Alcaloides oxindólicos

Alcaloides oxindólicos

1. Identidad: clasificación química y botánica

Los alcaloides oxindólicos son una clase químicamente definida de metabolitos secundarios nitrogenados de origen natural, caracterizados por la presencia de un resto oxindólico — una estructura bicíclica que contiene un anillo bencénico fusionado con un anillo lactámico de cinco miembros que porta un grupo carbonilo (N–C=O). Son un grupo de alcaloides monoterpénicos que presentan un resto oxindólico (N–C=O) en el anillo B de la estructura, con análogos corinantéidicos o ajmalicinoides que exhiben esqueletos oxindólicos tetracíclicos o pentacíclicos. Este núcleo estructural confiere a los alcaloides una amplia gama de propiedades farmacológicas y hace del esqueleto oxindólico uno de los núcleos más intensamente estudiados en química medicinal.

Se ha demostrado que el oxindol es un esqueleto farmacológicamente ventajoso con muchas propiedades biológicas relevantes para la química medicinal, cuyo valor se ve además incrementado por su ocurrencia natural como alcaloides en una variedad de plantas. El oxindol, un alcaloide monoterpénico bicíclico, forma el núcleo de una clase de compuestos biológicamente importantes; al ser un derivado del triptófano, también se produce en el cuerpo humano en el intestino por bacterias de la flora normal, lo que le ha dado el nombre de "metabolito humano del indol".

Dentro de la clase de los alcaloides oxindólicos se reconocen dos subtipos esqueléticos principales según el número de anillos:

• Alcaloides oxindólicos pentacíclicos (POA): contienen cinco anillos fusionados e incluyen isopteropodina, pteropodina, mitrafilina, isomitrafilina, especiofilina y uncarina F. Los POA afectan al sistema inmunocelular, aumentando la tasa de fagocitosis por parte de los granulocitos e induciendo especificidad linfocitaria.
• Alcaloides oxindólicos tetracíclicos (TOA): contienen cuatro anillos fusionados e incluyen rincofilina, isorincofilina, corinoxeína e isocorinoxeína. Los alcaloides oxindólicos tetracíclicos actúan sobre el sistema nervioso central; por ejemplo, la isorincofilina puede mejorar los problemas de memoria al aumentar los niveles antioxidantes, mientras que la D-galactosa ejerce un efecto antiinflamatorio sobre los tejidos cerebrales en ratones.

La presencia de este grupo de alcaloides en las especies de Uncaria podría derivarse de la transición de heteroyohimbinas (alcaloides indólicos) a través de intermediarios de indolenina, provocada por diferencias en los valores de pH celular.

Principales fuentes botánicas

La principal fuente botánica de los alcaloides oxindólicos es el género Uncaria (familia Rubiaceae). Este grupo de alcaloides, prevalente en las especies de Uncaria pero también presente en el género relacionado Mitragyna, ha sido ampliamente explorado en términos de su potencial biológico y farmacológico, en particular en sus propiedades inmunomoduladoras y relacionadas con el SNC. Existen al menos 36 especies denominadas Uncaria.

Las especies con mayor relevancia comercial y médica incluyen:

• Uncaria tomentosa (Willd. ex Schult.) DC. — la uña de gato peruana o sudamericana; la especie dominante en el comercio norteamericano y objeto de la mayoría de las investigaciones clínicas. Es una enredadera medicinal tropical originaria de la selva amazónica y otras zonas de Sudamérica y Centroamérica.
• Uncaria guianensis (Aubl.) Gmel. — la segunda especie sudamericana de uña de gato, más común en algunos mercados europeos. Ambas especies están presentes en la Amazonía brasileña, se conocen popularmente como "uña de gato" y son prolíficas productoras de alcaloides oxindólicos espirocíclicos bioactivos.
• Uncaria rhynchophylla (Miq.) Miq. ex Havil. — el "Gouteng" o "gancho de Uncaria" del este asiático, utilizado en la medicina tradicional china (MTC). La rincofilina, un alcaloide oxindólico tetracíclico mayoritario en U. rhynchophylla, está presente en una planta ampliamente utilizada como medicina herbal tradicional para la prevención de convulsiones e hipertensión.
• Uncaria sinensis (Oliv.) Havil. — otra especie de la MTC. Se han identificado cinco nuevos derivados 16-carboxílicos de alcaloides oxindólicos —ácido isopteropódico, ácido pteropódico, ácido mitrafílico, ácido isorincofílico y ácido rincofílico— a partir de sus ganchos y tallos.

