Paeoniflorina
1. Identidad, origen botánico y naturaleza química
La paeoniflorina (PF; fórmula molecular C₂₃H₂₈O₁₁) es un glucósido bicíclico monoterpénico hidrosoluble extraído de Paeonia lactiflora Pall. (familia Paeoniaceae). Fue aislada por primera vez de las raíces de Paeonia albiflora y nombrada por Shibata et al. (1963), quienes la identificaron como un D-glucósido con un compuesto C10 benzoilado. Estudios posteriores confirmaron que la paeoniflorina es un glucósido monoterpénico cuyo esqueleto básico es un derivado del pinano.
La paeoniflorina tiene un peso molecular de 480 g/mol y es un β-glucósido de la paeoniflorigenina. Sus componentes estructurales clave incluyen un resto glucosa (C₆H₁₂O₆), un resto benzoilo (COC₆H₅) y un esqueleto de pinano en forma de jaula.
Aislada por primera vez en 1963, su estructura química completa se determinó en 1972. La paeoniflorina ha sido considerada el componente químico característico de las plantas de Paeoniaceae desde su primer informe, y su uso en el tratamiento clínico de numerosas enfermedades se ha incrementado debido a que posee una gran variedad de actividades farmacológicas.
Paeonia lactiflora, una hierba perenne de la familia Paeoniaceae, está ampliamente distribuida en China, Japón, Corea del Sur, Mongolia y Rusia (Extremo Oriente siberiano). Los metabolitos secundarios de las Paeoniaceae son complejos, con más de 300 componentes químicos identificados, principalmente glucósidos monoterpénicos, triterpenoides, flavonoides, taninos, ácidos fenólicos, azúcares, esteroides y constituyentes volátiles. La paeoniflorina se distribuye por toda la planta, incluyendo flores, tallos, hojas, frutos, semillas y rizomas.
Compuestos relacionados y la preparación de glucósidos totales de peonía (TGP)
Un extracto hidroalcohólico de la raíz se conoce como glucósidos totales de peonía (TGP, por sus siglas en inglés), el cual contiene más de 15 componentes. La paeoniflorina es el ingrediente más abundante y explica los efectos farmacológicos observados con el TGP tanto en estudios in vitro como in vivo. El TGP comprende principalmente cinco glucósidos monoterpénicos, incluyendo paeoniflorina, oxipaeoniflorina, paeonina, albinorina y benzoilpaeoniflorina. La paeoniflorina es el más abundante, representando aproximadamente el 90 % de los componentes activos y de los efectos farmacológicos del TGP. El TGP ha sido aprobado como fármaco modificador de la enfermedad para la AR desde 1998 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de China, y actualmente se usa ampliamente para tratar la AR en China.
El TGP es un medicamento patentado chino elaborado a partir de glucósidos totales extraídos de peonía blanca. La forma farmacéutica del TGP en el mercado es una cápsula, estandarizada en 0,3 g, y cada cápsula contiene no menos de 104 mg de paeoniflorina.
La paeoniflorina se extrae principalmente de las raíces de plantas de Paeoniaceae, pero esto presenta desventajas como bajo rendimiento, dificultad de separación y desperdicio de recursos vegetales. Aunque la paeoniflorina se ha sintetizado por métodos químicos, no se utiliza en la producción real debido a su proceso complicado, alto costo de producción y proceso de producción contaminante.
2. Uso tradicional e histórico
La raíz seca sin corteza de P. lactiflora Pall., denominada Radix Paeoniae Alba, se ha utilizado como hierba medicinal en la medicina tradicional china durante siglos, donde se conoce como Bái Sháo (literalmente: "peonía blanca"). Fue registrada por primera vez en el Clásico de Materia Médica de Shen Nong (Shennong Bencao Jing) y se ha usado durante casi 1000 años.
En China, Corea y Japón, una decocción de la raíz seca sin corteza de Paeonia lactiflora Pall. se ha utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la hepatitis, la dismenorrea, los calambres y espasmos musculares, y la fiebre durante más de 1200 años.
