florizina

Florizina (Floridzina): Una Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Química

1.1 Nombres y Nomenclatura

El compuesto fenólico florizina (también denominado floridzina, florrizina, florhizina o florizósido) es un miembro destacado de la clase química de las dihidrochalconas, que son fenilpropanoides. Su nombre químico sistemático es floretina 2′-O-β-d-glucopiranósido. La florizina pertenece a la clase de compuestos orgánicos conocidos como O-glicósidos de flavonoides. Más precisamente, la florizina (floretina-2′-O-β-glucopiranósido) es un O-glucósido de la floretina, un miembro de la familia de las dihidrochalconas, que a su vez es una subclase de flavonoides.

La florizina es un glucósido de flavonoide dihidrochalcona de origen natural, químicamente conocido como floretina 2′-O-β-d-glucopiranósido, con fórmula molecular C₂₁H₂₄O₁₀ y un peso molecular de 436.41 g/mol. La floridzina pertenece a la clase química de las dihidrochalconas, fenilpropanoides con estructuras estrechamente relacionadas con las de los precursores inmediatos de los flavonoides, las chalconas. Consiste en una estructura de esqueleto C6–C3–C6 (dos anillos aromáticos conectados por una cadena C3) con un resto de β-d-glucopiranosa unido en la posición 2′.

1.2 Propiedades Físicas

Se presenta como un polvo cristalino de color blanco a amarillo pálido con sabor dulce, un punto de fusión de aproximadamente 113–114 °C, y solubilidad limitada en agua pero buena solubilidad en DMSO y etanol. Es poco soluble en éter y agua fría, pero soluble en etanol y agua caliente. Tras una exposición prolongada a soluciones acuosas, la florizina se hidroliza en floretina y glucosa.

1.3 Biosíntesis

La biosíntesis de la floridzina se investigó recién recientemente utilizando enzimas recombinantes y extractos proteicos de plantas, e involucró una deshidrogenasa dependiente de NADPH, la chalcona sintasa, y la UDP-glucosa:floretina 2′-O-glicosiltransferasa.

2. Fuentes Naturales y Distribución

2.1 Fuente Botánica Principal

El manzano (Malus sp.) acumula cantidades elevadas de floridzina, mientras que pocas otras especies contienen este compuesto, y solo en cantidades bajas. La florizina se encuentra principalmente en la corteza de raíz de Malus (manzano) inmaduro, y se han hallado cantidades traza en la fresa. En Malus, es más abundante en tejidos vegetativos (como hojas y corteza) y semillas. La floridzina se encuentra principalmente en cortezas de raíz, tallos, hojuelas y fruto del manzano.

Además, Malus sp. muestra una distribución de la floridzina y sus derivados específica según la especie y el tejido. La florizina se acumula principalmente en las raíces, la corteza, las hojas y los frutos inmaduros de plantas de la familia Rosaceae, particularmente los manzanos, donde constituye hasta un 5–14% del peso seco en las hojas, actuando como fitoalexina contra patógenos.

2.2 Otras Fuentes Vegetales

Además de los manzanos, se ha descrito la presencia de floridzina en unas treinta especies vegetales, incluyendo Fragaria × ananassa (Rosaceae), Fagopyrum esculentum (Polygonaceae) y Vaccinium macrocarpon (Ericaceae). Sin embargo, en especies distintas de M. domestica, solo se detectaron cantidades excepcionalmente bajas de floridzina. Especies estrechamente relacionadas, como la pera (Pyrus communis), la cereza y otros árboles frutales de la familia Rosaceae, no contienen florizina en concentraciones significativas.

Se identificó una importante fuente botánica alternativa en una planta medicinal china. Las hojas tiernas de Lithocarpus polystachyus Rehd., llamadas Té Dulce (ST, por sus siglas en inglés) en el sur de China, se han utilizado comúnmente como bebida tónica dulce y hierba tradicional, consumida durante cientos de años sin evidencia de efectos adversos o toxicidad. Durante investigaciones que buscaban compuestos dulces en las hojas tiernas, se encontró abundante floridzina, en cantidades de hasta alrededor del 7%, y así se determinó que el ST era un posible sustituto de la corteza de raíz del manzano, como fuente rica y más económica para la producción de floridzina.

2.3 Exposición Dietética

En promedio, la población europea consume 0.7–7.5 mg/día de floridzina, siendo las manzanas y el jugo de manzana los principales contribuyentes. Los consumidores de niveles altos pueden llegar a consumir hasta 52 mg/día de floridzina. La florizina puede considerarse un componente normal de la dieta humana, y es en parte responsable del color y el sabor del jugo de manzana y la sidra. En fuentes naturales, puede presentarse junto con otros polifenoles como quercetina, catequina, epicatequina, procianidinas y rutina.

3. Historia y Uso Tradicional

3.1 Aislamiento e Investigación Temprana (Siglo XIX)

La florizina se extrajo de la corteza del manzano en 1835, como parte de la búsqueda de fármacos activos en la corteza de árboles, siendo ejemplos previos los salicilatos y la quinina. De Koninck (1835) aisló y describió una sustancia de sabor amargo con efectos antipiréticos procedente de la corteza del manzano. Descubrió que este nuevo compuesto era más prevalente en la corteza de raíz que en la corteza del tallo, y sugirió llamarlo floridzina (del griego phloiós, que significa "corteza," y rhíza, que significa "raíz").

