M (ciclina B1 y Cdc25B). Además, activó la señalización JNK/p38, lo que condujo a la activación de la caspasa-3 y la inducción de apoptosis.

Mecanismos antidiabéticos

La plumbagina redujo significativamente la glucosa en sangre y alteró significativamente otros parámetros bioquímicos hasta niveles casi normales en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina (STZ). Aumentó la actividad de la hexocinasa y disminuyó significativamente las actividades de la glucosa-6-fosfatasa y la fructosa-1,6-bisfosfatasa. Se observó una mayor expresión del ARNm y de la proteína GLUT4 en ratas diabéticas después del tratamiento con plumbagina, lo que indica que la plumbagina mejoró la translocación de GLUT4 y contribuyó a la homeostasis de la glucosa.

5. Evidencia científica por área de uso

Nota general importante: No se identificaron ensayos controlados aleatorizados investigados en población humana en las revisiones sistemáticas de la farmacología de esta planta hasta 2021. La siguiente evidencia es, por lo tanto, casi en su totalidad preclínica (estudios en células o en animales), y la fortaleza de la evidencia para el beneficio clínico en humanos es muy débil en todas las áreas.

5.1 Actividad anticancerígena

Se evaluó la citotoxicidad de compuestos aislados frente a diversas líneas celulares tumorales, y la plumbagina suprimió significativamente el crecimiento de las líneas celulares tumorales Raji, Calu-1, HeLa y Wish. La plumbagina indujo citotoxicidad en células de cáncer de mama humano (MDA-MB-231 y MCF-7), junto con detención del ciclo celular, daño al ADN, apoptosis y supresión de la actividad del telómero y la telomerasa. En células de cáncer de mama resistentes a la terapia endocrina (MCF-7/LCC2 y MCF7/LCC9), la plumbagina inhibió su crecimiento, invasión y metástasis mediante la supresión de Snail y la alteración de la expresión de otros marcadores de la transición epitelio-mesenquimal (EMT).

La plumbagina es un compuesto naftoquinónico natural aislado de Plumbago zeylanica que tiene potencial citotóxico y antimigratorio en muchos cánceres. El mecanismo citotóxico en el cáncer de pulmón resistente a fármacos se ha comprendido poco. Un estudio examinó el efecto anticancerígeno de la plumbagina en células de cáncer de pulmón A549 tanto sensibles como resistentes a gefitinib. El potencial anticancerígeno se demostró mediante el ensayo MTT, y la plumbagina mostró citotoxicidad en ambos tipos celulares, con valores de IC₅₀ de 3,2 μM y 4,5 μM, respectivamente.

En un estudio experimental, se investigó el efecto anticancerígeno del extracto etanólico de hojas de Plumbago zeylanica frente al estándar 5-fluorouracilo. El extracto se administró por vía oral a ratones portadores de tumor a dosis de 200 mg/kg y 400 mg/kg de peso corporal durante 14 días consecutivos. Ambas dosis redujeron de manera evidente el peso corporal promedio, disminuyeron el recuento de células tumorales viables y aumentaron el tiempo de vida de los ratones en el tratamiento con DAL, con una reducción en los flujos sanguíneos, las enzimas séricas y el perfil lipídico hasta valores cercanos a lo normal.

La plumbagina se ha evaluado para su uso en cáncer de próstata, y se está evaluando en ensayos clínicos de fase I para esta indicación. Los hallazgos del estudio mostraron que la plumbagina no presenta toxicidad en células colónicas normales y mostró efectos antisupervivencia notables en células de cáncer de colon.

Fortaleza de la evidencia: Predominantemente estudios in vitro (líneas celulares) y en animales. Se ha mencionado en la literatura científica un ensayo clínico de fase I en cáncer de próstata. No se han identificado en esta revisión ensayos de fase II/III completados y publicados en humanos con P. zeylanica o plumbagina para el tratamiento del cáncer.

5.2 Actividad antidiabética

Se reportó actividad antidiabética de un extracto etanólico de las raíces de Plumbago zeylanica en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina a dosis de 100–200 mg/kg durante seis semanas. Los resultados mostraron un aumento marcado en la actividad de la hexocinasa hepática y una reducción en los niveles de glucosa-6-fosfatasa hepática, fosfatasa ácida sérica (ACP), fosfatasa alcalina (ALP) y lactato deshidrogenasa (LDH).