La raíz seca sin corteza de P. lactiflora, conocida como Radix Paeoniae Alba, se recolecta en verano u otoño de plantas cultivadas de 4 a 5 años de edad y se limpia con agua. Después de retirar la corteza y las raicillas, se hierve brevemente en agua, se seca al sol y luego se corta en rodajas.
En la medicina tradicional china, una decocción de Radix Paeoniae se ha utilizado en el tratamiento de dolores de cabeza, mareos, dolor costal y abdominal, dolor espasmódico de las extremidades, anemia, trastornos menstruales, sudoración espontánea y sudores nocturnos.
Paeonia lactiflora Pall. (también conocida como shaoyao) se divide en Radix Paeoniae Rubra (RPR, también conocida como chishao o raíz de peonía roja) y Radix Paeoniae Alba (RPA, también conocida como baishao o raíz de peonía blanca). Ambas formas aparecen en toda la farmacopea clásica de la medicina china, siendo la raíz de peonía blanca la más utilizada con fines nutritivos y reguladores de la sangre, y la raíz de peonía roja utilizada para activar la circulación sanguínea.
Fórmulas clásicas de la medicina tradicional china que contienen paeoniflorina, como Xiaoyao San, Chaihu Shugan San y Sini San, se han utilizado y demostrado que mejoran significativamente los síntomas depresivos.
Diversas preparaciones de la medicina tradicional china que contienen Paeonia lactiflora incluyen tabletas antitrombosis cerebral, cápsulas de rehabilitación y beneficio cerebral, tabletas para el tratamiento de la parálisis, píldoras "resucitadoras" y píldoras activadoras de colaterales, utilizadas principalmente para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, neuralgia, hipertensión, aborto y dismenorrea.
3. Constituyentes clave y mecanismos de acción establecidos
La paeoniflorina, un glucósido monoterpénico hidrosoluble aislado de Paeonia lactiflora Pall., posee una amplia gama de propiedades medicinales, entre ellas actividades antiinflamatorias, antioxidantes, antitrombóticas, anticonvulsivas, analgésicas, cardioprotectoras, neuroprotectoras, hepatoprotectoras, de tipo antidepresivo, antitumorales e inmunorreguladoras, además de mejorar la cognición y atenuar el deterioro del aprendizaje.
Mecanismos antiinflamatorios e inmunomoduladores
Las acciones moleculares de la paeoniflorina incluyen la regulación negativa de citocinas proinflamatorias, la modulación de subconjuntos de células inmunitarias y la interferencia con vías de señalización clave como MAPK y NF-κB, las cuales son fundamentales en la patogenia de los trastornos autoinmunitarios.
En ratas, el tratamiento con paeoniflorina (5 mg/kg i.p., dos veces al día) durante 14 días inhibió la activación de astrocitos y microglía tras la oclusión transitoria de la arteria cerebral media y la reperfusión. En este estudio, se observó que la paeoniflorina reduce la expresión de mediadores proinflamatorios (TNF-α, IL-1β, iNOS, COX-2 y 5-LOX) en el plasma y el cerebro al bloquear la activación de JNK y p38 MAPK y la señalización de NF-κB, pero potenciando la activación de ERK.
La paeoniflorina inhibió significativamente la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), incrementó la expresión del ARNm de SIRT1 y redujo la expresión de NF-κB nuclear, p65, NLRP3, caspasa-1 y GSDMD-N in vitro.
Mecanismos neuroprotectores
Los mecanismos neuroprotectores de la paeoniflorina están estrechamente relacionados con la activación del receptor de adenosina A1, la mejora de la función de los nervios colinérgicos, la regulación de la homeostasis de los canales iónicos, el retraso del estrés oxidativo y la apoptosis de las neurocitos, la promoción del crecimiento nervioso, la influencia sobre los astrocitos y la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica.