Anteriormente, la floridzina se consideraba una candidata para el tratamiento de la fiebre, las enfermedades infecciosas y la malaria. Se investigó activamente como potencial antimalárico. Este interés temprano corría paralelo al contexto médico de la época, en el cual se buscaban sistemáticamente compuestos derivados de cortezas de árboles, como la quinina (de la corteza de la cinchona), por sus propiedades antipiréticas y antiparasitarias.

3.2 Descubrimiento de las Propiedades Glucosúricas (Finales del Siglo XIX)

En 1886, von Mering demostró que el fármaco producía glucosuria, poliuria y pérdida de peso en perros, imitando así la diabetes. Von Mering demostró que dosis superiores a 1 gramo al día producían glucosuria, y mostró que el fármaco producía glucosuria, poliuria y pérdida de peso en perros, imitando así la diabetes. Aunque fue investigado intensivamente en su época, su mecanismo de acción permaneció misterioso hasta la elucidación de los mecanismos del cotransportador sodio/glucosa en la década de 1960.

3.3 Investigación de Principios del Siglo XX

Su capacidad para reducir la glucosa en animales se reconoció por primera vez en 1903 y se confirmó en humanos en 1933 (Chasis et al., 1933). Para principios de la década de 1950, se sabía que la florizina bloqueaba el transporte facilitado de glucosa hacia los eritrocitos e inhibía el transporte de glucosa tanto en el riñón como en el intestino delgado, pero no fue hasta después de la caracterización completa del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) a principios de la década de 1990 que los mecanismos y la posible relevancia de la glucosuria renal inducida por florizina atrajeron un interés real.

3.4 Uso Tradicional en la Medicina Herbal China

Como se señaló anteriormente, las hojas de Lithocarpus polystachyus (Té Dulce), una planta rica en floridzina, se han utilizado comúnmente como bebida tónica dulce y hierba tradicional en el sur de China, consumida durante cientos de años sin evidencia de efectos adversos o toxicidad. Esto representa el contexto de uso tradicional más documentado exhaustivamente para la floridzina como componente dietético fuera del marco del manzano.

3.5 Uso como Herramienta de Investigación Fisiológica

La dihidrochalcona florizina es un producto natural y un componente dietético que se encuentra en varios árboles frutales. Se ha utilizado como fármaco y herramienta para la investigación fisiológica durante más de 150 años. Con la caracterización de la reabsorción renal de glucosa en el túbulo proximal en la década de 1960, la clonación del cotransportador SGLT2 en la década de 1990, y una comprensión más profunda del manejo renal de la glucosa y los efectos farmacológicos de la florizina, la inhibición de la reabsorción renal de glucosa se estudió como blanco terapéutico para el control de la diabetes.

4. Componentes Clave y Compuestos Activos

4.1 La Florizina como Compuesto Activo Principal

La presencia del resto de glucosa en la estructura de la florizina es una característica estructural importante para las propiedades antidiabéticas observadas, ya que su aglicona, la floretina, es órdenes de magnitud menos potente que la florizina en la inhibición de los SGLT. Sin embargo, dado que la florizina se hidroliza en el intestino a floretina, tanto el compuesto original como el metabolito contribuyen a la actividad biológica in vivo.

4.2 Floretina (Metabolito Principal / Aglicona)

La floretina, un metabolito de la florizina, es un conocido desacoplante e inhibidor de la fosforilación oxidativa mitocondrial. La floretina inhibe el GLUT1, que se encuentra ampliamente distribuido en numerosos órganos y tejidos, y se ha demostrado que reduce abruptamente los niveles de glucosa cerebral tras la administración intravenosa. La hidrólisis de la florizina en el intestino delgado sugiere que al menos parte de las numerosas actividades biológicas reportadas para la florizina están mediadas por su producto metabólico, la floretina.

4.3 Polifenoles Coexistentes en Fuentes de Manzana

Cuando la florizina se consume a través de alimentos a base de manzana, coexiste con otros polifenoles bioactivos. En fuentes naturales, puede presentarse junto con otros polifenoles como quercetina, catequina, epicatequina, procianidinas y rutina, y se han propuesto efectos sinérgicos o aditivos entre estos componentes, aunque no se han caracterizado de manera definitiva en estudios en humanos.

5. Mecanismos de Acción

5.1 Inhibición de SGLT1 y SGLT2 (Mecanismo Principal)

La florizina es un inhibidor de SGLT1 y SGLT2 porque compite con la d-glucosa por la unión al transportador; esta acción reduce el transporte renal de glucosa, disminuyendo la cantidad de glucosa en la sangre. La florizina contiene un resto de glucosa que se une a SGLT1 y SGLT2 con una afinidad de 2,000–3,000 veces mayor que la de la glucosa misma. SGLT1 es un transportador de alta afinidad y baja capacidad, abundante en el intestino delgado, con cierta expresión también en el riñón. SGLT2 es un transportador de baja afinidad y alta capacidad en el riñón que representa aproximadamente el 90% de la reabsorción de glucosa hacia el torrente sanguíneo.