Un estudio dedicado evaluó los efectos antidiabéticos de la plumbagina aislada de las raíces de P. zeylanica y su efecto sobre la translocación de GLUT4 en ratas diabéticas inducidas por STZ. La plumbagina (15 y 30 mg/kg de peso corporal) se administró por vía oral a ratas diabéticas inducidas por STZ durante 28 días, y se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa el día 21. Los parámetros medidos incluyeron peso corporal, glucosa en sangre, insulina plasmática, proteína total, urea, creatinina, glucógeno hepático, enzimas plasmáticas (SGOT, SGPT y ALP) y enzimas del metabolismo de carbohidratos, así como la expresión del ARNm y la proteína GLUT4 en músculos esqueléticos. La plumbagina redujo significativamente la glucosa en sangre y alteró significativamente todos los demás parámetros bioquímicos hasta niveles casi normales.

Cuando se administró a ratas diabéticas inducidas por STZ, la plumbagina redujo la glucosa en sangre, aumentó la actividad de la hexocinasa, causó una reducción de la glucosa-6-fosfatasa y la fructosa-1,6-bisfosfatasa, y elevó las expresiones del ARNm y la proteína GLUT4, todo lo cual contribuyó a aliviar la hiperglucemia.

Fortaleza de la evidencia: Todos los estudios citados son únicamente modelos animales (roedores). No existe evidencia clínica publicada en humanos sobre la eficacia antidiabética.

5.3 Actividad antiinflamatoria y analgésica

En un estudio que examinó los efectos antiinflamatorios y analgésicos de la plumbagina administrada por vía oral en un rango de dosis de 5 a 20 mg/kg en ratas, se examinó el papel de NF-κB y de las citocinas y mediadores proinflamatorios. Los resultados mostraron que la plumbagina suprimió de manera significativa y dependiente de la dosis el edema de pata inducido por carragenina y varios mediadores proinflamatorios, incluidos histamina, serotonina, bradicinina y prostaglandina E₂.

La plumbagina inhibió completamente la degradación de IκB-alfa inducida por Con A y la activación de NF-κB. Además, la plumbagina previno la mortalidad inducida por la enfermedad de injerto contra huésped en ratones.

Fortaleza de la evidencia: Únicamente estudios preclínicos in vitro y en animales. No se identificaron ensayos clínicos en humanos.

5.4 Actividad antimicrobiana

Se estudiaron las propiedades antimicrobianas de los extractos de hojas de la planta frente a algunos fármacos conocidos. Se estudió la actividad antimicrobiana in vitro y la concentración mínima inhibitoria (CMI) del extracto crudo y de los antibióticos estándar. Se reportó una inhibición máxima con los extractos de hojas en comparación con los antibióticos estándar. En otro estudio, se investigaron extractos metanólicos del tallo y las hojas frente a seis especies bacterianas y nueve especies fúngicas en estudios antimicrobianos.

Los componentes bioactivos presentes en P. zeylanica han demostrado propiedades antimicrobianas, antivirales, anticancerígenas, antidiabéticas, antioxidantes, antifertilidad, antiobesidad, antimaláricas y antifalciformación en estudios preclínicos.

Fortaleza de la evidencia: Estudios in vitro. La actividad antimalárica, aunque demostrada in vitro, ha mostrado solo una actividad débil in vivo en modelos animales.

5.5 Actividad antimalárica

La actividad antimalárica de la plumbagina se ha demostrado previamente in vitro (buena actividad) e in vivo (actividad débil). Se realizó un estudio farmacocinético para investigar el perfil tras una dosis oral única, con el fin de explicar la inconsistencia de resultados entre las actividades antimaláricas in vitro e in vivo. Se ha reportado que la plumbagina posee un amplio espectro de propiedades biológicas y farmacológicas, incluidas actividades contra la malaria, la leishmania y los parásitos tripanosoma, así como contra virus, cánceres y bacterias.

Fortaleza de la evidencia: Los datos in vitro son prometedores; los datos in vivo en animales son débiles, posiblemente debido a limitaciones farmacocinéticas. No existen datos clínicos en humanos.