Existen numerosos informes sobre la composición química de las diversas especies de Uncaria. Se han aislado más de 150 compuestos químicos del género, con aproximadamente 50 entidades químicas atribuidas a U. tomentosa, algunas de las cuales podrían ser exclusivas de esta especie.

Nombres comunes y sinónimos

Uncaria tomentosa se conoce como "uña de gato", "samento", "minsho-mentis" y "garabato", y es reverenciada como "la vid que da vida del Perú". También se comercializa bajo nombres propietarios como C-Med-100, Reparagen, Saventaro y Krallendorn. Se conoce ampliamente como uña de gato en la medicina tradicional peruana y brasileña.

Formas y preparaciones

A partir de la uña de gato se preparan tinturas, decocciones, cápsulas, extractos e infusiones. El extracto suele elaborarse a partir de la corteza de la raíz, comúnmente de U. tomentosa. Los alcaloides oxindólicos se presentan en toda la planta, pero las concentraciones varían significativamente según el órgano y la estación. Existe una demanda creciente de extractos medicinales con actividad biológica atribuida principalmente a los alcaloides oxindólicos, donde la proporción entre las formas tetracíclicas (TOA) y pentacíclicas (POA) determina la viabilidad para aplicaciones medicinales; esta proporción se ve afectada por diversos factores, incluida la dinámica de las condiciones ambientales durante las estaciones.

Una consideración crítica de calidad es la existencia de dos quimiotipos distintos de U. tomentosa: uno dominado por POA y otro dominado por TOA. Los dos tipos químicos contienen ya sea alcaloides oxindólicos tetracíclicos (TOA) o alcaloides oxindólicos pentacíclicos (POA). En Europa Occidental, solo se ha autorizado la forma libre de TOA para el tratamiento de la artritis reumatoide (Krallendorn, Immodal Pharmaka, Austria), ya que los datos demostraron que solo los POA estimulan el sistema inmunitario, mientras que los TOA antagonizan este efecto. No existe una estandarización oficial, y las preparaciones disponibles comercialmente pueden consistir en fuentes vegetales mixtas a pesar de afirmar ser "100% puras".

2. Uso tradicional e histórico

Uncaria tomentosa se ha utilizado durante al menos 2000 años entre algunas tribus peruanas, especialmente los ashaninka. La planta ha sido utilizada con fines medicinales por las tribus aguaruna, ashaninka, cashibo, conibo y shipibo del Perú durante al menos 2000 años.

La uña de gato tiene una larga historia entre las tribus indígenas de la cuenca del río Amazonas, donde la corteza y las raíces se preparaban como decocción para tratar diversas afecciones. Grupos étnicos de la Amazonía peruana, como las tribus ashaninka, aguaruna, huambisa, jívaro, shipibo-conibo, bora, mashiguenga, campa y piro, han utilizado la uña de gato durante siglos para tratar afecciones como artritis, alergias, asma, diabetes, cáncer e infecciones bacterianas y virales.

Los ashaninka utilizaban específicamente la uña de gato para tratar el asma, las inflamaciones del tracto urinario, la artritis, el reumatismo y el dolor óseo; para recuperarse del parto; como limpiador renal; para curar heridas profundas; para controlar la inflamación y las úlceras gástricas; y para el cáncer. Las tribus indígenas de Piura utilizaban la uña de gato para tratar tumores, inflamaciones, reumatismo y úlceras gástricas.