Una revisión de los aspectos farmacológicos de la paeoniflorina resumió posibles mecanismos, entre ellos la restauración de la función mitocondrial; la inhibición de la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la apoptosis celular; la activación del receptor de adenosina A1, la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB) y la quinasa regulada por señales extracelulares 1/2 (ERK1/2); y el aumento del factor neurotrófico derivado del cerebro y de la función de la serotonina, en la prevención de trastornos como la isquemia cerebral, la hemorragia subaracnoidea, la demencia vascular, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la depresión, el trastorno de estrés postraumático y la epilepsia.
Otro posible mecanismo del efecto neuroprotector de la paeoniflorina es su conversión en ácido benzoico, un compuesto intermediario que puede transportarse al cerebro a través del transportador de monocarboxilato 1 (MCT1) y producir efectos neuroprotectores en la esquizofrenia, la demencia y la enfermedad de Alzheimer en fase temprana.
Mecanismos analgésicos
Mecanismos como la activación del receptor de adenosina A1 y la inhibición de la infiltración de neutrófilos, la transcripción de NF-κB, la activación del inflamasoma NLRP3, la actividad de MMP-9/2 microglial, la inhibición de ASK1 y la inhibición de p38 podrían mediar el efecto analgésico de la paeoniflorina.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Artritis reumatoide y enfermedad articular autoinmunitaria
Esta es el área en la que la paeoniflorina (a través del TGP) cuenta con la base de evidencia clínica más sólida.
Se examinaron ensayos controlados aleatorizados (ECA) sobre la eficacia y seguridad del TGP combinado con metotrexato (MTX) y leflunomida (LEF) para la AR. Se incluyeron ocho ECA en el metaanálisis final. Los resultados agrupados mostraron mejores efectos terapéuticos contra la AR en el grupo tratado con TGP (RR = 1,10; IC del 95 %: 1,04–1,16).
En comparación con el metotrexato solo, el uso de TGP combinado con MTX mostró mejores efectos terapéuticos para el tratamiento de la AR. Además, la combinación de TGP con MTX provocó una disminución más significativa de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y del recuento de articulaciones inflamadas (RAI). En este metaanálisis se incluyeron un total de ocho ECA con 522 participantes. Debido a la baja calidad metodológica de los ensayos incluidos, se necesitan ECA bien diseñados, multicéntricos y de gran escala para llegar a una conclusión más definitiva.
Un ECA multicéntrico que incluyó a 370 pacientes con AR encontró que el TGP podría ser eficaz para mejorar la función articular sin efectos adversos graves.
Se ha confirmado que los glucósidos totales de peonía (TGP) reducen la hepatotoxicidad causada por el metotrexato y la leflunomida en la artritis reumatoide. Sin embargo, aún no se dispone de datos de metaanálisis basados en evidencia de alta calidad sobre este tema.
Un metaanálisis indicó que la terapia adyuvante con TGP podría reducir la incidencia de efectos adversos hepáticos y leucopenia en el tratamiento de la AR en comparación con la terapia sin TGP. La seguridad clínica de la terapia adyuvante con TGP requiere una mayor investigación en estudios experimentales.
Solidez de la evidencia: Moderada. Existen múltiples metaanálisis de ECA sobre el TGP en la AR, pero la calidad metodológica de los ensayos individuales se ha señalado sistemáticamente como deficiente o insuficiente. La mayor parte de la evidencia proviene de ensayos en idioma chino, lo que introduce un posible sesgo de publicación e idioma. El TGP cuenta con aprobación regulatoria en China como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME), pero aún no cuenta con aprobación regulatoria en los mercados occidentales.
4.2 Neuroprotección y trastornos neurológicos
Según los hallazgos actuales de los estudios, la paeoniflorina puede mejorar el deterioro de las capacidades de memoria y aprendizaje en numerosos modelos animales de demencia, y ha demostrado efectos en la protección contra la lesión por isquemia cerebral, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el alivio del dolor y la mejora de la plasticidad sináptica neural.
