oxidasa

Diaminooxidasa (DAO): una referencia enciclopédica integral

1. Nomenclatura y clasificación

En el contexto de la suplementación dietética y los productos naturales para la salud, el término "oxidasa" se refiere más específicamente a la diaminooxidasa (abreviada DAO), una enzima que ha ganado una atención considerable como suplemento dietético para el manejo de la intolerancia a la histamina y afecciones relacionadas. La diaminooxidasa (DAO), también conocida como amino oxidasa que contiene cobre, 1 (AOC1) —antes llamada histaminasa— es una enzima (EC 1.4.3.22) implicada en el metabolismo, la oxidación y la inactivación de la histamina y otras poliaminas como la putrescina o la espermidina. La enzima pertenece a la familia de las amino oxidasas que contienen cobre (AOC).

La DAO [EC 1.4.3.22] pertenece a la familia de las amino oxidasas que contienen cobre y participa en la desaminación oxidativa de aminas biógenas (principalmente histamina), convirtiéndolas en aldehídos mientras libera amoníaco y peróxido de hidrógeno como subproductos. El número de clasificación enzimática EC 1.4.3.22 ubica a la DAO dentro de la clase de las oxidorreductasas, que actúan sobre el grupo CH–NH₂ de donadores usando oxígeno como aceptor, de ahí la denominación "oxidasa".

La diaminooxidasa (DAO) es miembro de la familia de enzimas amino oxidasas que contienen cobre (CAO, por sus siglas en inglés), caracterizadas por la presencia de un ion cobre tipo II y un cofactor de trihidroxifenilalanina quinona (TPQ) derivado de la proteína. Tres genes, AOC1–3, codifican CAO funcionales en humanos. AOC1 codifica la enzima diaminooxidasa.

2. Identidad y fuentes naturales

2.1 Identidad química y botánica

Los seres humanos poseen tres genes funcionales que codifican amino oxidasas que contienen cobre. El producto del gen AOC1 es la denominada diaminooxidasa (hDAO), llamada así por su preferencia de sustrato por las diaminas, particularmente la histamina. La estructura homodimérica presenta el plegamiento arquetípico de las amino oxidasas. Dos sitios activos, uno en cada subunidad, se caracterizan por la presencia de un ion cobre y un residuo de topaquinona formado mediante la modificación postraduccional de una tirosina.

AOC-1 codifica una diaminooxidasa (DAO), posee actividad de metabolismo de la histamina y se encuentra predominantemente en el riñón, la placenta, el intestino, el timo y las vesículas seminales. La enzima es una proteína secretora que actúa extracelularmente, particularmente en la superficie luminal del epitelio intestinal.

2.2 Fuentes biológicas naturales

La DAO se produce endógenamente en los humanos, pero con fines de suplementación se extrae tanto de fuentes animales como vegetales.

• Riñón porcino: Los suplementos de DAO contienen DAO exógena, típicamente derivada de extracto de riñón porcino o de fuentes vegetales. El riñón de cerdo ha sido históricamente la fuente predominante para las preparaciones comerciales, ya que ofrece una alta actividad enzimática.
• Brotes de legumbres (de origen vegetal): Se ha propuesto a los brotes de legumbres comestibles como una fuente vegetal prometedora de la enzima diaminooxidasa (DAO), la cual desempeña un papel clave en la degradación de la histamina a nivel intestinal y en la prevención del desarrollo de síntomas de intolerancia a la histamina. Las legumbres germinadas —particularmente de guisantes (Pisum sativum) y lentejas— se encuentran entre las fuentes naturales más ricas de DAO exógena. Los brotes liofilizados de guisante verde y de guija (almorta) muestran la mayor actividad de DAO, seguidos por las lentejas, la soja y los garbanzos. En contraste, los brotes liofilizados de alfalfa, haba y altramuz blanco muestran los valores de actividad enzimática más bajos.
• Condiciones de germinación: Se ha concluido que ciertas legumbres comestibles resultaron ser una fuente de la enzima DAO, lo que confirma la idoneidad potencial de este alimento para la formulación de suplementos de DAO. La germinación de semillas de legumbres durante 6 días en oscuridad proporcionó a la matriz vegetal la máxima capacidad de degradación de la histamina. Se ha demostrado que los brotes de guisante, los brotes de lenteja y los brotes de frijol mungo exhiben una actividad de DAO significativa —hasta 250 veces la encontrada en semillas no germinadas— cuando se cultivan en oscuridad.