La uña de gato también fue utilizada como planta medicinal por los antiguos incas. Se utiliza ampliamente en la medicina tradicional peruana y brasileña como agente antiinflamatorio, antinociceptivo y antiasmático, y para prevenir enfermedades. Reflejando este papel de larga data, U. tomentosa está incluida en la Lista Nacional de Medicamentos Esenciales (RENAME) proporcionada por el Ministerio de Salud de Brasil a todos los municipios a través del sistema de salud nacional (SUS).

Una decocción de corteza, raíz y hojas de U. tomentosa se utiliza tradicionalmente para diferentes problemas de salud, incluyendo artritis, debilidad, infecciones virales, trastornos de la piel, abscesos, alergias, asma, cáncer, fiebres, úlceras gástricas, hemorragias, inflamaciones, irregularidades menstruales, reumatismo, inflamación del tracto urinario y heridas, entre otros, lo que dio lugar al interés científico y comercial.

En la tradición peruana-amazónica, el uso de las plantas forma parte de un marco curativo más amplio. En la medicina tradicional peruana-amazónica, una planta medicinal se utiliza como parte de "la dieta" — un retiro focalizado de la persona con la afección, que implica el cumplimiento de limitaciones dietéticas, sociales y conductuales, junto con la aplicación de una hierba apropiada como la uña de gato.

En la medicina del este asiático, las especies de Uncaria tienen una historia separada y paralela. El gancho de Uncaria (UH) contiene varios alcaloides indólicos y oxindólicos, incluidos corinoxeína, isocorinoxeína, rincofilina, isorincofilina, hirsuteína, hirsutina y el éter metílico de geissoschizina, que tienen efectos neuroprotectores farmacológicos similares contra la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la depresión. El UH tiene efectos terapéuticos en afecciones de los sistemas cardiovascular y nervioso central.

3. Constituyentes clave y compuestos activos

U. tomentosa es rica en muchos fitoconstituyentes como alcaloides oxindólicos e indólicos, glucósidos, ácidos orgánicos, proantocianidinas, esteroles y triterpenos. Sin embargo, los alcaloides oxindólicos se consideran la fracción bioactiva primaria para aplicaciones inmunológicas.

Alcaloides oxindólicos pentacíclicos (POA)

Los constituyentes de los extractos de uña de gato incluyen alcaloides oxindólicos —específicamente isopteropodina, pteropodina, rincofilina, mitrafilina, especiofilina, uncarina F y uncarina E— así como glucósidos alcaloideos indólicos (cadambina, 3-dihidrocadambina y 3-isodihidrocadambina), glucósidos de ácido quinóvico, taninos, polifenoles, catequinas y beta-sitosterol.

Los seis alcaloides oxindólicos pentacíclicos principales son la isopteropodina (uncarina E), la pteropodina (uncarina C), la mitrafilina, la isomitrafilina, la especiofilina (uncarina D) y la uncarina F. La mitrafilina y la isopteropodina se consideran los marcadores químicos de la especie U. tomentosa según la USP (2023). El POA mitrafilina y la isopteropodina son los marcadores químicos utilizados en el control de calidad del medicamento herbal uña de gato.

Alcaloides oxindólicos tetracíclicos (TOA)

Los principales TOA son la rincofilina y la isorincofilina. Estos son los alcaloides dominantes en las especies asiáticas de Uncaria, como U. rhynchophylla y U. sinensis, y aparecen como alcaloides minoritarios en la especie sudamericana U. tomentosa. Los alcaloides estudiados mediante RMN de estado sólido y métodos teóricos GIAO DFT en U. tomentosa incluyen mitrafilina, isomitrafilina, pteropodina (uncarina C), isopteropodina (uncarina E), especiofilina (uncarina D), rincofilina e isorincofilina, que son pares estereoisoméricos 7R/7S y 20R/20S.

Variabilidad en el contenido de alcaloides

Las variaciones en el contenido total de alcaloides en productos comerciales van del 0.156% al 0.962%. En un extracto acuoso de corteza de U. tomentosa, los alcaloides oxindólicos fueron los compuestos más abundantes, con 19.66 ± 0.01 μg/mL, seguidos de los polifenoles de bajo peso molecular, con 13.25 ± 0.07 μg/mL, y los derivados del ácido quinóvico, con 7.46 ± 0.01 μg/mL.

