Ácido nordihidrocapsaicinguaiarético

Otros Nombres

1,2-Benzenediol, 4,4'-(2,3-dimethyl-1,4-butanediyl)bis-1,4-Bis(3,4-dihydroxyphenyl)-2,3-dimethylbutane2,3-Bis(3,4-dihydroxyphenylmethyl)butane4,4'-(2,3-Dimethyl-1,4-Butanediyl)bis(pyrocatechol)4,4'-(2,3-Dimethyl-1,4-butanediyl)bis-1,2-benzenediol4,4'-(2,3-Dimethyltetramethylene)dipyrocatechol4-[4-(3,4-dihydroxyphenyl)-2,3-dimethylbutyl]benzene-1,2-diolButane, 1,4-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-2,3-dimethyl-Dihydronorguaiaretic acidDinorguaiaretic acid, dihydro-MasoprocolNDGANordihydroguaiaretic acidNordihydroguairaretic acidNorguaiaretic acid, dihydro-NSC 4291Pyrocatechol, 4,4'-(2,3-dimethyltetramethylene)di-β,γ-Dimethyl-α,δ-bis(3,4-dihydroxyphenyl)butane

Sinopsis

Ácido Nordihidroguaiarético (NDGA)

1. Identidad y Carácter Químico

Nombres y Clasificación

El ácido nordihidroguaiarético (NDGA), también llamado masoprocol, tiene el nombre IUPAC 4-[4-(3,4-dihidroxifenil)-2,3-dimetilbutil]benceno-1,2-diol y es un lignano fenólico extraído principalmente de las cinco especies vegetales que constituyen el género Larrea. Otros nombres del NDGA son 1,4-bis(3,4-dihidroxifenil)-2,3-dimetilbutano, 4,4′-(2,3-dimetiltetrametileno)dipirocatecol, y masoprocol.

El NDGA es un lignano clásico, un dímero de fenilpropano unido por un enlace entre las posiciones C8 y C8′, a diferencia de un neolignano. Como lignano, es miembro de una de las clases principales de fitoestrógenos. Es un polifenol que posee una estructura o-dihidroxi (catecol) y cuenta con cuatro grupos hidroxilo fenólicos. Estructuralmente, la molécula consiste en dos anillos de catecol unidos por un puente de carbono de dimetilbutano, una configuración central tanto para su potencia antioxidante como para su reactividad biológica.

Fuente Botánica y Distribución Geográfica

Una fuente general de NDGA son las hojas de Larrea tridentata, también conocida como "chaparral", "creosote bush" y "gobernadora", que es abundante en los desiertos de México y el suroeste de EE. UU. El arbusto de creosota, Larrea tridentata, se conoce como chaparral o greasewood en Estados Unidos y como gobernadora o hediondilla en México. Formalmente, la planta es Larrea tridentata (Sesse y Moc. ex DC) Coville, perteneciente a la familia Zygophyllaceae.

Es abundante en las zonas desérticas de los estados mexicanos como San Luis Potosí, Coahuila, Chihuahua, Durango, Sonora, Zacatecas, Baja California Norte y Sur, y en los estados del suroeste de Estados Unidos como Arizona, California, Nevada, Texas y Nuevo México. Especies similares se encuentran en zonas áridas de Sudamérica, principalmente en Argentina y Bolivia.

Concentración en el Material Vegetal

El NDGA representa aproximadamente el 10% del peso seco de las hojas de L. tridentata y el 80% de todos los flavonoides y lignanos que se encuentran en la resina de esta planta. La resina que cubre las hojas del arbusto de creosota produce 19 flavonoides, así como varios lignanos. El lignano principal en el chaparral es el ácido nordihidroguaiarético (NDGA), que es un derivado del ácido guaiarético y es un catecol que posee dos grupos hidroxilo en cada uno de los dos anillos fenólicos.