2.3 Preparaciones comerciales y formas

La mayoría de las formulaciones comerciales encapsulan la enzima para que sobreviva a la acidez gástrica y se libere en el intestino delgado. Los brotes de legumbres liofilizados pueden ser un ingrediente funcional de los suplementos de la enzima DAO. Comas-Basté et al. (2019) analizaron la actividad degradadora de histamina de varios suplementos comercializados en diferentes países, todos formulados con extractos de riñón porcino, y encontraron valores que oscilan entre 0,04 y 0,20 mU/mg.

Las formas de suplementos disponibles en el mercado incluyen cápsulas y comprimidos con recubrimiento entérico, cápsulas de polvo liofilizado derivadas de brotes de guisante (para consumidores vegetarianos), y formulaciones combinadas que asocian la DAO con cofactores como el cobre y la vitamina B6 para respaldar la actividad enzimática endógena. La suplementación con la enzima DAO exógena de origen animal ha recibido consideración regulatoria como alimento novedoso para potenciar la degradación intestinal de la histamina.

3. Bioquímica y mecanismo de acción

3.1 Mecanismo catalítico

Las amino oxidasas que contienen cobre (CAO) catalizan la conversión de aminas primarias en aldehídos acoplada a la reducción de O₂ a H₂O₂. Estas enzimas utilizan una amplia gama de sustratos, desde la metilamina hasta polipéptidos. En el caso específico de la DAO, el sustrato primario de relevancia fisiológica es la histamina.

Las CAO contienen un cofactor, la 2,4,5-trihidroxifenilalanina quinona (TPQ), requerido para la actividad catalítica y sintetizado mediante la modificación postraduccional de un residuo de tirosina dentro del polipéptido de la CAO. La generación de TPQ es un evento autoprocesante que solo requiere la adición de oxígeno y Cu(II) a la apoCAO.

La DAO [EC 1.4.3.22] pertenece a la familia de las amino oxidasas que contienen cobre y participa en la desaminación oxidativa de aminas biógenas (principalmente histamina), convirtiéndolas en aldehídos mientras libera amoníaco y peróxido de hidrógeno como subproductos. La actividad enzimática de la DAO depende en gran medida de cofactores específicos esenciales para su función. Los iones cobre (Cu²⁺), los iones calcio (Ca²⁺) y la topaquinona (TPQ) se reconocen como los cofactores clave de la DAO humana. Estos compuestos actúan facilitando la oxidación de aminas, estabilizando estados intermedios de reacción y aumentando la estabilidad de la enzima.

3.2 Papel fisiológico: el sistema de eliminación de histamina

La diaminooxidasa (DAO) es una enzima clave responsable del metabolismo de la histamina, ya que previene su acumulación excesiva y, con ello, mantiene la homeostasis fisiológica. La diaminooxidasa (DAO) y la histamina-N-metiltransferasa (HNMT) son las dos enzimas encargadas del sistema de eliminación de histamina en los humanos. Debido a su ubicación intestinal, la DAO es la enzima clave en la degradación de la histamina ingerida, y se ha sugerido que su deficiencia es la principal causa de la intolerancia a la histamina.

Esta afección surge principalmente de una actividad intestinal deficiente de la enzima diaminooxidasa (DAO), que, al degradarla, actúa como la principal barrera contra el ingreso de la histamina dietética a la circulación sistémica. Cuando la DAO es deficiente, la histamina se acumula en el plasma, lo que provoca manifestaciones clínicas de intolerancia a la histamina. La histamina interactúa con cuatro tipos de receptores de histamina en el organismo, con efectos fisiológicos variables. En consecuencia, los síntomas derivados de la acumulación de histamina pueden afectar múltiples órganos y tejidos.

Los cambios en la actividad de las CAO se correlacionan con una variedad de enfermedades humanas, incluyendo la diabetes mellitus, la enfermedad de Alzheimer y trastornos inflamatorios. Esta relevancia farmacológica más amplia de la familia de las amino oxidasas subraya la importancia de la DAO más allá de su papel en la degradación de la histamina en el intestino.

3.3 Codificación genética y polimorfismos

El gen de la amino oxidasa que contiene cobre 1 (AOC1) codifica la enzima diaminooxidasa (DAO). La DAO es una enzima que cataboliza algunas moléculas, incluida la histamina, y es la enzima degradativa en la vía catabólica de las poliaminas que está activa en las células de la mucosa intestinal.