4. Mecanismos de acción establecidos

4.1 Inmunomodulación

La referencia al uso de alcaloides aislados de U. tomentosa se remonta a 1985, cuando Wagner y sus colaboradores observaron que cuatro de los seis alcaloides oxindólicos presentes en la planta provocaban un aumento pronunciado de la fagocitosis, tanto in vitro como in vivo. Los POA afectan al sistema inmunocelular, aumentando la tasa de fagocitosis por parte de los granulocitos e induciendo especificidad linfocitaria.

La actividad inmunológica depende en gran medida del quimiotipo. Se ha reconocido que los alcaloides tetracíclicos pueden reducir significativamente la actividad de los alcaloides pentacíclicos, y según la Farmacopea de los Estados Unidos, solo los extractos libres de alcaloides oxindólicos tetracíclicos pueden utilizarse en humanos con fines de investigación y/o terapéuticos.

4.2 Actividad antiinflamatoria

Estos alcaloides han despertado interés debido a sus reportados efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios. Varios estudios in vitro y en animales han demostrado que los alcaloides oxindólicos tetracíclicos pueden inhibir la producción de citocinas proinflamatorias (como TNF-α e IL-1β) y modular las vías de señalización de las células inmunitarias.

Los investigadores han documentado una amplia variedad de propiedades farmacológicas, incluyendo la limitación de la muerte de células epiteliales en respuesta al estrés oxidativo, la mejora del edema mediante la inhibición de la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxigenasa-2, la citoprotección mediante la eliminación de radicales libres, la reducción del estrés oxidativo y la inhibición directa de la producción de TNF-α.

4.3 Actividad anticancerígena / proapoptótica

Los alcaloides oxindólicos son particularmente potentes en sus actividades anticancerígenas. Pueden inducir apoptosis, inhibir la proliferación celular y exhibir efectos citotóxicos contra diversas líneas celulares cancerosas, lo que los hace valiosos en la búsqueda de terapias contra el cáncer eficaces.

En una investigación celular sobre células T de leucemia linfoblástica humana (CCRF-CEM-C7H2), se investigaron los efectos antiproliferativos y apoptóticos de alcaloides oxindólicos altamente purificados —isopteropodina, pteropodina, isomitrafilina, uncarina F y mitrafilina— obtenidos de Uncaria tomentosa. Cuatro de los cinco alcaloides probados inhibieron la proliferación de las células de leucemia linfoblástica aguda, y el efecto antiproliferativo de los alcaloides más potentes, pteropodina y uncarina F, se correlacionó con la inducción de apoptosis. Ni la sobreexpresión de bcl-2 o crm-A, ni la detención del ciclo celular en fase G0/G1, pudieron prevenir la apoptosis inducida por los alcaloides.

4.4 Mecanismos neuroprotectores

Se ha reportado que la isorincofilina ejerce efectos antioxidantes, estabiliza el potencial de membrana mitocondrial e inhibe la hiperfosforilación de la proteína tau, todo lo cual contribuye a efectos neuroprotectores.

La rincofilina (10–50 μM) previno considerablemente la neurotoxicidad causada por el ion 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+) en neuronas granulares cerebelosas primarias, lo cual se evidenció mediante la promoción de la viabilidad celular, así como la reversión de la expresión desregulada de la proteína en la relación Bax/Bcl-2.

La isorincofilina promovió la eliminación de monómeros de α-sinucleína de tipo salvaje, A53T y A30P, oligómeros de α-sinucleína y agresosomas de α-sinucleína/sinfilina-1 en células neuronales a través de la vía de la autofagia-lisosoma. Más importante aún, fue capaz de disminuir los niveles de expresión de la proteína α-sinucleína de tipo salvaje y A53T en neuronas dopaminérgicas humanas diferenciadas.