5.6 Actividad hepatoprotectora

Plumbago zeylanica mostró un efecto hepatoprotector frente a la hepatotoxicidad inducida por paracetamol en ratas macho Wistar albinas. Se investigó el extracto de éter de petróleo de la raíz de Plumbago zeylanica para la actividad hepatoprotectora frente al daño hepático inducido por paracetamol. Se estudiaron diversos parámetros bioquímicos para evaluar la actividad hepatoprotectora del extracto etanólico, incluidos la bilirrubina total sérica, la proteína total, la aspartato transaminasa, la alanina transaminasa, la fosfatasa alcalina, la lactato deshidrogenasa, la gamma-glutamil transferasa, el colesterol total y los triglicéridos séricos.

Fortaleza de la evidencia: Solo estudios en animales. No se identificaron ensayos clínicos en humanos. Cabe destacar que estudios de toxicidad independientes (véase la sección 7) hallaron evidencia de hepatotoxicidad con administración subaguda, lo que crea un panorama contradictorio que requiere mayor investigación.

5.7 Actividad nefroprotectora

Se analizó el efecto protector del extracto hidroalcohólico de P. zeylanica (HAPZ) en la nefrotoxicidad inducida por cisplatino en ratones albinos suizos. El tratamiento con la dosis más alta (400 mg/kg) de HAPZ revirtió significativamente el efecto adverso del cisplatino sobre el peso renal, la urea sérica y la creatinina, lo que indica un efecto renoprotector. El efecto antioxidante del fármaco fue evidente por su efecto significativo sobre las actividades de la catalasa, la glutatión peroxidasa y la peroxidación lipídica.

Fortaleza de la evidencia: Un único estudio en animales. No existen datos clínicos en humanos.

5.8 Actividad hipolipidémica

Se estudió el efecto del extracto etanólico (50% v/v) de la raíz de Plumbago zeylanica solo y combinado con vitamina E en conejos con hiperlipidemia inducida experimentalmente. Se observó una reducción significativa en los niveles de colesterol total sérico, colesterol LDL y triglicéridos. Se observó una reducción marcada con la formulación de P. zeylanica y vitamina E. Las relaciones colesterol total/HDL y LDL/HDL se encontraron significativamente disminuidas (P < 0,05).

Fortaleza de la evidencia: Estudio en animales (conejos). No existen datos clínicos en humanos.

5.9 Actividad potenciadora de la memoria

Se emplearon modelos de comportamiento exteroceptivo e interoceptivo, incluidos el laberinto elevado en cruz, el paradigma de evitación pasiva y la amnesia inducida por escopolamina, para evaluar el efecto de las raíces de Plumbago zeylanica sobre el aprendizaje y la memoria en ratones. Se administró extracto de cloroformo de P. zeylanica (100, 200 y 400 mg/kg por vía oral) durante 10 días consecutivos en grupos separados. P. zeylanica a una dosis de 200 mg/kg mostró un efecto prometedor de mejora de la memoria en ratones, y la reversión de la amnesia inducida por escopolamina puede deberse a la facilitación de la transmisión colinérgica en el cerebro de los ratones.

Fortaleza de la evidencia: Solo estudios en animales. No existen datos clínicos en humanos.

5.10 Actividad antifertilidad

Se estudió la actividad antifertilidad de la plumbagina. Cuando se administró por vía oral a una dosis de 1 mg/100 g de peso corporal, la plumbagina mostró una actividad antiimplantación y abortiva significativa en ratas albinas sin ningún efecto teratogénico. La misma dosis de plumbagina tuvo un efecto antiovulatorio significativo en conejos. La plumbagina administrada a 10 mg/kg durante 60 días causó lesiones testiculares selectivas en perros. Se redujeron los pesos húmedos de los testículos y epidídimos, y hubo una reducción significativa en las concentraciones de proteína, ARN y ácido siálico, mientras que el colesterol intratesticular y la fosfatasa ácida/alcalina se elevaron tras el tratamiento con el fármaco.

Fortaleza de la evidencia: Estudios en animales. Esta actividad se superpone significativamente con las preocupaciones sobre toxicidad reproductiva (véase la sección 7).