El gen AOC1 se localiza en el cromosoma 7q36, y sus polimorfismos no sinónimos más relevantes en individuos caucásicos incluyen rs10156191 (p.Thr16Met), rs1049742 (p.Ser332Phe) y rs1049793 (p.His645Asp), que afectan la producción enzimática de la DAO, incluyendo rs2052129 (G4586T), que se encuentra en la región promotora del gen y produce una menor actividad transcripcional. Un total de 85 SNP se localizan en el gen AOC1 humano. Siete de estos SNP producen una sustitución de aminoácido, y actúan como candidatos que causan alteraciones en la capacidad metabólica de la enzima. De los polimorfismos encontrados en la secuencia del gen AOC1, cuatro se han asociado con una baja actividad enzimática en el metabolismo de la histamina.

4. Uso tradicional e histórico

El concepto de una enzima descrita específicamente como "diaminooxidasa" es un producto de la bioquímica del siglo XX, y como tal, la DAO como suplemento aislado y con nombre propio no tiene una historia etnobotánica antigua o tradicional en el sentido convencional. Sin embargo, los alimentos más ricos en DAO —particularmente el riñón porcino y las legumbres germinadas— tienen usos históricos profundos en diversas tradiciones culinarias.

Las vísceras, incluido el riñón, se han consumido en culturas europeas, asiáticas y africanas durante siglos, valoradas por su alta densidad nutricional. Si bien los consumidores históricos no conceptualizaban explícitamente el contenido de DAO dietética, la tradición alimentaria de consumir carnes de órganos y semillas germinadas frescas representa la forma más temprana de ingesta de DAO a través de los alimentos.

Los riñones de cerdo siguen estando disponibles como fuente tradicional de DAO a través de carnicerías o mercados especializados, y pueden constituir un suplemento dietético natural en culturas como la del Reino Unido. En la medicina tradicional herbal y alimentaria, las semillas germinadas (brotes) se utilizaban ampliamente en Asia y Oriente Medio por sus beneficios percibidos para la salud, aunque el contenido de DAO no era un mecanismo explicativo reconocido. La identificación formal de la histaminasa (posteriormente renombrada DAO) como una enzima distinta ocurrió a principios del siglo XX, y sus propiedades farmacológicas se aclararon mediante investigación bioquímica sistemática durante la segunda mitad de ese siglo.

El uso suplementario moderno de la DAO exógena para tratar la intolerancia a la histamina es una práctica de la era clínica, que surgió por primera vez en la literatura médica europea en la década de 1990 y adquirió relevancia comercial en las décadas de 2000 y 2010, especialmente en España, Alemania y Austria, donde el interés académico y clínico por la intolerancia a la histamina ha sido particularmente activo. Una enzima vegetal que cataliza la oxidación de monoaminas alifáticas y feniletilaminas fue identificada en investigaciones realizadas por Werle y Roewer, y la bioquímica de las amino oxidasas se fue dilucidando progresivamente a mediados del siglo XX.

5. Principales constituyentes activos y cofactores

A diferencia de los suplementos botánicos compuestos por múltiples clases fitoquímicas, los suplementos de DAO consisten en la propia proteína enzimática (o un extracto estandarizado que la contiene), junto con sus cofactores bioquímicos esenciales. A continuación se presentan los constituyentes moleculares y nutricionales establecidos relevantes para la actividad de la DAO:

• La proteína DAO (producto del gen hDAO/AOC1): La hDAO ha sido clonada y expresada en células de insecto, y la estructura de la enzima nativa se determinó mediante cristalografía de rayos X a una resolución de 1,8 Å. La proteína es un homodímero.
• Cobre (Cu²⁺): La DAO utiliza principalmente el cobre como cofactor para descomponer eficazmente la histamina, asegurando que el exceso de histamina no se acumule y provoque reacciones adversas. El cobre es fundamental para el sitio activo y necesario para la generación del cofactor TPQ.
• Topaquinona (TPQ): Un residuo de tirosina modificado postraduccionalmente que forma el cofactor orgánico dentro del sitio activo, esencial para la reacción de desaminación oxidativa.
• Vitamina B6 (fosfato de piridoxal): Varios estudios han reportado que tanto la DAO animal como su enzima vegetal relacionada contienen grupos prostéticos de fosfato de piridoxal. Se ha identificado la deficiencia nutricional de vitamina B6 como un factor que puede suprimir la actividad de la DAO.
• Vitamina C y zinc: La eficiencia de la DAO puede verse influida por deficiencias nutricionales, particularmente en cobre, vitamina B6 y vitamina C, que actúan como cofactores de la actividad de la DAO. El zinc también se menciona en la literatura nutricional como respaldo de la función de la DAO.