4.5 Mejora de la reparación del ADN

La reparación de roturas de cadena simple (SSB) y de cadena doble (DSB) del ADN tres horas después de una irradiación corporal total de 12 Gy en ratas mejoró significativamente en los animales tratados con C-MED-100 (un extracto hidrosoluble de U. tomentosa) (p < 0.05). La proliferación de linfocitos estimulados con fitohemaglutinina aumentó significativamente en los esplenocitos de las ratas tratadas con dosis de 40 y 80 mg/kg; los leucocitos de los grupos de tratamiento con C-MED-100 de 40 y 80 mg/kg durante 8 semanas, o 160 mg/kg durante 4 semanas, se elevaron significativamente en comparación con los controles (p < 0.05).

4.6 Interacciones con transportadores de fármacos

Un estudio de 2024 encontró que el extracto de U. tomentosa inhibió significativamente todos los transportadores ABC y la mayoría de los transportadores SLC evaluados. De los alcaloides oxindólicos investigados, la isopteropodina inhibió significativamente los transportadores OATP, OCT1 y OCT2, OAT3, ENT4, MDR1 y BCRP. Esto tiene implicaciones potenciales para las interacciones fármaco-hierba (que se analizan más adelante en la sección de seguridad).

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Artritis reumatoide (AR)

Fuerza de la evidencia: preliminar; datos humanos limitados.

En un ensayo doble ciego, controlado con placebo, con cuarenta personas que recibían tratamiento convencional para la artritis reumatoide, el uso de un extracto elaborado a partir de U. tomentosa mejoró modestamente los síntomas en comparación con el placebo. Los investigadores utilizaron la forma de la planta que contiene alcaloides oxindólicos pentacíclicos, en contraposición a los alcaloides oxindólicos tetracíclicos.

En ese ensayo aleatorizado de uña de gato (30 mg diarios) frente a placebo en 40 pacientes con artritis reumatoide, los eventos adversos fueron poco frecuentes y de carácter leve, siendo los más comunes la dispepsia y el prurito; los resultados de laboratorio no cambiaron. El ensayo se publicó en el Journal of Rheumatology (Mur et al., 2002). A pesar de los hallazgos positivos, el pequeño tamaño de la muestra y el hecho de ser un único estudio limitan las conclusiones.

5.2 Osteoartritis

Fuerza de la evidencia: preliminar; ensayos clínicos pequeños con resultados objetivos mixtos.

Entre 45 pacientes con osteoartritis dolorosa de rodilla tratados con uña de gato (100 mg una vez al día) o placebo durante 4 semanas, las puntuaciones de dolor disminuyeron más con la uña de gato, pero el dolor nocturno y la hinchazón no cambiaron; la uña de gato fue bien tolerada y no se observaron eventos adversos graves ni cambios en los valores séricos de ALT y AST durante el tratamiento.

Otro estudio comparó la eficacia de una combinación patentada de uña de gato con sulfato de glucosamina. Los investigadores reportaron resultados positivos, pero como no había grupo placebo, no se puede determinar la eficacia general de este producto combinado de uña de gato. Será necesario realizar más investigaciones para verificar este uso potencial.

5.3 Función inmunitaria y reparación del ADN

Fuerza de la evidencia: preliminar; estudios pequeños en voluntarios humanos.

En un estudio con voluntarios humanos, se administró C-MED-100 diariamente a 5 mg/kg durante 6 semanas consecutivas a cuatro hombres adultos sanos. No se observó toxicidad, y los leucocitos se elevaron significativamente (p < 0.05) tras la suplementación. Se trata de un estudio muy pequeño (n = 4) y sus resultados requieren replicación.

Un extracto hidrosoluble de Uncaria tomentosa (uña de gato) fue identificado como un potente potenciador de la reparación del ADN en cultivos de órganos primarios de piel humana. (Mammone et al., 2006, publicado en Phytotherapy Research.) Este es un estudio de cultivo de órganos y no un ensayo clínico.

5.4 Cáncer (contexto adyuvante o de apoyo)

Fuerza de la evidencia: solo preclínica; datos humanos muy limitados.