El cotransportador de sodio-glucosa SGLT1, expresado principalmente en el intestino y el riñón, se ha explorado extensamente para comprender el mecanismo de cotransporte de azúcar y su inhibición por la florizina. Se ha demostrado que la inhibición de SGLT1 por la florizina implica su interacción, seguida de cambios conformacionales importantes en el dominio de unión a florizina (PBD, por sus siglas en inglés) en el bucle C-terminal 13.

La acción principal de la florizina es producir glucosuria renal y bloquear la absorción intestinal de glucosa mediante la inhibición de los transportadores de sodio-glucosa ubicados en el túbulo renal proximal y la mucosa del intestino delgado.

5.2 Mecanismos Antioxidantes

Los estudios han demostrado que la florizina puede aumentar la actividad de enzimas antioxidantes en el organismo, como la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT), la glutatión peroxidasa (GSH-Px), la peroxidasa peptídica de glutatión (GPx) y la glutatión reductasa (GR). La florizina puede ejercer efectos antioxidantes al regular la vía de señalización IL-1β/IKB-α/NF-κB.

De manera comparativa, los resultados del ensayo DPPH mostraron que la floretina (12.95 mg AAE/L) tuvo una actividad de eliminación de radicales libres 3.7 veces mayor que la florizina (3.52 mg AAE/L), lo que sugiere que la forma aglicona es un antioxidante directo más potente, mientras que la florizina podría conferir beneficios antioxidantes en parte mediante la regulación enzimática al alza.

5.3 Mecanismos Antiinflamatorios

La florizina puede ejercer efectos antioxidantes y antiinflamatorios al regular la vía de señalización IL-1β/IKB-α/NF-κB. En modelos preclínicos, la investigación de Cambeiro-Pérez et al. (2021) exploró sus actividades inmunomoduladoras en macrófagos humanos THP-1, revelando que la florizina altera las vías metabólicas para reducir la inflamación.

5.4 Mecanismos Anticancerígenos

Los mecanismos anticancerígenos clave incluyen la inhibición de los transportadores de glucosa (GLUT1/2), la modulación de las vías de señalización PI3K/AKT/mTOR y JAK2/STAT3, y la supresión de la metástasis y la angiogénesis. La florizina también inhibe la progresión de la proliferación de células cancerosas a través de la vía JAK2/STAT3.

5.5 Modulación de la Microbiota Intestinal

Una investigación que utilizó un modelo de fermentación in vitro mostró que el tratamiento con florizina (PHZ) aumentó significativamente el filo Bacteroidota y redujo transitoriamente los Firmicutes a las 6 h. Estudios in vivo en ratones encontraron que la suplementación con PHZ redujo significativamente el aumento de peso corporal inducido por HFD (dieta alta en grasas), alivió trastornos metabólicos como la resistencia a la insulina y la elevación de lipopolisacáridos séricos (LPS), atenuó las alteraciones de la microbiota intestinal inducidas por HFD, aumentó la producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) e inhibió la producción fecal de LPS.

5.6 Mecanismos Neuroprotectores

En modelos de ratones con enfermedad de Alzheimer, la administración por sonda gástrica de florizina durante 8 semanas mejoró la disfunción cognitiva y los trastornos lipídicos en ratones APP/PS1. En astrocitos con trastorno del metabolismo lipídico inducido por ácido palmítico, el tratamiento con florizina mejoró la acumulación de lípidos astrocíticos al regular al alza el PPARα y sus vías descendentes, promoviendo así la oxidación de ácidos grasos en los astrocitos.

6. Biodisponibilidad y Farmacocinética

6.1 El Problema de la Biodisponibilidad Oral

El potencial terapéutico de la florizina se ve limitado por su escasa biodisponibilidad oral, debido a su tendencia a hidrolizarse en el intestino en su aglicona, la floretina. La florizina se hidroliza fácilmente por la lactasa-florizina hidrolasa y se absorbe deficientemente en el intestino, lo que la convierte en un fármaco difícil de desarrollar para el tratamiento de la diabetes. Desde el punto de vista farmacocinético, es metabolizada rápidamente por la lactasa-florizina hidrolasa, y se absorbe deficientemente en el intestino delgado, lo que resulta en una biodisponibilidad pobre.

La florizina no tiene biodisponibilidad oral en el sentido farmacológico, lo que significa que esencialmente nada llega intacto a la circulación sistémica tras la ingestión oral; cuando se consume por vía oral, la florizina se convierte casi por completo en floretina mediante enzimas hidrolíticas en el intestino delgado.

6.2 Vía Metabólica

La florizina (PHZ) se convierte en floretina (PHT) mediante una reacción de hidrólisis catalizada por enzimas, y la PHT se transforma posteriormente en conjugados con glucosa después de la administración tanto oral como intravenosa. Como otros flavonoides, el desafío de biodisponibilidad de la PHZ radica en el amplio metabolismo de fase I y fase II en el tracto digestivo. La proporción de contribución del metabolismo de fase II de la PHZ varió de 41.9% a 69.0% tras la inyección intravenosa con tres dosis de PHZ en ratas normales.

La LCT (lactasa-florizina hidrolasa) escinde la lactosa en sus monosacáridos componentes y también hidroliza la florizina, así como varios otros glicósidos vegetales. Se ha detectado actividad de β-glucosidasa que cataliza la hidrólisis de la florizina en floretina y glucosa en la membrana de microvilli del borde en cepillo intestinal de hámster.