6. Evidencia científica por área de uso

6.1 Intolerancia a la histamina (indicación principal)

Antecedentes: La intolerancia a la histamina, también denominada histaminosis alimentaria o sensibilidad alimentaria a la histamina, es un trastorno de la homeostasis de la histamina causado por un desequilibrio en la degradación de la histamina dietética, que conlleva la aparición de síntomas similares a los alérgicos, incluso tras la ingesta de pequeñas cantidades de esta amina. Cuando la actividad de la DAO es insuficiente, surge la intolerancia a la histamina (HIT), que se manifiesta como migrañas, alteraciones gastrointestinales y reacciones similares a las alérgicas, entre otros trastornos.

Estudio piloto abierto (Schnedl et al., 2019, Food Science and Biotechnology): Para este estudio piloto de intervención abierto, se identificaron 28 pacientes con HIT. Durante 4 semanas, se les indicó tomar cápsulas de DAO antes de las comidas. Luego, durante un período de seguimiento, se les indicó no tomar la DAO. Un cuestionario incluyó 22 síntomas, divididos en 4 categorías, así como una puntuación de gravedad de los síntomas. Todos los síntomas mejoraron significativamente durante la suplementación oral con DAO. Durante el período de seguimiento, sin suplementación con DAO, las puntuaciones sumadas de síntomas volvieron a aumentar. La puntuación de intensidad de los síntomas se redujo para todos los síntomas. Se demostró una reducción significativa de todos los síntomas relacionados con HIT y de su intensidad debido a los suplementos orales de DAO. Se trató de un diseño abierto sin control con placebo, lo cual constituye una limitación metodológica significativa.

Solidez de la evidencia: Hasta la fecha, alrededor de veinte estudios han investigado la eficacia de estas estrategias dietéticas para reducir la frecuencia y/o intensidad de los síntomas, con resultados prometedores. Sin embargo, las limitaciones de estos estudios incluyen cohortes de pacientes pequeñas, la ausencia de grupo control y una intervención dietética de corta duración. En general, la evidencia sobre la suplementación con DAO en la intolerancia a la histamina es prometedora, pero aún limitada por el pequeño tamaño de los estudios y las restricciones metodológicas.

6.2 Migraña y dolor de cabeza

Antecedentes: La intolerancia a la histamina es un trastorno de la homeostasis de la histamina debido a una reducida degradación intestinal de esta amina, causada principalmente por una deficiencia de la enzima diaminooxidasa (DAO). Entre los síntomas relacionados con la histamina, el dolor de cabeza es uno de los más registrados.

Ensayo aleatorizado doble ciego (Izquierdo-Casas et al., 2019, Clinical Nutrition): 100 pacientes con migraña episódica confirmada según los criterios vigentes de la International Headache Society (IHS) y con deficiencia de DAO (niveles por debajo de 80 HDU/ml) fueron aleatorizados en dos grupos. El estudio encontró una reducción estadísticamente significativa en la duración de la migraña entre los pacientes que tomaban suplementos de DAO, con una disminución del promedio de horas de dolor de 6,14 a 4,76. Se verificó que 1 mes de suplementación oral con la enzima DAO reduce la duración del dolor en 1,4 horas en pacientes con migraña episódica; sin embargo, este tratamiento no ejerció un efecto significativo sobre la frecuencia de los ataques de migraña ni sobre la intensidad del dolor. Este estudio representa uno de los ensayos en humanos metodológicamente más rigurosos sobre la suplementación con DAO.

Asociaciones genéticas con la migraña: García-Martín et al. investigaron la asociación entre cuatro SNP en el gen AOC1, vinculados a una disminución de la actividad de la DAO, y la susceptibilidad a desarrollar migraña en una cohorte caucásica española. El estudio identificó el SNP rs10156191 y el sexo como factores significativos en el riesgo de migraña. El análisis de subgrupos reveló que los hombres homocigotos con el alelo rs2052129G y las mujeres portadoras del alelo rs10156191T presentaban un mayor riesgo de desarrollar migraña. Además, el alelo rs10156191T, asociado con una menor actividad de la enzima DAO, fue más prevalente entre los individuos con migraña, particularmente en mujeres.

Solidez de la evidencia: La relación entre la migraña y la DAO se sustenta actualmente en un ensayo aleatorizado doble ciego (n=100) y en datos genético-epidemiológicos complementarios. El ensayo demostró un beneficio específicamente en la duración de los ataques, no en su frecuencia ni intensidad. La evidencia es preliminar y se requieren más estudios confirmatorios.