Los hallazgos anticancerígenos más prometedores se observaron con extractos crudos acuosos de corteza (incubación de 72 h) contra el carcinoma de células escamosas, y con extractos ricos en alcaloides oxindólicos pentacíclicos (POA) contra el cáncer de próstata y la leucemia. En contraste, las fracciones ricas en alcaloides oxindólicos tetracíclicos (TOA) y proantocianidinas (PAC) mostraron una citotoxicidad limitada. La mayoría de los extractos no fueron tóxicos para las células normales, con excepción del extracto crudo acuoso de corteza, que mostró citotoxicidad en queratinocitos.

U. tomentosa tiene potencial como fuente de agentes anticancerígenos selectivos, particularmente a través de los extractos crudos acuosos de corteza y los extractos ricos en POA. Los efectos citotóxicos observados varían considerablemente según el método de extracción y la composición química, lo que subraya la necesidad de estandarización en futuros estudios. Se requieren más estudios estandarizados e investigaciones mecanísticas para validar su potencial terapéutico en el tratamiento del cáncer.

Un ensayo clínico de fase II (NCT02045719) evaluó los efectos de una dosis de 100 mg de un extracto seco de U. tomentosa, tres veces al día, en personas con tumores sólidos avanzados sin más opciones terapéuticas. Este estudio prospectivo de fase II evaluó los efectos de una dosis de 100 mg de un extracto seco de U. tomentosa, tres veces al día, en personas con tumores sólidos avanzados sin más opciones terapéuticas y con al menos 2 meses de esperanza de vida. El registro de publicaciones sobre este ensayo es limitado, y actualmente no existe evidencia clínica sólida en humanos que respalde el uso de alcaloides oxindólicos como agentes anticancerígenos.

5.5 Afecciones neurológicas

Fuerza de la evidencia: solo preclínica; sin ensayos aleatorizados en humanos publicados específicos para alcaloides oxindólicos.

Los alcaloides oxindólicos purificados isomitrafilina y mitrafilina, procedentes de Uncaria perrottetii, mostraron capacidad para romper agregados amiloides in vitro, lo que sugiere un potencial terapéutico en la enfermedad de Alzheimer (EA). Los resultados del ensayo con tioflavina-T mostraron inhibiciones de la agregación de Aβ del 60.321% ± 2.61 (50 μM) para la isomitrafilina y del 43.17% ± 3.48 (50 μM) para la mitrafilina. Se detallaron efectos neuroprotectores frente a células SH-SY5Y inducidas por Aβ a 20 μM y 10 μM para la isomitrafilina, y a 20 μM para la mitrafilina. Ambos alcaloides también atenuaron y protegieron contra la citotoxicidad inducida por H2O2 en células SH-SY5Y a 20 μM.

El gancho de Uncaria contiene varios alcaloides indólicos y oxindólicos —corinoxeína, isocorinoxeína, rincofilina, isorincofilina, hirsuteína, hirsutina y el éter metílico de geissoschizina— que tienen efectos neuroprotectores farmacológicos similares contra la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la depresión; los mecanismos de estos efectos incluyen actividades antioxidantes, antiinflamatorias y neuromoduladoras. Toda esta evidencia proviene de modelos animales y estudios celulares; hasta la fecha no se han publicado ensayos clínicos en humanos sobre alcaloides oxindólicos para la neurodegeneración.

5.6 Aplicaciones antiinflamatorias (generales)

Fuerza de la evidencia: moderada en modelos preclínicos; limitada e indirecta en humanos.