Isquemia cerebral: En un modelo de infarto cerebral en ratas (oclusión de la arteria cerebral media durante 15 min seguida de reperfusión), la administración de paeoniflorina a 20 mg/kg por vía intraperitoneal durante 6 días redujo la puntuación del déficit neurológico, mejoró la función motora, suprimió la apoptosis neuronal y promovió la neurogénesis. Los mecanismos subyacentes implicaron la inhibición de la apoptosis neurológica y la inflamación a través de los receptores nicotínicos de acetilcolina.
Enfermedad de Alzheimer: Los estudios preclínicos respaldan la utilidad de la paeoniflorina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. La evidencia en esta área se limita a modelos in vitro y de ratones transgénicos; no se han publicado ensayos clínicos en humanos.
Enfermedad de Parkinson: In vitro, la paeoniflorina mostró efectos neuroprotectores contra el daño y la apoptosis inducidos por MPTP⁺ a través de la vía Bcl-2/Bax/caspasa-3 en células PC12. En el modelo de rata de la enfermedad de Parkinson inducido por 6-hidroxidopamina (6-OHDA), la paeoniflorina mejoró los síntomas conductuales, retrasó la pérdida de neuronas dopaminérgicas y atenuó la pérdida de dopamina y sus metabolitos en la sustancia negra. La paeoniflorina moduló la expresión de ASIC1a, disminuyó la α-sinucleína (α-SYN) y redujo la disfunción autofágica.
La administración de paeoniflorina puede mejorar el deterioro del desempeño motor espontáneo inducido por MPTP e inhibir la pérdida de neuronas dopaminérgicas inducida por MPTP al aumentar la expresión de transportadores dopaminérgicos y de tirosina hidroxilasas, disminuir la actividad de MAO-B y de caspasa-3/9, o aumentar la actividad de Akt mediante un mecanismo relacionado con la activación del receptor de adenosina A1.
Solidez de la evidencia (neurológica): Preliminar. La abrumadora mayoría de la evidencia proviene de estudios animales e in vitro. No se han reportado ensayos clínicos registrados en humanos con paeoniflorina en monoterapia para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la isquemia cerebral en la literatura revisada. La traducción clínica sigue siendo una pregunta de investigación abierta.
4.3 Depresión y trastornos del estado de ánimo
Numerosos estudios preclínicos han demostrado que la paeoniflorina tiene efectos preventivos y terapéuticos sobre diversas enfermedades neurológicas, particularmente en la prevención y el tratamiento de la depresión.
Se ha propuesto que la paeoniflorina podría ejercer un efecto antidepresivo al regular la inflamación celular, la función sináptica, la vía de señalización de NF-κB y la inflamación intestinal. Estos resultados se derivaron de la farmacología de redes combinada con validación experimental in vivo e in vitro.
Los estudios mostraron que el tratamiento con paeoniflorina disminuyó el grado de depresión en ratones con estrés por restricción crónica (CRS). Un análisis más detallado mostró que la expresión de las proteínas ERK1/2 se reducía significativamente en los ratones con CRS, mientras que la paeoniflorina podía elevar la expresión de las proteínas ERK1/2. Inhibir la vía ERK1/2 podía agravar el comportamiento depresivo, mientras que dicha condición podía aliviarse parcialmente al tratarla con paeoniflorina.
La paeoniflorina, un análogo de glucósido monoterpénico con propiedades antiinflamatorias, exhibe eficacia terapéutica sobre el comportamiento tipo depresivo en ratones. Los estudios que evaluaron los efectos antidepresivos utilizaron el modelo de estrés leve crónico impredecible (CUMS) e investigaron la secuencia neural precisa asociada al proceso inflamatorio.
Las pruebas farmacodinámicas mostraron que la paeoniflorina tenía una actividad antidepresiva significativa en modelos preclínicos, pero su biodisponibilidad oral se midió en 2,32 %.
La paeoniflorina fue convertida en ácido benzoico por la microbiota intestinal y se excretó principalmente por la orina, siendo el metabolito intestinal ácido benzoico la forma excretada predominante. La paeoniflorina también podría regular la composición de la microbiota intestinal al aumentar la abundancia de probióticos.