6.3 Fibromialgia

Antecedentes: La fibromialgia afecta al 2 %–8 % de la población mundial, con resultados de tratamiento subóptimos. La evidencia emergente sugiere que la intolerancia a la histamina, mediada por la deficiencia de diaminooxidasa (DAO), podría contribuir a la fisiopatología de la fibromialgia en subgrupos específicos de pacientes. Las variantes de AOC1 se asocian con una menor actividad de la DAO, lo que provoca la acumulación de niveles elevados de histamina y causa una amplia gama de trastornos neurológicos, gastrointestinales y epidérmicos, presentes en personas con fibromialgia.

Estudio de prevalencia genética: Los hallazgos clave revelaron una prevalencia del 74,5 % de variantes genéticas asociadas a deficiencia de DAO en pacientes con fibromialgia, frente al 66 % en la población general (p = 0,014), con variantes acumulativas correlacionadas con un aumento en la gravedad de los síntomas (~7 puntos de aumento en el FIQ por alelo).

Ensayo clínico doble ciego controlado con placebo (Okutan et al., 2023, Journal of Clinical Medicine): La fibromialgia (FM) se caracteriza por dolor musculoesquelético crónico, tensión muscular, pérdida de movilidad articular y varios síntomas psicológicos. La histamina se degrada naturalmente en el intestino delgado mediante la DAO. La deficiencia hereditaria o adquirida de DAO provoca la acumulación extracelular de histamina, lo que da lugar a síntomas similares a los de las personas diagnosticadas con FM. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia de agregar suplementación con DAO durante 8 semanas a la terapia estándar. 100 mujeres con FM (edad: 33–61 años) fueron asignadas aleatoriamente a los grupos de suplementación y control. Se aplicaron el Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (FIQ), la Escala de Catastrofización del Dolor (PCS) y escalas de intensidad para una serie de síntomas clínicos, junto con la escala de Bristol.

Solidez de la evidencia: La asociación entre la fibromialgia y la deficiencia de DAO está respaldada por datos de prevalencia genética y por un ECA doble ciego de 2023, lo que convierte a esta en una de las áreas más activas del desarrollo de la investigación sobre la DAO. No obstante, el cuerpo total de evidencia sigue siendo limitado, y el vínculo mecanístico entre la deficiencia de DAO y la sintomatología de la fibromialgia requiere mayor validación.

6.4 Insomnio y alteraciones del sueño

Estudio observacional de prevalencia (2024, MDPI Journal of Clinical Medicine): Un total de 167 pacientes adultos (>18 años) con síntomas de insomnio se sometieron a un análisis de genotipado de las cuatro variantes SNP más relevantes de AOC1. Se detectó deficiencia genética de DAO en 138 pacientes, con una tasa de prevalencia del 82,6 % (IC del 95 %: 76–88,1 %). Este estudio preliminar en un entorno real presenta evidencia novedosa de un posible vínculo entre una deficiencia de la enzima DAO de origen genético y los síntomas clínicos de insomnio, lo cual podría sugerir el beneficio potencial de la suplementación con DAO para mejorar la calidad del sueño en estos sujetos.

Ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo sobre el sueño (2025, ScienceDirect): Los pacientes del estudio presentaban alteraciones del gen AOC1, que codifica la enzima DAO. La suplementación con DAO mejoró los síntomas de insomnio grave, especialmente la eficiencia del sueño. El suplemento de DAO mostró una sinergia potencial con la melatonina. Todos estos hallazgos podrían indicar que el uso de un suplemento dietético de DAO, administrado una vez al día por la noche (20 minutos antes de la cena), se asoció con mayores beneficios potenciales, especialmente para mejorar la eficiencia del sueño.

Solidez de la evidencia: La conexión entre el sueño y la DAO es el área más reciente y menos consolidada de la investigación sobre la suplementación con DAO. La evidencia actual es preliminar, consistente en un estudio de prevalencia y un único ECA publicado en 2025. Los hallazgos son intrigantes, pero deben replicarse en cohortes más grandes e independientes antes de poder extraer conclusiones.

6.5 Urticaria crónica espontánea

La suplementación con DAO redujo significativamente la duración de los ataques de migraña (Izquierdo-Casas et al., 2019) y, en otro estudio, produjo alivio de los síntomas en pacientes con urticaria (Yacoub et al., 2018). El estudio sobre urticaria referenciado (Yacoub et al., 2018, International Archives of Allergy and Immunology) empleó un diseño aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. La evidencia en esta indicación sigue limitada a un único ensayo pequeño y requiere corroboración.