6.3 Farmacocinética Alterada en la Diabetes

En comparación con las observaciones en ratas normales, el ABC₀–t (AUC₀–t) y la Cmax de PHZ aumentaron significativamente y la T½ de PHZ disminuyó significativamente en ratas diabéticas tipo 2, lo que indica que el estado metabólico de enfermedad altera de manera significativa el perfil farmacocinético del compuesto.

6.4 Estrategias para Superar la Baja Biodisponibilidad

Nuevos sistemas de administración y derivados sintéticos, como los ésteres de ácidos grasos, han mostrado perfiles farmacocinéticos y eficacia mejorados. Existe evidencia de que el "eje microbiota-barrera intestinal" representa un blanco alternativo para el efecto antiobesidad de la florizina, lo que proporciona una explicación para la alta eficacia de la florizina a pesar de su baja biodisponibilidad, y sugiere que la florizina tiene un gran potencial para desarrollarse como ingrediente alimentario funcional.

7. Evidencia Científica por Área de Uso

7.1 Metabolismo de la Glucosa y Diabetes

Evidencia Preclínica

Utilizando un modelo de rata con diabetes por pancreatectomía parcial, Rosetti et al. demostraron que la administración de florizina normalizó la glucosa plasmática en ayunas y posprandial. Además, la administración de florizina en animales con cirugía simulada no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina, lo que indica efectos reductores de la glucosa específicos de un contexto metabólico diabético.

Estudios preclínicos en la década de 1980 mostraron que la florizina mejoraba la sensibilidad a la insulina en modelos de ratas diabéticas, sin afectar la acción de la insulina en ratas control. En ratas diabéticas, el tratamiento con florizina disminuyó la hiperglucemia y previno el desarrollo de hipertensión, disminuyó la actividad de SGLT2, pero no modificó la expresión de SGLT2. La inhibición de SGLT2 previno el desarrollo de hipertensión en ratas diabéticas, así como la hiperglucemia, lo que sugiere un mecanismo hipertensivo asociado con la actividad de SGLT2.

En un estudio que utilizó floridzina derivada de Lithocarpus polystachyus, se dividieron aleatoriamente ratas diabéticas en seis grupos, incluyendo grupos tratados con 30 mg/kg de florizina (dosis baja), 60 mg/kg de florizina (dosis media) y 120 mg/kg de florizina (dosis alta), administrados por sonda gástrica una vez al día durante 28 días.

Evidencia en Humanos/Clínica

La florizina en sí nunca avanzó a ensayos clínicos farmacéuticos formales para la diabetes, debido a sus limitaciones farmacocinéticas. La detección posterior de SGLT1 y SGLT2 en el riñón, su papel en la reabsorción de glucosa, y la confirmación de la acción inhibitoria de la florizina sobre estos transportadores en estudios con animales, abrieron el camino para considerar la florizina en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, la florizina no se desarrolló clínicamente debido a su pobre farmacocinética y a efectos secundarios atribuidos a la inhibición de SGLT1, como la malabsorción de glucosa-galactosa, la deshidratación y la diarrea.

Un estudio temprano en humanos, documentado en la literatura por Chasis et al. en 1933, confirmó que la administración de florizina en humanos provocaba excreción urinaria de glucosa (glucosuria), consistente con los hallazgos en animales; sin embargo, se trató de un estudio de investigación fisiológica, no de un ensayo terapéutico. Su capacidad para reducir la glucosa en animales se reconoció por primera vez en 1903 y se confirmó en humanos en 1933.

Existen datos preliminares de un estudio piloto en humanos: un estudio investigó los efectos antihiperglucémicos agudos de una preparación de manzana no madura que contenía florizina en voluntarios sanos (un estudio preliminar publicado en J Sci Food Agric, 2015). Sin embargo, no se han publicado ensayos controlados aleatorizados a gran escala y con potencia estadística adecuada sobre florizina purificada como suplemento en humanos. La solidez global de la evidencia clínica directa en humanos de la florizina como suplemento reductor de glucosa es muy débil. Su prueba de concepto en humanos está incorporada en la historia farmacológica de la clase de fármacos inhibidores de SGLT2, más que en ensayos de suplementos dietéticos.

Existen indicios de que el consumo de niveles promedio a altos de floridzina a través de la dieta también podría contribuir a una reducción de la carga de azúcar y a una reducción del riesgo de DMT2, pero esto sigue siendo una hipótesis de investigación y no un hallazgo clínico establecido.

7.2 Obesidad y Peso Corporal

Evidencia Preclínica

Un estudio investigó el efecto de mejora de la florizina sobre la obesidad inducida por dieta alta en grasas (HFD) mediante la modulación del "eje microbiota-barrera intestinal." Se alimentaron ratones C57BL/6J con una dieta normal o con HFD, coadministrada con o sin florizina, durante 12 semanas. Los resultados mostraron que la suplementación con florizina redujo significativamente el aumento de peso corporal inducido por HFD, alivió trastornos metabólicos como la resistencia a la insulina y la elevación de lipopolisacáridos séricos (LPS), atenuó las alteraciones de la microbiota intestinal inducidas por HFD, aumentó la producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) e inhibió la producción fecal de LPS.