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

Con base en la totalidad del uso tradicional y la evidencia preclínica, Plumbago zeylanica se ha asociado con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:

• Sistema digestivo: Tratamiento de hemorroides, indigestión, parásitos intestinales, colitis, ascitis y trastornos hepáticos, con uso tradicional como laxante, expectorante, aperitivo y tónico.
• Sistema inmunitario e inflamatorio: Se han reportado actividades antibacterianas, antifúngicas, antiinflamatorias, antidiabéticas, anticancerígenas, antioxidantes, hepatoprotectoras, citotóxicas y de cicatrización de heridas en varios estudios preclínicos.
• Sistema metabólico: Actividades antidiabéticas, antiobesidad e hipolipidémicas documentadas en modelos animales.
• Oncología: La evidencia sugiere que P. zeylanica tiene potencial en el tratamiento de diversas enfermedades metabólicas, hepatotoxicidad, diabetes, inflamación, cáncer y otras complicaciones de enfermedades.
• Sistema reproductivo: Uso tradicional como abortivo y emenagogo, y efectos antifertilidad documentados en investigación animal.
• Sistema nervioso: En el sistema ayurvédico, se atribuyen a las raíces y sus constituyentes posibles propiedades cardiotónicas, neuroprotectoras y estimulantes del SNC.
• Piel: Utilizada como medicina tradicional en Etiopía y otros lugares para enfermedades cutáneas.
• Sistema renal: Efectos nefroprotectores en modelos de nefrotoxicidad inducida por cisplatino.
• Sistema musculoesquelético: Uso tradicional para el dolor reumático, la artritis y las molestias musculares.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

Las siguientes dosis aparecen específicamente en estudios científicos o descripciones de medicina tradicional; estas no constituyen recomendaciones clínicas:

• En ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina, la plumbagina se administró por vía oral a dosis de 15 y 30 mg/kg de peso corporal durante 28 días.
• Se estudió la actividad antidiabética del extracto etanólico de las raíces de P. zeylanica en ratas diabéticas inducidas por STZ a dosis de 100–200 mg/kg durante seis semanas.
• Se investigaron los efectos antiinflamatorios y analgésicos de la plumbagina mediante administración oral en ratas en un rango de dosis de 5 a 20 mg/kg.
• En estudios anticancerígenos, el extracto etanólico de hojas se administró por vía oral a ratones portadores de tumor a dosis de 200 mg/kg y 400 mg/kg de peso corporal durante 14 días consecutivos.
• Para efectos genoprotectores, el extracto alcohólico de raíz de P. zeylanica se administró a 250 y 500 mg/kg de peso corporal por vía oral durante 5 días en ratones.
• En estudios nefroprotectores, se requirió la dosis más alta de 400 mg/kg del extracto hidroalcohólico para revertir significativamente los efectos adversos inducidos por cisplatino en ratones.
• En estudios de antifertilidad en ratas albinas, la plumbagina se administró por vía oral a 1 mg/100 g de peso corporal.
• La plumbagina administrada a 10 mg/kg durante 60 días causó lesiones testiculares en perros.
• Uso tradicional ayurvédico: la dosis típica en el uso tradicional varía de 250 mg a 1 g de polvo de Chitrak al día.

8. Seguridad, toxicidad e interacciones farmacológicas

Perfil general de toxicidad

La plumbagina presenta desventajas farmacocinéticas significativas, incluida una vida media corta y una solubilidad limitada, y representa un riesgo potencial para la seguridad debido a sus efectos citotóxicos sobre células sanas y sus efectos genotóxicos. La plumbagina tiene una vida media muy corta; es estructuralmente idéntica a la vitamina K y tiene una biodisponibilidad oral limitada, toxicidad leve y baja solubilidad en agua.

Toxicidad aguda

Los estudios de toxicidad aguda en ratones y ratas mostraron que la plumbagina es tóxica, con un valor de DL₅₀ de 4 mg/100 g de peso corporal en ratones y 6,5 mg/100 g en ratas. Una serie de estudios preclínicos mostró un buen margen de seguridad, determinado mediante estudios de toxicidad aguda en ratas albinas y conejos albinos, así como por la ausencia de efectos adversos sobre los parámetros hematológicos y bioquímicos en conejos albinos hasta 60 días de administración. Estos resultados contradictorios probablemente reflejen diferencias en la dosis, el tipo de extracto y la vía de administración.