Preparaciones y Formas Comerciales

Aunque la forma pura del NDGA no está disponible comercialmente, el chaparral (extracto del arbusto de creosota) se vende como suplemento herbal en extracto acuoso, bolsitas de té, cápsulas y tabletas. El principal lignano de L. tridentata, el ácido nordihidroguaiarético (NDGA), se ha utilizado comercialmente en Estados Unidos como antioxidante en alimentos. La FDA retiró al NDGA, anteriormente utilizado como aditivo alimentario en concentraciones bajas, de su lista de sustancias "Generalmente Reconocidas como Seguras" (GRAS). El masoprocol, una crema tópica que contiene NDGA para el tratamiento de queratosis actínicas, fue retirado del mercado estadounidense en junio de 1996.

2. Uso Tradicional e Histórico

Uso Indígena en Norteamérica

El NDGA es un lignano vegetal obtenido del arbusto de creosota, Larrea tridentata, y se utiliza en la medicina tradicional de Norteamérica y México. Este arbusto tiene una larga historia de uso medicinal tradicional para una variedad de problemas de salud entre los nativos americanos y los mexicanos. El té de chaparral se ha usado en la medicina popular para el tratamiento de más de 50 padecimientos, incluyendo infertilidad, tuberculosis, artritis, diabetes, cálculos renales y biliares, dolor e inflamación.

Los Tohono O'odham utilizan L. tridentata para una variedad de indicaciones relacionadas con el parto. Se usa un polvo hecho de hojas secas como antiséptico para aplicar en el ombligo de los recién nacidos. Además, se aplica una infusión de hojas secas en polvo en los senos de las madres recientes para ayudar a iniciar el flujo de leche.

Los extractos acuosos de hojas y ramas de creosota han sido utilizados con fines medicinales por tribus indígenas de Norteamérica para tratar más de 50 trastornos de salud, que van desde el resfriado hasta el cáncer.

Uso Tradicional Mexicano

Aunque es controvertido, el arbusto de creosota, Larrea tridentata, se utiliza para tratar diversas enfermedades, incluyendo infertilidad, reumatismo, artritis, diabetes, cálculos biliares y renales, dolor e inflamación. Recientemente, se ha utilizado como suplemento nutricional. El té de chaparral fue descrito en la farmacopea estadounidense como un tratamiento para la tuberculosis, la artritis y el cáncer.

Uso en la Conservación de Alimentos

El NDGA se utilizó ampliamente durante la década de 1950 como conservante alimentario y para preservar fibras naturales. Posteriormente fue prohibido tras informes de toxicidad a principios de la década de 1960. El NDGA fue clasificado en su momento como "generalmente reconocido como seguro" por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y se utilizaba como aditivo alimentario antioxidante. Esta clasificación fue retirada después de que estudios en ratas mostraran que el NDGA producía una toxicidad renal grave y otras patologías, incluyendo crecimiento retardado y hemorragias internas.

El NDGA se ha utilizado en prácticas curativas tradicionales durante muchos años en una amplia gama de remedios, pero actualmente su aplicación en entornos clínicos es limitada debido a la toxicidad reportada en casos aislados.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

El NDGA como Principal Lignano Activo

En términos de química de productos naturales, el arbusto de creosota es mejor conocido por la gran cantidad del lignano o compuesto puro NDGA, también conocido como masoprocol. Se estima que el NDGA compone aproximadamente entre el 5 y el 10% del peso seco de las hojas; esto corresponde al 80% de todos los fenólicos en la resina. Aunque el perfil fitoquímico completo de L. tridentata es amplio —incluyendo 19 flavonoides y varios otros lignanos—, el NDGA es el compuesto al que se le ha atribuido la mayor parte de la actividad farmacológica estudiada.

Características Estructurales Relevantes para la Actividad

El NDGA presenta dos anillos de catecol que confieren una actividad antioxidante muy potente al eliminar radicales libres de oxígeno, y esto puede explicar parte de su acción terapéutica. Por otro lado, la oxidación de los catecoles a las quinonas correspondientes puede provocar alteraciones en proteínas y ADN que generan preocupaciones de seguridad. Esta naturaleza dual —potente antioxidante por un lado, especie potencialmente reactiva formadora de quinonas por otro— subyace a gran parte del debate científico en torno al NDGA.