Un estudio exploró los efectos de la suplementación dietética con florizina sobre la homeostasis de la microbiota intestinal relacionada con el estado redox en un modelo murino de obesidad. Los ratones (C57BL/6J) se agruparon durante 12 semanas: grupo de dieta normal (NCD), grupo de dieta alta en grasas y colesterol (HFD), y grupos de tratamiento alimentados con HFD junto con tres niveles de florizina. La florizina alivió la hiperlipidemia y el estado redox, y aumentó el contenido total de SCFA cecal. Además, la florizina reguló la expresión génica relacionada con el metabolismo lipídico, el estado redox y la integridad de la barrera cecal, y restableció la homeostasis de la microbiota intestinal.

Fortaleza de la evidencia (obesidad): Actualmente limitada a estudios preclínicos (en animales). No se han publicado ensayos clínicos en humanos sobre la florizina específicamente para el manejo del peso corporal.

7.3 Actividad Antioxidante

Evidencia In Vitro y en Animales

Los estudios demostraron que la florizina mitiga el estrés oxidativo en modelos de envejecimiento inducidos por d-galactosa, destacando su papel en el combate del daño oxidativo y el ejercicio de efectos neuroprotectores. Una investigación mostró que la florizina reduce el daño oxidativo causado por el ejercicio exhaustivo en ratones a través de la vía de señalización Nrf2/ARE. La suplementación dietética con dichos compuestos podría ayudar a eliminar radicales libres, potenciar la función de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa (SOD) y la catalasa (CAT), e inhibir la peroxidación lipídica.

Fortaleza de la evidencia (antioxidante): Solo estudios in vitro y en animales. No se han publicado ensayos controlados en humanos que midan específicamente los efectos antioxidantes de la florizina.

7.4 Actividad Antiinflamatoria

Evidencia In Vitro y en Animales

La floridzina, un derivado glicosilado de la floretina, posee diversas actividades biológicas, tales como actividades antidiabéticas, antioxidantes, antiinflamatorias, anticancerígenas y neuromoduladoras. También posee propiedades antibacterianas, aunque existen pocos reportes al respecto. En experimentos basados en células, se ha demostrado que la florizina modula la actividad de los macrófagos. Estos mecanismos antiinflamatorios incluyen la inhibición de las vías de señalización de la expresión de mediadores inflamatorios, lo que respalda su efecto supresor sobre la sobreactivación de células inmunitarias, la inflamación inducida por obesidad, la artritis, el daño endotelial, miocárdico, hepático, renal y pulmonar, y la inflamación en el intestino, la piel y el sistema nervioso, entre otros; todos estos hallazgos derivados de estudios preclínicos con florizina/floretina.

Fortaleza de la evidencia (antiinflamatoria): Predominantemente modelos in vitro y en animales. No existen datos en humanos para la florizina como suplemento aislado.

7.5 Actividad Anticancerígena

Evidencia Preclínica

La floridzina, un flavonoide bioactivo de las especies de Malus, demuestra diversos efectos terapéuticos, incluyendo actividades anticancerígenas, antidiabéticas, hepatoprotectoras, cardioprotectoras, neuroprotectoras y antimicrobianas. Búsquedas bibliográficas estructuradas destacan estudios sobre los efectos antiproliferativos, proapoptóticos, antiinflamatorios y reguladores metabólicos de la florizina en diversos modelos de cáncer in vitro e in vivo. Los principales mecanismos identificados son la inhibición de los transportadores de glucosa (GLUT1/2), la modulación de las vías de señalización PI3K/AKT/mTOR y JAK2/STAT3, y la supresión de la metástasis y la angiogénesis.

A pesar de la contundente evidencia preclínica, la aplicación clínica de la florizina se ve limitada por su baja biodisponibilidad. Nuevos sistemas de administración y derivados sintéticos, como los ésteres de ácidos grasos, han mostrado perfiles farmacocinéticos y eficacia mejorados. Estudios futuros deberían priorizar la investigación traslacional y los ensayos clínicos para validar el potencial de la florizina como terapia complementaria o alternativa en oncología.

Fortaleza de la evidencia (anticancerígena): Solo modelos in vitro y en animales. No existen ensayos clínicos en humanos. La evidencia es preliminar y mecánicamente interesante, pero lejos de la validación clínica.

7.6 Efectos Neuroprotectores y Cognitivos

Evidencia en Animales

Un estudio investigó el efecto de la suplementación dietética con florizina sobre la disfunción cognitiva inducida por una dieta alta en grasas y alta en fructosa (HFFD), y evaluó el papel del eje microbiota-intestino-cerebro. La suplementación dietética con florizina durante 14 semanas previno eficazmente el trastorno del metabolismo glucolipídico, el deterioro del aprendizaje espacial y el deterioro de la memoria en ratones HFFD.

En ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer (APP/PS1), el mecanismo mediante el cual la florizina mejora los síntomas relacionados con la EA no estaba claro, pero 8 semanas de administración por sonda gástrica de florizina mejoraron la disfunción cognitiva y los trastornos lipídicos en ratones APP/PS1. Los investigadores han explorado las propiedades neuroprotectoras de la florizina y la floretina, dos compuestos que se encuentran principalmente en las manzanas y el bagazo de manzana. El interés en sus actividades biológicas se asocia principalmente con sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y estrogénicas.