7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la DAO

Dado que la histamina ejerce amplios efectos fisiológicos a través de cuatro subtipos de receptores (H1, H2, H3, H4) distribuidos en múltiples tejidos, la deficiencia de DAO y la suplementación con DAO se han asociado con una gama correspondientemente amplia de sistemas corporales:

• Sistema gastrointestinal: Si la cantidad de aminas biógenas ingeridas es alta y/o su degradación se ve inhibida o alterada en el organismo, se considera que la histamina causa múltiples síntomas gastrointestinales (GI). Estos pueden ir acompañados de síntomas extraintestinales, incluyendo molestias cardiovasculares, respiratorias y cutáneas.
• Sistema nervioso central / neurológico: En estudios preliminares se han identificado dolor de cabeza, migraña y asociaciones con afecciones cognitivas y psiquiátricas como el TDAH y el insomnio.
• Dermatológico: Los individuos con intolerancia a la histamina a menudo presentan una actividad reducida de la DAO, lo que provoca la acumulación de histamina en el plasma. Esto puede dar lugar a síntomas diversos, incluyendo dolores de cabeza, sofocos, congestión nasal, molestias gastrointestinales, urticaria y, en casos graves, reacciones pseudoalérgicas.
• Sistema musculoesquelético: La conexión preliminar entre la deficiencia de DAO y el dolor de tipo fibromiálgico representa una asociación musculoesquelética emergente.
• Sistema respiratorio: Se ha asociado la escasez de la enzima DAO con algunas enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio, cardiovascular, nervioso, muscular y digestivo, además de las migrañas.
• Arquitectura del sueño: La evidencia emergente sugiere un papel en la calidad del sueño a través del eje histamina-DAO en individuos con polimorfismos del gen AOC1.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

Las siguientes dosis se reportan tal como aparecen en las fuentes publicadas identificadas; no representan recomendaciones prescriptivas:

• Dosis comercial estándar: La dosis actualmente recomendada para la suplementación con DAO es de 4,2 mg de extracto de DAO, tres veces al día. Esta dosis ha demostrado eficacia clínica en la reducción de los síntomas de la intolerancia a la histamina.
• Ensayo de seguridad de fase I con dosis escalonadas: Treinta participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir dosis únicas de 42 mg, 84 mg o 210 mg de extracto de DAO (adiDAO® Veg) o placebo, en condiciones de ayuno, en un diseño de dosis única ascendente (SAD).
• Dosis de referencia del extracto estándar en estudios de seguridad en animales: Las dosis utilizadas en el estudio in vivo en animales representan casi 100, 500 y 1000 veces la dosis de DAO presente en el producto comercializado a una dosis estándar de 12,6 mg de extracto/día.
• Momento de administración: A los pacientes en los ensayos clínicos se les indicó tomar las cápsulas de DAO antes de las comidas. En el ensayo sobre insomnio y sueño, el suplemento dietético de DAO se administró una vez al día por la noche (20 minutos antes de la cena).
• Duración en los ensayos: La duración de los ensayos ha variado de 4 semanas (Schnedl et al., 2019; Izquierdo-Casas et al., 2019) a 8 semanas (ensayo de fibromialgia de Okutan et al., 2023).

9. Consideraciones de seguridad e interacciones

9.1 Perfil de seguridad clínica

Un ensayo clínico de fase I, aleatorizado, doble ciego, de dosis única ascendente (SAD), tuvo como objetivo evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dosis escalonadas de suplementación con DAO en voluntarios sanos. Treinta participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir dosis únicas de 42 mg, 84 mg o 210 mg de extracto de DAO (adiDAO® Veg) o placebo, en condiciones de ayuno. Se monitorearon los signos vitales, los parámetros de laboratorio y los eventos adversos (EA). No se observaron eventos adversos graves ni cambios clínicamente significativos en los signos vitales, los electrocardiogramas o los parámetros de laboratorio.

La suplementación con DAO ha mostrado eficacia clínica en la reducción de los síntomas de la intolerancia a la histamina, demostrando buena tolerabilidad y seguridad.

9.2 Interacciones farmacológicas: compuestos que inhiben la DAO endógena

Un cuerpo de investigación clínicamente relevante ha evaluado los efectos de fármacos sobre la actividad de la DAO endógena. Los estudios in vitro que cuantificaron la inhibición de la diaminooxidasa humana purificada encontraron lo siguiente:

• La cloroquina y el ácido clavulánico mostraron el mayor potencial de inhibición de la diaminooxidasa (>90 %). La cimetidina y el verapamilo mostraron una inhibición de aproximadamente el 50 %. La isoniazida, el metamizol, la acetilcisteína y la amitriptilina causaron una influencia moderada sobre la DAO (>20 %).
• El diclofenaco, la metoclopramida, la suxametonio y la tiamina presentan un potencial de inhibición muy bajo (<20 %). Curiosamente, la ciclofosfamida y el ibuprofeno no mostraron ningún efecto sobre la DAO. Dado que incluso niveles de inhibición de alrededor del 30 % pueden ser críticos, la mayoría de las sustancias observadas pueden designarse como inhibidoras de la DAO.