Solidez de la evidencia (depresión): Preliminar a débil para el uso en humanos. Toda la evidencia controlada proviene de modelos animales (modelos de estrés crónico en roedores). Las fórmulas clásicas de la MTC que contienen paeoniflorina (por ejemplo, Xiaoyao San) cuentan con cierta evidencia clínica, pero no es posible aislar la contribución de la paeoniflorina en sí a partir de dichos datos. No se han identificado ECA en humanos con suficiente potencia estadística, controlados con placebo, sobre la paeoniflorina en monoterapia para la depresión.
4.4 Sistema cardiovascular
La paeoniflorina es un componente activo que se encuentra en Paeonia lactiflora y se utiliza para tratar los espasmos del músculo liso y el dolor, y para proteger el sistema cardiovascular.
Se han publicado revisiones sobre el uso de la paeoniflorina para trastornos neurológicos, analgesia, antidepresivos, neuroprotección e inmunomodulación; llama la atención la ausencia de una revisión específica sobre el efecto protector de la paeoniflorina en el sistema cardiovascular.
Experimentos básicos han revelado efectos hepatoprotectores de la paeoniflorina, como su capacidad para interferir con el metabolismo de los ácidos biliares y con dianas fundamentales relacionadas con la inflamación, así como su capacidad para mejorar la lesión hepática colestásica.
Solidez de la evidencia (cardiovascular): Predominantemente preclínica. Se dispone de datos mecanísticos en modelos animales, pero hasta la fecha no se dispone de evidencia clínica rigurosa en humanos para los criterios de valoración cardiovasculares en la literatura publicada.
4.5 Diabetes y trastornos metabólicos
La paeoniflorina mejora la diabetes y sus complicaciones al reducir el azúcar en sangre, aumentar la sensibilidad a la insulina, regular la microbiota intestinal y la autofagia, restaurar la función mitocondrial, regular el metabolismo lipídico, y por sus efectos antiinflamatorios, antioxidantes, de inhibición de la apoptosis y de regulación inmunitaria.
La paeoniflorina, un compuesto glucósido monoterpenoide, ha atraído considerable atención debido a su potencial eficacia terapéutica en el manejo de la diabetes, habiéndose revisado sistemáticamente sus efectos farmacológicos, farmacocinética y toxicidad.
Solidez de la evidencia (metabólica): Preliminar a moderada en cuanto a la comprensión mecanística, pero principalmente preclínica. Los datos de ensayos clínicos en humanos sobre la diabetes son limitados.
4.6 Dolor y analgesia
El efecto analgésico del TGP se confirmó en diversos modelos animales de dolor, el cual podría estar mediado parcialmente por el receptor de adenosina A1.
Los hallazgos actuales muestran que el receptor de adenosina A1 desempeña un papel importante en los efectos analgésicos de la paeoniflorina, mientras que el receptor colinérgico muscarínico, el receptor opiáceo, el canal de iones calcio y NF-κB también podrían participar.
Solidez de la evidencia (dolor): Preliminar. La evidencia proviene predominantemente de modelos animales. Los efectos analgésicos clínicos se infieren a partir del uso tradicional de preparaciones de raíz de peonía y de la farmacología animal, pero no se han establecido de forma definitiva en ensayos en humanos con suficiente potencia estadística que utilicen la paeoniflorina en monoterapia.
4.7 Efectos hepatoprotectores
La paeoniflorina posee efectos antioxidantes, antiinflamatorios y hepatoprotectores. Debido a su seguridad y sus efectos inmunorreguladores, la paeoniflorina se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la dermatitis alérgica de contacto y la psoriasis.
En los textos clásicos de herbolaria china y en la Farmacopea de China, Paeonia lactiflora Pallas se menciona a menudo como un agente protector del hígado.
Solidez de la evidencia (hepatoprotectora): Preliminar. Los efectos hepatoprotectores están bien caracterizados en modelos animales. Uno de los beneficios clínicos observados con el TGP en el contexto de la AR es la reducción de la hepatotoxicidad inducida por fármacos como el metotrexato y la leflunomida, lo cual está respaldado por datos de metaanálisis, pero esto representa una acción protectora adyuvante más que una hepatoterapia primaria.