4. Mecanismos de Acción

Inhibición de la Lipoxigenasa

El NDGA es un dicatecol y un antioxidante polifenólico fitoquímico, así como un inhibidor establecido de la 5-lipoxigenasa (LOX) y la 15-LOX del ácido araquidónico (AA) humano. Se ha demostrado que el NDGA inhibe selectivamente la actividad de la 5-lipoxigenasa del ácido araquidónico, lo que reduce la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas, dando lugar a una reducción de las vías inflamatorias. Es un inhibidor de tipo redox de la 5-lipoxigenasa. La inhibición de la vía de la lipoxigenasa (LOX) se considera ampliamente la acción molecular mejor establecida y de mayor relevancia farmacológica del compuesto.

Activación Antioxidante y de la Vía NRF2

Los efectos mejor caracterizados del NDGA incluyen: la naturaleza depuradora de ROS del NDGA, que disminuye los efectos prooxidantes de la inflamación; los efectos inhibitorios sobre la actividad de la lipoxigenasa (LOX), que conducen a la reducción de los hidroperóxidos lipídicos; y la activación de las respuestas antioxidantes endógenas mediadas por NRF2. El NDGA activa la vía antioxidante Nrf2/hemo oxigenasa-1 (HO-1) en neuronas granulares cerebelosas y las protege contra la neurotoxicidad inducida por H₂O₂ o ácido 3-nitropropiónico.

La capacidad directa de depuración de ROS y la inducción de enzimas antioxidantes a través de la vía Nrf2 pueden estar implicadas en el mecanismo por el cual el NDGA ejerce su efecto protector.

Inhibición de Receptores de Factores de Crecimiento

Ciertas propiedades anticancerígenas en células de cáncer de mama pueden atribuirse a la capacidad del NDGA de inhibir directamente la función de dos receptores tirosina quinasa (RTK), el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R) y el receptor c-erbB2/HER2/neu. En células de cáncer de mama humano MCF-7, concentraciones bajas micromolares de NDGA inhibieron la activación del IGF-1R, y la fosforilación posterior tanto de la serina quinasa Akt/PKB como de la proteína proapoptótica BAD.

El NDGA también puede inhibir el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y la familia de señalización intracelular de la proteína quinasa C, ambos con un papel importante en la proliferación y supervivencia de los cánceres.

Inducción de Apoptosis y Detención del Ciclo Celular

El NDGA no tuvo efecto inhibitorio sobre señales de crecimiento y supervivencia como la fosforilación de tirosina del receptor del factor de crecimiento epidérmico o las actividades basales y estimuladas por factores de crecimiento de la quinasa regulada por señales extracelulares 1/2, p70^s6k y AKT, pero inhibió selectivamente la expresión de la ciclina D1 en células cancerosas. Además, el tratamiento con NDGA provocó una alteración del citoesqueleto de actina filamentosa en células de cáncer pancreático y cervical humano, acompañada de la activación de la quinasa N-terminal de Jun y p38^mapk. Estos resultados sugieren que el NDGA induce una apoptosis de tipo anoikis como resultado de la alteración del citoesqueleto de actina en asociación con la activación de las proteínas quinasas activadas por estrés.

Inhibición de la Ciclooxigenasa y Neuroprotección

El NDGA también tiene una actividad inhibitoria considerable contra la ciclooxigenasa, lo que resulta en un efecto inhibitorio sobre el metabolismo del ácido araquidónico, y limita la toxicidad neuronal inducida por N-metil-D-aspartato (NMDA, una subclase de receptor de glutamato).

Agonismo de PPARα y Efectos Metabólicos

El NDGA funciona como un potente ligando o proligando para PPARα y como un activador del mismo (ya sea directamente o indirectamente a través de sus acciones como inhibidor de la lipoxigenasa), lo que sugiere que muy probablemente estimula las vías del metabolismo lipídico mediante un mecanismo similar al empleado por otros agonistas de PPARα.