Una investigación independiente sobre los efectos de los fármacos antimigrañosos y antiinflamatorios comunes encontró resultados matizados:

Los fármacos evaluados, incluyendo el ibuprofeno, el ácido acetilsalicílico, el paracetamol, una combinación de ácido acetilsalicílico con paracetamol y cafeína, el zolmitriptán y el sumatriptán, no inhibieron la actividad de la DAO ni redujeron sus niveles. Sin embargo, el naproxeno redujo los niveles de la proteína DAO en modelos celulares de enterocitos humanos, lo que sugiere efectos diferenciales entre los AINE.

La suplementación con DAO no presenta interacciones directas conocidas con agentes farmacéuticos; sin embargo, se sabe que varios medicamentos interfieren con la actividad de la DAO endógena. Estos incluyen los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno) y los antidepresivos, particularmente los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Si bien estos fármacos no interactúan directamente con los suplementos de DAO exógena, pueden enmascarar o alterar la eficacia aparente de la suplementación al afectar la actividad basal de la DAO.

9.3 Alcohol y actividad de la DAO

El etanol puede interferir con la degradación enzimática de la histamina, pero los reportes sobre sus efectos en la actividad de la DAO son controvertidos. También existen reportes contradictorios sobre si el disulfiram, un agente aprobado por la FDA para el tratamiento de la dependencia al alcohol, inhibe la DAO. Los datos in vitro con DAO humana recombinante encontraron que concentraciones relevantes de etanol, acetaldehído y acetato no inhibieron la actividad de la rhDAO en un sistema de ensayo in vitro. Los inhibidores de la aldehído deshidrogenasa (ALDH), la cianamida y su dímero la dicianamida, tampoco tuvieron efecto sobre la actividad de la DAO.

9.4 Factores que reducen la actividad de la DAO endógena

La eficiencia de la DAO puede verse influida por varios factores: polimorfismos genéticos en el gen AOC1 (que codifica la DAO), la inflamación intestinal crónica (por ejemplo, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca), medicamentos que inhiben la DAO (como los AINE, ciertos antidepresivos y antihipertensivos), y deficiencias nutricionales, particularmente de cobre, vitamina B6 y vitamina C, que actúan como cofactores de la actividad de la DAO.

9.5 Poblaciones especiales

La suplementación con DAO en niños no ha sido estudiada extensamente. Los ensayos clínicos existentes han incluido principalmente a adultos, y varios se han enfocado específicamente en mujeres adultas (particularmente en los estudios sobre fibromialgia). No se han identificado datos de seguridad sólidos en poblaciones pediátricas, mujeres embarazadas o personas en período de lactancia en la literatura revisada por pares.

9.6 Limitaciones de la suplementación con DAO exógena

Los suplementos de DAO no son una panacea. No abordan la histamina producida internamente debido a la activación de mastocitos o reacciones alérgicas. Además, la variabilidad en la calidad de los suplementos, la estandarización de las dosis y la precisión del etiquetado sigue siendo un problema en el mercado de los nutracéuticos.

Entre los desafíos actuales se incluyen la falta de métodos diagnósticos estandarizados, las limitaciones en la eficacia de la suplementación y las lagunas en el marco regulatorio.

10. Estatus regulatorio

La suplementación con la enzima DAO exógena de origen animal ha recibido luz verde como alimento novedoso para potenciar la degradación intestinal de la histamina en el contexto regulatorio europeo. En los Estados Unidos, los suplementos de DAO se comercializan como suplementos dietéticos bajo el marco de la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos (DSHEA) y no están aprobados por la FDA para tratar, curar o prevenir ninguna enfermedad. Ninguna farmacopea nacional importante (USP, Farmacopea Europea o monografía de la OMS) había publicado una monografía formal específica para la DAO como suplemento al momento de los estudios revisados.