5. Sistemas corporales y áreas de salud
- Sistema musculoesquelético e inmunitario: Actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora relevante para la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunitarias.
- Sistema nervioso central: Actividad neuroprotectora relevante para la isquemia cerebral, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia vascular y la epilepsia; efectos antidepresivos y ansiolíticos en modelos preclínicos.
- Sistema cardiovascular: Datos preclínicos sobre efectos cardioprotectores, relajación del músculo liso y protección endotelial.
- Sistema hepatobiliar: Efectos hepatoprotectores y antifibróticos demostrados en modelos animales; evidencia clínica a través de la reducción de la lesión hepática inducida por fármacos en pacientes con AR bajo FARME convencionales.
- Sistemas endocrino y metabólico: Evidencia preclínica sobre la reducción de la glucemia, la sensibilización a la insulina y la modulación del metabolismo lipídico.
- Sistema gastrointestinal: Evidencia preclínica sobre los efectos en la motilidad intestinal, la inflamación intestinal y la composición de la microbiota intestinal.
- Sistema reproductivo/ginecológico (tradicional): Históricamente utilizado para la dismenorrea y los trastornos menstruales.
6. Farmacocinética y biodisponibilidad
La paeoniflorina posee características de absorción rápida, distribución amplia, metabolismo rápido y excreción renal.
La escasa permeación, la eflujo mediada por la glucoproteína P (P-gp) y la hidrólisis a través de una glucosidasa contribuyen a la baja biodisponibilidad de la paeoniflorina.
Las pruebas farmacodinámicas mostraron que la paeoniflorina tenía una actividad antidepresiva significativa en modelos, pero su biodisponibilidad oral se midió en 2,32 %.
El sitio de absorción de la paeoniflorina es principalmente el intestino, y la tasa de absorción de la aglicona es 48 veces mayor que la de la paeoniflorina.
La paeoniflorina se distribuye ampliamente en diversos tejidos tras entrar en la circulación sistémica, principalmente en el estómago, el intestino y el corazón. La paeoniflorina tiene una capacidad reducida para atravesar la barrera hematoencefálica (coeficiente de permeabilidad: 0,587 × 10⁻⁶ a 0,705 × 10⁻⁶ cm/s).
Los resultados sobre la distribución de la paeoniflorina en el cerebro sugieren que esta podría ser capaz de atravesar directamente la barrera hematoencefálica. Aunque la paeoniflorina puede llegar al cerebro cuando se inyecta por vía subcutánea, intravenosa o intraperitoneal, el mecanismo preciso por el cual atraviesa la barrera hematoencefálica aún no se conoce.
El metabolismo de la paeoniflorina se divide en dos vías: el metabolismo por la flora intestinal y el metabolismo enzimático in vivo.
La paeoniflorina administrada por vía oral se metaboliza en tres metabolitos —paeonimetabolina I-III— por acción de las bacterias intestinales. La paeonimetabolina-I, un metabolito principal, ha demostrado ser un potente anticonvulsivo.
La paeoniflorina se convierte en ácido benzoico por la microbiota intestinal y se excreta principalmente por la orina, siendo el ácido benzoico la forma excretada predominante.
Se estimaron las concentraciones plasmáticas de paeoniflorina y de su principal metabolito, la paeonimetabolina I (PM-I), tras la administración oral a ratas en dosis de 0,5 y 5 mg/kg. Las concentraciones plasmáticas máximas de paeoniflorina fueron de 9,9 y 20,3 ng/mL, y las de PM-I de 16,5 y 101,7 ng/mL en cada dosis, respectivamente. Los tiempos hasta alcanzar la Cmáx de paeoniflorina fueron de 11,6 y 13,3 min, y los de PM-I de 60 y 80 min, respectivamente.
7. Formas farmacéuticas y dosis reportadas en los estudios
Las siguientes dosis son las que se indican específicamente en las fuentes de investigación citadas. Estas reflejan las dosis utilizadas en contextos experimentales y clínicos y no constituyen recomendaciones.