Regulación Epigenética: Inhibición de p300 y Autofagia

El NDGA aumenta notablemente la esperanza de vida en moscas y ratones, y se ha reportado que es un inhibidor del regulador epigenético p300. El NDGA inhibe la actividad de acetiltransferasa de p300 in vitro y suprime la acetilación de un objetivo clave de p300 en las histonas (es decir, H3K27) en células. En concordancia con hallazgos recientes que indican que p300 es un potente bloqueador de la autofagia, el tratamiento con NDGA induce autofagia. Estos hallazgos identifican a p300 como un objetivo del NDGA y proporcionan una comprensión mecanicista de su papel en la longevidad.

Actividad Antibiofilm

El producto natural NDGA es eficaz como agente "curlicida" en E. coli. El NDGA impide la polimerización de CsgA in vitro de manera dependiente de la dosis. El NDGA inhibe selectivamente el ensamblaje de curli asociado a células e inhibe la formación de biofilm por E. coli uropatógena.

Barrera Cutánea y Antagonismo de PAR2

El NDGA inhibe la vía de señalización mediada por PAR2 y desempeña un papel en la recuperación de la barrera cutánea en la dermatitis atópica. Específicamente, el NDGA reduce la movilización de Ca²⁺ intracelular en queratinocitos HaCaT al regular a la baja mediadores inflamatorios, como la interleucina-8, la quimiocina regulada por activación y expresada en el timo, y la molécula de adhesión intercelular-1.

5. Evidencia Científica por Área de Salud

5.1 Dermatología — Queratosis Actínica (Masoprocol / Actinex)

La aplicación clínicamente más avanzada del NDGA en la medicina humana ha sido el tratamiento tópico de las queratosis actínicas (lesiones cutáneas premalignas por daño solar) bajo el nombre farmacéutico de masoprocol. El masoprocol recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento tópico de la queratosis actínica (QA). El producto de marca fue la crema Actinex. Un estudio controlado fundamental en humanos fue un ensayo doble ciego, controlado con vehículo, que evaluó la crema de masoprocol en el tratamiento de queratosis actínicas de la cabeza y el cuello, publicado en el Journal of the American Academy of Dermatology en 1991 (Olsen et al., JAAD 1991;24:738–743), y este estudio se cita reiteradamente en documentos de guías clínicas. El masoprocol, una crema tópica que contiene NDGA para el tratamiento de queratosis actínicas, fue retirado del mercado estadounidense en junio de 1996. El retiro se debió a una alta tasa de dermatitis de contacto, no a una pérdida de eficacia. La base de evidencia para esta aplicación está, de manera única entre los usos del NDGA, respaldada por datos de ensayos clínicos controlados en humanos que dieron lugar a la aprobación inicial de la FDA.

5.2 Oncología — Cáncer de Próstata

La eficacia del NDGA, un inhibidor de molécula pequeña del IGF-1R, se evaluó prospectivamente en pacientes con cáncer de próstata sensible a hormonas no metastásico (HSPC, por sus siglas en inglés) en un ensayo clínico de fase II. Se administraron 2000 mg de NDGA por vía oral diariamente en ciclos de 28 días, y el tratamiento continuó hasta la progresión del PSA o toxicidad. La inclusión de pacientes se detuvo anticipadamente después de que un análisis intermedio preplanificado mostrara que no hubo disminuciones significativas del PSA tras 3 ciclos de tratamiento entre los primeros 12 pacientes inscritos. Siete pacientes experimentaron disminuciones no sostenidas del PSA que oscilaron entre el 1.9 y el 15.8% del valor basal. El PSADT se alargó en una mediana de 1.4 meses para todos los pacientes evaluables en comparación con el PSADT previo al tratamiento (rango de −6.1 a +19.8 meses). El ensayo se terminó según el protocolo por falta de eficacia. En este estudio, el NDGA fue bien tolerado. La diarrea y la elevación de las transaminasas hepáticas fueron los efectos secundarios más comunes; sin embargo, fueron leves (grado 2 o menos según el CTC) en la mayoría de los pacientes. No hubo eventos de grado 4 o 5.