11. Resumen de la calidad de la evidencia

El peso de la evidencia clínica disponible para la suplementación con DAO puede resumirse de la siguiente manera:

• Intolerancia a la histamina (síntomas generales): Señales positivas provenientes de aproximadamente veinte estudios, incluido un ensayo piloto abierto (n=28), pero las limitaciones metodológicas (ausencia de controles, cohortes pequeñas) impiden extraer conclusiones firmes.
• Migraña / dolor de cabeza: Respaldada por un ensayo aleatorizado doble ciego (n=100) que muestra una reducción significativa en la duración del dolor de cabeza, pero no en la frecuencia de los ataques ni en la intensidad del dolor. La evidencia es preliminar.
• Fibromialgia: Respaldada por datos de prevalencia genética y un ECA doble ciego de 2023 (n=100). La evidencia está emergiendo, pero aún no es suficiente para su inclusión en guías clínicas.
• Insomnio / sueño: Evidencia observacional preliminar (estudio de prevalencia con n=167) y un ECA de 2025. La evidencia se encuentra en una etapa temprana y requiere replicación.
• Urticaria: Un pequeño ensayo aleatorizado reportó beneficio; la base de evidencia es insuficiente para conclusiones firmes.

En todas las áreas, el cuerpo general de evidencia clínica para la suplementación con DAO es preliminar a moderado. El mecanismo biológico está bien establecido a nivel bioquímico; la traducción clínica de este mecanismo en un beneficio suplementario está respaldada por ensayos tempranos, pero aún no se ha establecido con el estándar de ensayos clínicos aleatorizados grandes, multicéntricos y replicados de forma independiente.

Referencias

• Diamine oxidase — Wikipedia (citando literatura primaria)
• Schnedl WJ et al. (2019). Diamine oxidase supplementation improves symptoms in patients with histamine intolerance. Food Sci Biotechnol. PMC6859183
• Izquierdo-Casas J et al. (2019). Diamine oxidase (DAO) supplement reduces headache in episodic migraine patients with DAO deficiency: A randomized double-blind trial. Clinical Nutrition, 38(1), 152–158
• Diamine oxidase deficiency implications for health, current management, and future directions in the treatment of histamine intolerance: A review. ScienceDirect (2025)
• Comas-Basté O et al. (2020). Lyophilised legume sprouts as a functional ingredient for diamine oxidase enzyme supplementation in histamine intolerance. LWT – Food Science and Technology
• Evaluation of the Safety and Tolerability of Three Single Ascending Doses of Diamine Oxidase (DAO) in Healthy Volunteers: A Randomized Clinical Trial. MDPI Pharmaceutics (2025)
• McGrath AP et al. (2010). A new crystal form of human diamine oxidase. PMC2815678
• McGrath AP et al. (2009). Structure and Inhibition of Human Diamine Oxidase. Biochemistry
• Cumulative effect of AOC1 gene variants on symptoms and pathological conditions in adult women with fibromyalgia: a pilot study. PMC10288193
• Prevalence of Genetic Diamine Oxidase (DAO) Deficiency in Female Patients with Fibromyalgia in Spain. PMC10044988
• Okutan G et al. (2023). Exogenous Supplementation with DAO Enzyme in Women with Fibromyalgia: A Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial. PubMed 37892588
• Effect of diamine oxidase (DAO) enzyme dietary supplementation in subjects with insomnia symptoms and single nucleotide polymorphisms of the AOC1 gene: a randomized double-blind placebo-controlled study. ScienceDirect (2025)
• Prevalence of Diamine Oxidase Enzyme (DAO) Deficiency in Subjects with Insomnia-Related Symptoms. PMC11354289
• Study Protocol for a Prospective, Unicentric, Double-Blind, Randomized, and Placebo-Controlled Trial on the Efficacy of a Low-Histamine Diet and DAO Enzyme Supplementation in Patients with Histamine Intolerance. PMC11723128
• Evaluation of the inhibitory effect of various drugs/active ingredients on the activity of human diamine oxidase in vitro. PMC4127955
• Diamine Oxidase Interactions with Anti-Inflammatory and Anti-Migraine Medicines in the Treatment of Migraine. PMC10707353
• Recombinant human diamine oxidase activity is not inhibited by ethanol, acetaldehyde, disulfiram, diethyldithiocarbamate or cyanamide. PubMed 27401969
• The Role of Protein Crystallography in Defining the Mechanisms of Biogenesis and Catalysis in Copper Amine Oxidase. MDPI Int J Mol Sci
• Influence of Seed Disinfection Treatments on the Germination Rate and Histamine-Degrading Activity of Legume Sprouts. PMC11675340
• Is histamine intolerance a treatable subtype of fibromyalgia? Evidence and clinical implications — Frontiers in Pain Research (2026)
• DAO (diaminoxidase) purification from natural sources and enzyme-enriched food production. ScienceDirect (2025)
• Over-the-Counter Enzyme Supplements: What a Clinician Needs to Know. Mayo Clinic Proceedings (2014)
• Serum diamine oxidase activity in patients with histamine intolerance. PMC5806734