- Las cápsulas de TGP, la forma comercial estandarizada, contienen 0,3 g por cápsula con no menos de 104 mg de paeoniflorina por cápsula. Esta es la forma clínica principal utilizada en los ensayos chinos de tratamiento de la AR.
- En modelos de accidente cerebrovascular en ratas, se administró paeoniflorina a 5 mg/kg i.p., dos veces al día durante 14 días.
- En un estudio de isquemia-reperfusión cerebral en ratas, se administró paeoniflorina a 20 mg/kg por vía intraperitoneal durante 6 días.
- En un modelo de rata similar a la esclerosis múltiple, se administró paeoniflorina por vía oral a 50 mg/kg y 100 mg/kg, tanto en monoterapia como en combinación con vitamina B12 (30 mg/kg v.o.).
- En un estudio de interacción farmacocinética, se administró paeoniflorina por vía oral a ratas a 20 mg/kg.
Ningún organismo regulatorio o farmacopeico internacional fuera de China ha establecido una dosis humana estandarizada para la paeoniflorina aislada. La evidencia clínica en humanos proviene predominantemente del TGP como preparación estandarizada, en lugar del aislado puro de paeoniflorina.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones
Perfil de toxicidad general
Los estudios de toxicidad han sugerido que la paeoniflorina tiene baja toxicidad aguda, mínima toxicidad subaguda y crónica, y ningún efecto tóxico genotóxico o mutagénico. La paeoniflorina tiene baja toxicidad a concentraciones efectivas.
La paeoniflorina, como metabolito glucósido natural con un amplio margen de seguridad y buena tolerabilidad, exhibe cierta toxicidad a concentraciones altas.
Efectos adversos del TGP en el uso clínico
Los glucósidos totales de peonía, utilizados de forma adyuvante en pacientes con artritis reumatoide, se han empleado cada vez más como terapia adyuvante. Aunque el TGP podría mitigar los efectos adversos imprevistos durante el tratamiento convencional de la AR, los datos de metaanálisis basados en evidencia de alta calidad sobre este tema aún son insuficientes.
Interacciones fármaco-fármaco y consideraciones sobre el CYP450
La glicirricina (proveniente de la raíz de regaliz) podría afectar la farmacocinética de la paeoniflorina, posiblemente al disminuir su absorción mediante la inducción de la actividad de la P-gp, o al aumentar su tasa de aclaramiento en el hígado de rata mediante la inducción de la actividad de las enzimas CYP450.
Los investigadores han informado que el alto contenido de regaliz en la decocción clásica shaoyao-gancao (peonía-regaliz) podría reducir la biodisponibilidad de la paeoniflorina y la albiflorina.
La peimina, otro compuesto utilizado en la medicina china, se ha reportado que ejerce efectos inhibitorios sobre la actividad de diversas enzimas del citocromo P450 (CYP450), incluidas CYP3A4, 2E1 y 2D6, que son mediadoras clave en la farmacocinética de la paeoniflorina. Cuando se coadministraron peimina y paeoniflorina, la Cmáx y el AUC de la paeoniflorina aumentaron significativamente.
En un modelo de células Caco-2, la paeoniflorina se transportó 48 veces más lentamente que su aglicona (paeoniflorigenina). El transporte absortivo de la paeoniflorina aumentó significativamente con la sinomenina (38 %), el verapamilo (27 %) y la ciclosporina A (41 %), mientras que su transporte secretor disminuyó significativamente con los mismos agentes.
Limitaciones metodológicas de la base de evidencia sobre seguridad
Las diferencias en los métodos estandarizados entre las formulaciones tradicionales, como los procesos de extracción, las dosis y la variabilidad inherente de los metabolitos en las formulaciones, pueden afectar la interpretación de los resultados y las aplicaciones clínicas.
Debido a la baja calidad metodológica de los ensayos incluidos, se necesitan ECA bien diseñados, multicéntricos y de gran escala para llegar a conclusiones más definitivas sobre la eficacia y la seguridad.
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