La calidad y cantidad de la evidencia clínica en humanos es limitada. La mayoría de los estudios en humanos utilizan extractos de uña de gato, que contienen una mezcla de alcaloides y otros compuestos, lo que dificulta atribuir los efectos únicamente a los alcaloides oxindólicos tetracíclicos. Algunos ensayos clínicos pequeños y reportes de casos sugieren que la uña de gato podría ayudar con los síntomas de afecciones inflamatorias como la artritis reumatoide, pero estos estudios generalmente tienen poco poder estadístico y no aíslan los compuestos relevantes.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2024 sobre estudios preclínicos examinó las actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de los extractos de U. tomentosa en modelos animales. El estudio se realizó para evaluar el efecto de los extractos de U. tomentosa en la modulación de los mediadores inflamatorios y para determinar qué tipos de enfermedades inflamatorias pueden tratarse con esta especie; los investigadores realizaron una revisión sistemática y metaanálisis de estudios preclínicos publicados antes del 26 de julio de 2023, identificados en PubMed, Embase y Scopus. Esta revisión respaldó la actividad antiinflamatoria preclínica, pero subrayó la escasez de datos de ensayos en humanos.

6. Sistemas corporales y áreas de salud

Según la evidencia publicada disponible, los alcaloides oxindólicos de las especies de Uncaria se han asociado con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:

• Sistema inmunitario: los POA afectan al sistema inmunocelular, aumentando la tasa de fagocitosis por parte de los granulocitos e induciendo especificidad linfocitaria.
• Sistema musculoesquelético: la uña de gato se utiliza como agente analgésico y antiinflamatorio para tratar afecciones gastrointestinales, reumatológicas y otras afecciones inflamatorias crónicas.
• Sistema nervioso central: los alcaloides oxindólicos tetracíclicos actúan principalmente sobre el sistema nervioso central.
• Sistema cardiovascular: el gancho de Uncaria contiene alcaloides indólicos y oxindólicos activos y tiene efectos terapéuticos en afecciones de los sistemas cardiovascular y nervioso central.
• Sistema gastrointestinal: se ha documentado el uso tradicional para úlceras gástricas, gastritis y molestias digestivas. La uña de gato es una preparación herbal peruana con varios usos tradicionales, incluyendo la gastritis, el reumatismo, la cirrosis, la gonorrea y los cánceres del tracto genital femenino.
• Oncología (contexto de investigación): la actividad antitumoral de Uncaria tomentosa, una enredadera nativa de la selva amazónica, se ha atribuido a los alcaloides oxindólicos pentacíclicos presentes en su corteza.
• Integridad genómica / reparación del ADN: asociada con la mejora de los mecanismos de reparación del ADN según datos preclínicos y datos limitados en voluntarios humanos (analizados anteriormente).

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

La dosis típica y recomendada de U. tomentosa es de un gramo administrado dos a tres veces al día. Un extracto estandarizado que contiene menos del 0.5% de alcaloides oxindólicos y entre el 8% y el 10% de ésteres carboxialquílicos se ha utilizado en dosis de 250 a 300 mg en varios estudios clínicos.

Un gramo de corteza de raíz administrado 2 a 3 veces al día es una dosis típica, mientras que se ha recomendado 20 a 30 mg de un extracto de corteza de raíz. Generalmente faltan ensayos clínicos que respalden las dosis apropiadas. Un extracto estandarizado que contiene entre el 8% y el 10% de ésteres carboxialquílicos y menos del 0.5% de alcaloides oxindólicos se ha utilizado en estudios clínicos en dosis de 250 a 300 mg.

Las dosis específicas reportadas en estudios publicados incluyen:

• 30 mg diarios (extracto de quimiotipo de alcaloide pentacíclico) en un ensayo aleatorizado con 40 pacientes con artritis reumatoide (Mur et al., 2002).
• 100 mg una vez al día en un ensayo con 45 pacientes con osteoartritis de rodilla durante 4 semanas (Piscoya et al., 2001).
• 5 mg/kg diarios de C-MED-100 durante 6 semanas consecutivas en un estudio con voluntarios humanos que involucró a cuatro hombres adultos sanos (Sheng et al., 2001).
• 100 mg tres veces al día de un extracto seco en un estudio de fase II sobre tumores sólidos avanzados (Cruz et al., ClinicalTrials.gov NCT02045719).
• En humanos, no se observaron síntomas tóxicos con la administración frecuente de 350 mg/día durante 6 semanas consecutivas.