Toxicidad orgánica: hígado y riñón

Un estudio demostró que el hígado y el riñón son los órganos principales afectados adversamente tras la administración subaguda del extracto de raíz de P. zeylanica en ratas. Estudios con especies relacionadas (Plumbago indica) corroboran además el potencial hepatotóxico: el desequilibrio del sistema antioxidativo por la plumbagina y el extracto de Plumbago indica induce hepatotoxicidad en ratones. Un estudio examinó los efectos de la plumbagina (1, 5 y 15 mg/kg/día) o del extracto de PI (20, 200 y 1000 mg/kg/día) administrados por vía intragástrica durante 14 días, examinando la histomorfología hepática.

Toxicidad dérmica

Las pruebas de irritación cutánea en conejos mostraron que el extracto de Plumbago zeylanica era un irritante moderado, con un índice de irritación primaria de 2,00. Las pruebas de sensibilización en ratones mediante el método de prueba de inflamación de la oreja de ratón revelaron que el extracto no era sensibilizante en un rango de dosis de 4–10 mg/ml. También se señala que la plumbagina es un irritante potente.

Toxicidad reproductiva y del desarrollo

Algunos investigadores reportaron una actividad antiimplantación y abortiva significativa en ratas albinas sin ningún efecto teratogénico de la plumbagina a dosis de 1 mg/100 g. Se ha reportado que las raíces de Plumbago zeylanica constituyen un veneno potente cuando se administran por vía oral o se aplican en el ostium uteri, causando aborto. La plumbagina a 10 mg/kg administrada durante 60 días causó lesiones testiculares selectivas en perros, con disminución de los pesos húmedos de los testículos y epidídimos, y una reducción significativa en las concentraciones de proteína, ARN y ácido siálico.

Limitaciones de biodisponibilidad

En modelos de roedores, se ha reportado que la plumbagina tiene una biodisponibilidad inferior al 40% y es altamente lipofílica, lo que significa que una parte del compuesto tiende a concentrarse en las membranas celulares en lugar de permanecer en circulación. La traslación de la plumbagina a la aplicación clínica se ve dificultada por su escasa solubilidad en agua. Un estudio de permeación ex vivo reveló que un sistema de administración de fármacos autoemulsionable a escala nanométrica tenía casi el doble de permeabilidad intestinal que la plumbagina pura. Nuevas formulaciones de nanoemulsión basadas en Capryol 90 y ácido oleico han mostrado una alta capacidad de carga del fármaco.

Interacciones con el citocromo P450

Se investigó la propensión de la plumbagina a modular la expresión del ARNm y las actividades de la enzima hepática metabolizadora de fármacos citocromo P450 (CYP450), específicamente CYP1A2 y CYP3A11, utilizando microsomas preparados a partir de hígados de ratón. Este hallazgo sugiere un potencial de interacciones farmacocinéticas entre medicamentos, particularmente con fármacos metabolizados por estas enzimas, aunque la magnitud clínica de dichas interacciones no se ha caracterizado en sujetos humanos.

Preocupación por la conservación

La demanda creciente de raíces de P. zeylanica está generando una fuerte presión sobre las poblaciones naturales de la planta en su entorno silvestre debido a la sobreexplotación. La recolección indiscriminada de raíces y la falta de cultivo de la planta tienen numerosas implicaciones para la biodiversidad, y la planta se está volviendo escasa debido a la creciente demanda para su uso en prácticas etnobotánicas.

Evaluación general de la evidencia

La investigación en curso tiene como objetivo comprender mejor los mecanismos subyacentes a las acciones de la plumbagina, optimizar su distribución y formulación, y evaluar su eficacia y seguridad en ensayos clínicos. La plumbagina es un compuesto bioactivo con varios usos terapéuticos posibles; sin embargo, se requieren más estudios para comprender completamente sus ventajas y desventajas en entornos clínicos. La plumbagina y sus derivados tienen un alto potencial terapéutico, particularmente en oncología y aplicaciones antibacterianas. Sin embargo, deben abordarse cuestiones como la biodisponibilidad y la toxicidad. Se están explorando avances en tecnologías de administración de fármacos, modificaciones químicas y terapia combinada como enfoques para aumentar la viabilidad terapéutica. Se necesitan más investigaciones clínicas para comprender plenamente el potencial terapéutico y garantizar la seguridad humana.

Referencias

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