Un ensayo de fase I independiente (NCT00313534, Universidad de California, San Francisco/NCI) investigó la dosis máxima tolerada y los efectos moduladores del PSA del NDGA en pacientes con cáncer de próstata bioquímicamente recidivante no metastásico. Este ensayo de fase I estudió los efectos secundarios y la mejor dosis del ácido nordihidroguaiarético en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata recidivante no metastásico. El objetivo primario fue determinar la dosis máxima tolerada, con objetivos secundarios que incluyeron los efectos moduladores sobre el antígeno prostático específico.

Fuerza de la evidencia: Para el cáncer de próstata, la evidencia se limita a ensayos clínicos de fase temprana; el estudio de fase II se terminó anticipadamente debido al incumplimiento del criterio de valoración primario. La evidencia preclínica es sólida, pero no se ha demostrado la traslación clínica.

5.3 Oncología — Cáncer de Mama (Preclínico)

El NDGA promovió la muerte celular de células de cáncer de mama con sobreexpresión de HER2, tanto en las que no habían recibido trastuzumab como en las refractarias a este. El NDGA indujo fragmentación del ADN, escisión de la poli(ADP-ribosa) polimerasa y de la caspasa-3, e inhibición de la formación de colonias. Además, el NDGA inhibió la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina I y de HER2 en células refractarias a trastuzumab, con una reducción de la señalización posterior de PI3K/Akt. Es importante destacar que el tratamiento combinado con NDGA y trastuzumab suprimió la proliferación y la supervivencia de las células refractarias a trastuzumab en mayor medida que cualquiera de los dos agentes por separado, lo que sugiere que el NDGA aumenta la sensibilidad de las células refractarias al trastuzumab. Estos resultados son preclínicos (líneas celulares y modelos animales). No se han completado ensayos clínicos en humanos con NDGA en cáncer de mama.

5.4 Oncología — Cáncer Pancreático y Cervical (Preclínico)

El inhibidor de la 5-lipoxigenasa NDGA inhibe potentemente el crecimiento independiente de anclaje de células de cáncer pancreático y cervical humano en agar blando, y retrasa el crecimiento de tumores pancreáticos y cervicales establecidos en ratones atímicos. Además, el NDGA induce apoptosis de estas células cancerosas in vitro e in vivo. Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica; sin datos en humanos.

5.5 Oncología — Derivado del NDGA Terameprocol en Ensayos Clínicos

El terameprocol (un análogo metilado del NDGA) entró en ensayos clínicos de fase I/II en pacientes con linfoma de alto grado recidivante o formas avanzadas de leucemia, pero demostró solo una baja actividad antitumoral. Estos resultados, aunque no se refieren directamente al NDGA en sí, proporcionan los datos clínicos humanos más avanzados sobre esta clase de compuestos.

5.6 Síndrome Metabólico, Diabetes y Dislipidemia (Preclínico)

El NDGA ejerce efectos profundos sobre varios componentes del síndrome metabólico, incluyendo la reducción de la glucosa sanguínea, los ácidos grasos libres (FFA) y los niveles de triglicéridos (TG), así como la atenuación de la presión arterial elevada en varios modelos de roedores de dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes e hipertensión. La alimentación de ratones ob/ob con una dieta suplementada con NDGA en dosis baja (0.83 g/kg de dieta) o alta (2.5 g/kg de dieta) durante 16 semanas mejoró significativamente los triglicéridos plasmáticos (TG), los niveles de quimiocinas inflamatorias, la hiperinsulinemia, la sensibilidad a la insulina y la intolerancia a la glucosa. El tratamiento con NDGA provocó una marcada reducción del peso hepático y del contenido de TG, mientras aumentaba las tasas de oxidación de ácidos grasos. Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica (roedores). No se han realizado ensayos clínicos en humanos que investiguen estos criterios de valoración metabólicos para el NDGA.