Fortaleza de la evidencia (neuroprotección): Solo modelos en animales. No hay evidencia clínica en humanos disponible para la florizina específicamente en contextos cognitivos o de enfermedad neurodegenerativa.

7.7 Actividad Hepatoprotectora

La florizina también posee diversos efectos farmacológicos, tales como efectos antivirales, antidiabéticos, antitumorales y hepatoprotectores. Los estudios mostraron que la floridzina tiene múltiples actividades farmacológicas, tales como actividades antidiabéticas, antiinflamatorias, antihiperglucémicas, anticancerígenas y antibacterianas. Más allá de estas, los efectos fisiológicos de la floridzina incluyen actividades cardioprotectoras, neuroprotectoras, hepatoprotectoras, inmunomoduladoras y antiobesidad.

Fortaleza de la evidencia (hepatoprotección): Predominantemente datos in vitro y en animales. No existen ensayos controlados en humanos.

7.8 Efectos sobre la Fisiología Renal

En estudios sobre la función renal en modelos animales de diabetes, se descubrió que la floridzina podía inhibir la reabsorción renal de glucosa y provocar glucosuria. En un estudio en ratas diabéticas se administró florizina en una dosis total de 400 mg/kg por vía subcutánea (dividida en dos dosis de 200 mg/kg) el primer día; la dosis se elevó a 400 mg/kg dos veces al día y el tratamiento se continuó durante 6 días. Ese estudio encontró que el tratamiento con florizina disminuyó la hiperglucemia y previno el desarrollo de hipertensión en ratas diabéticas, y disminuyó la actividad de SGLT2 en vesículas de membrana del borde en cepillo, pero no modificó la expresión de SGLT2.

7.9 Origen de la Clase de Fármacos Gliflozinas

Quizás el legado científico más trascendental de la florizina sea haber servido de modelo para toda una clase de medicamentos aprobados. La florizina fue el primer inhibidor de SGLT descubierto. Este compuesto fue superado por análogos sintéticos mejores y más selectivos, como la canagliflozina, la dapagliflozina y la empagliflozina. La empagliflozina, un inhibidor de SGLT2 más reciente de uso clínico actual, tiene mayor potencia, una vida media más larga y mejor disponibilidad oral en comparación con la florizina. No fue hasta 2013 que la canagliflozina se convirtió en el primer medicamento aprobado para la diabetes dirigido a SGLT.

8. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la Florizina

• Sistema Endocrino / Metabólico: La florizina, como inhibidor específico y competitivo de SGLT1/2, es capaz de reducir la glucosa en sangre mediante la regulación a la baja de la absorción intestinal y renal de glucosa, restaurar los niveles normales de glucosa en sangre y normalizar la sensibilidad a la insulina, y mejorar la dislipidemia y las complicaciones diabéticas en modelos de roedores diabéticos.
• Sistema Renal: La florizina disminuye la glucosa plasmática al aumentar la excreción renal de glucosa, de manera independiente de la secreción de insulina.
• Sistema Gastrointestinal: La florizina bloquea la absorción intestinal de glucosa mediante la inhibición de los transportadores de sodio-glucosa ubicados en la mucosa del intestino delgado.
• Sistema Cardiovascular: Los efectos fisiológicos de la floridzina incluyen actividades cardioprotectoras.
• Sistema Nervioso Central: La florizina, reconocida por sus propiedades bioactivas, incluyendo la modulación del metabolismo de glucosa y lípidos, tiene efectos neuroprotectores contra la disfunción cognitiva relacionada con la diabetes que no se han dilucidado por completo.
• Sistema Hepático: Se han documentado efectos hepatoprotectores en estudios de cultivo celular y en animales, según lo señalado en múltiples revisiones preclínicas.
• Microbioma Intestinal: El "eje microbiota-barrera intestinal" parece ser un blanco alternativo para el efecto antiobesidad de la florizina.
• Sistema Inmunitario / Inflamatorio: La florizina altera las vías metabólicas en macrófagos humanos para reducir la inflamación.

9. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Ningún organismo regulador o farmacopeico ha establecido una dosis estandarizada de florizina como suplemento. Las siguientes son dosis reportadas únicamente en fuentes de investigación:

• Dietética (de origen natural): La población europea consume, en promedio, 0.7–7.5 mg/día de floridzina; sin embargo, los consumidores de niveles altos pueden llegar a ingerir hasta 52 mg/día.
• Estudios en animales — oral/sonda gástrica (modelos de diabetes): Los grupos de florizina en un estudio con ratas fueron tratados con 30 mg/kg (dosis baja), 60 mg/kg (dosis media) y 120 mg/kg (dosis alta) por sonda gástrica una vez al día durante 28 días.
• Estudios en animales — subcutáneo (fisiología renal): En un protocolo con ratas, la dosis total del primer día fue de 400 mg/kg de florizina por vía subcutánea, dividida en dos dosis de 200 mg/kg; el segundo día la dosis se elevó a 400 mg/kg dos veces al día durante 6 días.
• Estudios en animales — oral (modelo de obesidad): En ratas diabéticas inducidas por HFD-STZ, la florizina se administró por vía oral durante 4 semanas. Una dosis más baja de florizina (20 mg/kg) agravó los resultados musculoesqueléticos desfavorables de la diabetes, mientras que a una dosis más alta (50 mg/kg), los parámetros musculoesqueléticos no se vieron afectados significativamente.
• Uso peritoneal in vitro (modelo de investigación): En un estudio experimental de diálisis peritoneal en ratas, se utilizó florizina intraperitoneal a una concentración de 50 mg/L en el líquido de diálisis.