En ratas, la dosis letal promedio para una dosis única de extracto acuoso de U. tomentosa es superior a 8 g/kg.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

8.1 Tolerabilidad general

La uña de gato es un medicamento herbal utilizado por sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores; no se ha implicado en causar daño hepático. Los ensayos clínicos a corto plazo reportan un perfil de seguridad generalmente favorable. En un ensayo aleatorizado de uña de gato (30 mg diarios) frente a placebo en 40 pacientes con artritis reumatoide, los eventos adversos fueron poco frecuentes y de carácter leve, siendo los más comunes la dispepsia y el prurito; los resultados de laboratorio no cambiaron.

Aunque las ratas fueron tratadas diariamente con extractos de U. tomentosa en dosis de 10–80 mg/kg durante 8 semanas, o de 160 mg/kg durante 4 semanas, no se observaron signos de toxicidad aguda o crónica sintomáticamente; no se encontraron cambios en el peso corporal, el consumo de alimentos, el peso de los órganos, ni alteraciones patológicas en el riñón, hígado, bazo y corazón asociados al tratamiento con C-MED-100.

8.2 Preocupaciones de seguridad relacionadas con el quimiotipo

Los alcaloides tetracíclicos pueden reducir significativamente la actividad de los alcaloides pentacíclicos, y según la Farmacopea de los Estados Unidos, solo los extractos libres de alcaloides oxindólicos tetracíclicos pueden utilizarse en humanos con fines de investigación y/o terapéuticos. Debido a que los dos quimiotipos de U. tomentosa son visualmente indistinguibles, la estandarización y la verificación de laboratorio del perfil de alcaloides representan una preocupación genuina de calidad y seguridad para las preparaciones comerciales.

8.3 Interacciones farmacológicas: CYP3A4 y transportadores de fármacos

Los datos indican que los extractos de Uncaria tomentosa inhiben la enzima metabolizadora de fármacos más importante, el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), lo que posiblemente explique un caso publicado que describe una interacción entre este compuesto y los inhibidores de la proteasa del VIH atazanavir, ritonavir y saquinavir.

Se investigó el efecto del extracto de U. tomentosa y sus principales alcaloides oxindólicos sobre los transportadores de fármacos de la familia de portadores de solutos (SLC) y de casete de unión a ATP (ABC), multiespecíficos. El extracto inhibió significativamente todos los transportadores ABC y la mayoría de los transportadores SLC evaluados. De los alcaloides oxindólicos investigados, la isopteropodina inhibió significativamente los transportadores OATP, OCT1 y OCT2, OAT3, ENT4, MDR1 y BCRP. La relevancia clínica de estos hallazgos sobre la inhibición de transportadores en humanos requiere mayor investigación.

8.4 Contraindicaciones específicas y poblaciones

Los productos de uña de gato deben evitarse antes y después de una cirugía, así como por quienes usan terapia inmunosupresora y en niños, debido a la falta de datos de seguridad. Falta información sobre la seguridad y eficacia durante el embarazo y la lactancia.

Se ha reportado en la literatura una interacción neurológica: un caso clínico describió un empeoramiento reversible de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson tras la ingesta oral de Uncaria tomentosa (uña de gato) (Cosentino y Torres, Clinical Neuropharmacology, 2008). Se trata de un único caso clínico y su mecanismo aún no se ha aclarado.

8.5 Preocupaciones renales

La uña de gato es una preparación herbal peruana con varios usos tradicionales; sin embargo, su uso se ha asociado con el desarrollo de nefritis intersticial aguda que conduce a insuficiencia renal aguda. Este hallazgo se basa en reportes de casos y no ha sido cuantificado sistemáticamente.

8.6 Brechas en la calidad y estandarización del producto

Se han descrito dos quimiotipos diferentes de U. tomentosa, mientras que U. guianensis y U. rhynchophylla también han sido ampliamente estudiadas. No existe una estandarización oficial, y las preparaciones disponibles comercialmente pueden consistir en fuentes vegetales mixtas a pesar de afirmar ser "100% puras". Se han reportado variaciones entre lotes.

Referencias

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