La florizina está disponible comercialmente como sustancia química de grado de investigación, y también está presente en algunos productos de suplementos dietéticos, típicamente como un extracto estandarizado según su contenido de florizina, obtenido de corteza de manzano u otras fuentes relacionadas. Las formas de suplemento incluyen cápsulas, polvos y extractos estandarizados de polifenoles de manzana. Ningún ensayo clínico revisado por pares en humanos ha establecido un rango de dosis seguro o eficaz para la florizina como suplemento.

10. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

10.1 Limitaciones Fundamentales de Seguridad

La confirmación de la acción inhibitoria de la florizina sobre los transportadores SGLT1 y SGLT2 en estudios con animales abrió el camino para considerar la florizina en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Sin embargo, la florizina no se desarrolló clínicamente debido a su pobre farmacocinética y a efectos secundarios atribuidos a la inhibición de SGLT1, tales como la malabsorción de glucosa-galactosa, la deshidratación y la diarrea.

La florizina se absorbe deficientemente cuando se administra por vía oral, pero es bien tolerada en humanos por inyección, y se ha utilizado como herramienta de investigación para demostrar la existencia de la toxicidad por glucosa.

10.2 Efectos Gastrointestinales Relacionados con SGLT1

Debido a que la florizina inhibe tanto SGLT1 (intestinal) como SGLT2 (renal), a diferencia de los fármacos inhibidores selectivos de SGLT2 aprobados para uso clínico, los efectos secundarios intestinales son una preocupación relevante en dosis farmacológicas. La acción no selectiva sobre el SGLT1 intestinal causa efectos adversos gastrointestinales significativos e intolerancia, tal como se estableció cuando se desarrolló y posteriormente se abandonó el fármaco no selectivo para SGLT1/2, T-1095 (un análogo de la florizina). Estas mismas preocupaciones son relevantes para la florizina misma en dosis superiores a los niveles dietéticos.

10.3 Riesgo de Glucosuria y Depleción de Volumen

Von Mering demostró que dosis superiores a 1 gramo al día producían glucosuria en experimentos con animales. En dosis farmacológicas, la glucosuria inducida por la florizina podría teóricamente causar deshidratación, desequilibrios electrolíticos y, en pacientes que toman medicamentos antidiabéticos, hipoglucemia (mediante efectos aditivos de reducción de glucosa), aunque esto no se ha estudiado formalmente en contextos de suplementación en humanos.

10.4 Interacciones Farmacológicas

La florizina también puede aplicarse en combinación con otros agentes antidiabéticos, como la metformina, para un manejo eficaz del metabolismo de la glucosa, según se ha demostrado en trabajos con animales. Sin embargo, esto también implica que las personas que toman fármacos inhibidores de SGLT2 (gliflozinas), sulfonilureas, insulina u otros agentes reductores de glucosa podrían experimentar efectos aditivos o sinérgicos sobre la glucosa en sangre. No se han publicado estudios formales de interacción fármaco-suplemento en humanos para la florizina.

10.5 Historial de Seguridad Tradicional

Los datos de seguridad a largo plazo más claros provienen del uso tradicional del té dulce que contiene florizina. Las hojas tiernas de Lithocarpus polystachyus, llamadas Té Dulce en el sur de China, se han utilizado comúnmente como bebida tónica dulce y hierba tradicional, consumida durante cientos de años sin evidencia de efectos adversos o toxicidad. Este registro histórico se refiere al material de la planta entera consumido como bebida en concentraciones dietéticas típicas, no a la florizina aislada y purificada en dosis de suplemento.

10.6 Consideraciones Musculoesqueléticas en Dosis Más Altas

En ratas diabéticas inducidas por HFD-STZ, la florizina se administró por vía oral durante 4 semanas. Los animales diabéticos mostraron una disminución significativa en la masa/fuerza muscular y cambios osteoporóticos marcados; estos resultados desfavorables de la diabetes se vieron agravados de manera significativa por una dosis más baja de florizina (20 mg/kg). Este hallazgo en animales, que las dosis más bajas de florizina en condiciones diabéticas podrían empeorar los parámetros musculoesqueléticos, exige precaución y pone de relieve que los efectos de la florizina dependen de la dosis y el contexto.

10.7 Contexto Dentro de la Literatura Farmacológica de SGLT

Con base en la inhibición de la reabsorción de glucosa a partir de la preorina, el efecto reductor de glucosa de la inhibición de SGLT solo ocurre en un estado hiperglucémico/glucosúrico y, mediante una acción independiente de la insulina, no se asocia con riesgo de hipoglucemia, incluso en sujetos no diabéticos, al menos según lo establecido para los inhibidores de SGLT2 farmacéuticos aprobados. No puede inferirse directamente si esto se aplica de manera equivalente a la florizina natural (que también inhibe SGLT1 y tiene una biodisponibilidad oral mínima).

Resumen de la Calidad de la Evidencia

La florizina ocupa una posición científicamente distinguida como el compuesto natural fundador de la clase farmacológica de los inhibidores de SGLT, y su estudio a lo largo de casi dos siglos ha avanzado sustancialmente la comprensión de la fisiología renal de la glucosa. Sin embargo, como suplemento dietético o nutracéutico, la base de evidencia clínica directa en humanos para la florizina sigue siendo extremadamente limitada. A pesar de la contundente evidencia preclínica, la aplicación clínica de la florizina se ve limitada por su baja biodisponibilidad. Varios estudios de laboratorio indican que la floridzina desempeña un papel significativo contra numerosas enfermedades importantes, mostrando diversas acciones tales como antimicrobianas, antioxidantes, antiobesidad, antienvejecimiento, cardioprotectoras, hipolipidémicas, hepatoprotectoras, inmunomoduladoras, neuroprotectoras, antiinflamatorias, antidiabéticas, antihipertensivas, antihiperglucémicas, antitumorales, etc., pero esencialmente todos estos hallazgos provienen de estudios celulares in vitro o modelos animales. No se han publicado ensayos controlados aleatorizados rigurosos y con potencia estadística adecuada en humanos sobre la florizina purificada como suplemento para ninguna indicación.

Referencias

• The Bioavailability, Extraction, Biosynthesis and Distribution of Natural Dihydrochalcone: Phloridzin — PMC (2021)
• Phloridzin — ScienceDirect Topics (Agricultural & Biological Sciences)
• Phlorizin — ScienceDirect Topics (Medicine & Dentistry)
• Gosch C, Halbwirth H, Stich K. Phloridzin: Biosynthesis, distribution and physiological relevance in plants. Phytochemistry. 2010;71:838–843 — PubMed
• Phlorizin — Wikipedia
• Phlorizin — Diapedia, The Living Textbook of Diabetes
• Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors Mechanisms of Action: A Review — Frontiers in Medicine / PMC (2021)
• Preparative Separation and Identification of Phlorhizin from Lithocarpus Polystachyus Rehd — PMC (2018)
• Therapeutic Potential and Pharmaceutical Development of a Multitargeted Flavonoid Phloretin — PMC (2022)
• Osorio H et al. Effect of phlorizin on SGLT2 expression in the kidney of diabetic rats — PubMed (2010)
• Identification of phlorizin binding domains in sodium-glucose cotransporter family — PubMed (2015)
• Phlorizin ameliorates obesity-associated endotoxemia and insulin resistance in high-fat diet-fed mice by targeting the gut microbiota and intestinal barrier integrity — PMC (2020)
• The Molecular Pharmacology of Phloretin: Anti-Inflammatory Mechanisms of Action — PMC / Biomedicines (2023)
• Phlorizin, an Important Glucoside: Research Progress on Its Biological Activity and Mechanism — PMC / Molecules (2024)
• Phloridzin as a Nutraceutical for Cancer Prevention and Therapy: A Comprehensive Review — PMC (2025)
• Phlorizin Protects Against Oxidative Stress and Inflammation in Age-Related Macular Degeneration Model — PMC
• Comparison of Antioxidant Capacity and Network Pharmacology of Phloretin and Phlorizin against Neuroinflammation in Traumatic Brain Injury — PMC (2023)
• Phlorizin ameliorates cognitive and behavioral impairments via the microbiota-gut-brain axis — ScienceDirect (2024)
• PPARα-Mediated Fatty Acid Catabolism in Astrocytes: Improvement of Cognitive Dysfunction by Phlorizin in APP/PS1 Mice — PMC (2025)
• Hypoglycemic and hypolipidemic activities of phlorizin from Lithocarpus polystachyus Rehd in diabetes rats — PMC (2021)
• Phlorizin Prevents Glomerular Hyperfiltration but not Hypertrophy in Diabetic Rats — PMC (2008)
• Efficacy and safety of dapagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, in diabetes mellitus — PMC (2015)
• Comparative oral and intravenous pharmacokinetics of phlorizin in rats based on phase II metabolism — PubMed (2019)
• Bioavailability of Phloretin and Phloridzin in Rats — Journal of Nutrition (2001)
• Niederberger KE, Tennant DR, Bellion P. Dietary intake of phloridzin from natural occurrence in foods. British Journal of Nutrition. 2020;123:942–950 — Cambridge Core
• Dynamics of Phloridzin and Related Compounds in Four Cultivars of Apple Trees during the Vegetation Period — PMC (2021)
• Recent Development on the Chemical Composition and Phenolic Extraction Methods of Apple (Malus domestica) — Springer Food and Bioprocess Technology (2023)
• The dynamics impact of phlorizin on gut microbiota and metabolites in an in vitro fermentation model — ScienceDirect (2025)
• Dietary Supplementation of Apple Phlorizin Attenuates Redox State Related to Gut Microbiota Homeostasis in HFD Mice — Journal of Agricultural and Food Chemistry
• Ehrenkranz JRL, Lewis NG, Kahn CR, Roth J. Phlorizin: a review. Diabetes/Metab Res Rev. 2005;21:31–38 — Wiley Online Library
• Gliflozins for Diabetes: From Bark to Bench to Bedside — American Scientist
• An Overview of the Cardiorenal Protective Mechanisms of SGLT2 Inhibitors — PMC (2022)
• Enzymatic Production of 3-OH Phlorizin by Bacillus megaterium CYP102A1 via Regioselective Hydroxylation — PMC (2021)