5.7 Afecciones Neurológicas y Neurodegenerativas (Preclínico)

El NDGA protege significativamente contra el daño celular y funcional posisquémico en el cerebro mediante múltiples mecanismos, incluyendo una captación de hidroperóxidos lipídicos similar a la del α-tocoferol. Dado que las enfermedades neurodegenerativas están estrechamente relacionadas con el estrés oxidativo, las características antioxidantes del NDGA lo convierten en una herramienta terapéutica potencial para la protección contra el estrés oxidativo en neuronas cerebelosas mediante la activación del eje del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2)/hemo oxigenasa-1 (HO-1).

En un modelo de mosca de la fruta de la enfermedad de Parkinson, el NDGA retrasó la pérdida de la capacidad de trepar asociada con el inicio de la neurodegeneración. El NDGA también disminuyó la disfunción motora en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica y prolongó la esperanza de vida en un 10% en este contexto. Además, el NDGA restauró la estructura sináptica y prolongó la esperanza de vida en un 19% en un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington, y disminuyó el depósito de beta-amiloide en el cerebro de modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica. Toda la evidencia neuroprotectora proviene actualmente de cultivos celulares y modelos animales.

5.8 Envejecimiento y Longevidad

El NDGA fue identificado por el Programa de Pruebas de Intervención (ITP) del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento como uno de un pequeño número de agentes que prolongan de manera reproducible la esperanza de vida en ratones heterogéneos. El ITP identificó seis fármacos —incluyendo rapamicina, aspirina, acarbosa, ácido nordihidroguaiarético (NDGA), protandim y 17α-estradiol— que se asociaron con un aumento de la esperanza de vida mediana. En particular, el NDGA mostró una prolongación constante de la esperanza de vida mediana del 8 al 10% en tres dosis diferentes en ratones, particularmente en machos. El NDGA también prolonga la esperanza de vida mediana en organismos evolutivamente distantes, como las moscas de la fruta (en un 12%) y los mosquitos (en un 50%).

Al agrupar los datos de los tres sitios de prueba, una prueba de rango logarítmico mostró que tanto el NDGA (p = 0.0006) como la aspirina (p = 0.01) llevaron a un aumento de la esperanza de vida en ratones machos. Los resultados para el NDGA revelaron que los machos de cada grupo de dosis tenían concentraciones plasmáticas medianas de NDGA más altas que las hembras; esta diferencia fue el doble en la dosis original utilizada en los estudios de supervivencia. Es plausible que el NDGA haya prolongado la esperanza de vida de los ratones machos y no de las hembras debido a diferencias entre los sexos en las concentraciones séricas máximas o promedio de NDGA.

Los ratones viejos (22 meses de edad) tratados con NDGA mostraron una mejor duración de agarre y desempeño en el rotarod, lo que indica una mejor función muscular que los animales de la misma edad no tratados. Fuerza de la evidencia: Únicamente datos de modelos animales; no se han realizado ensayos clínicos en humanos sobre longevidad o envejecimiento.

5.9 Efectos Antiinflamatorios y Cutáneos

Un estudio en piel de ratón proporcionó evidencia directa de las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias del NDGA frente a la inflamación cutánea y el estrés oxidativo inducidos por TPA, corroborando su potencial quimiopreventivo contra el cáncer de piel. El pretratamiento con NDGA en ratones tratados con TPA mitigó la peroxidación lipídica cutánea e inhibió la producción de peróxido de hidrógeno. Fuerza de la evidencia: Predominantemente datos de modelos animales e in vitro; el uso clínico en la queratosis actínica (véase la sección 5.1) es la aplicación en humanos mejor respaldada para la piel.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con el NDGA

Con base en la literatura revisada por pares, el NDGA ha sido estudiado en múltiples sistemas biológicos:

Oncología: Se ha demostrado que el NDGA, el metabolito principal del arbusto de creosota, tiene aplicaciones prometedoras en el tratamiento de múltiples enfermedades, incluyendo enfermedades cardiovasculares, trastornos neurológicos y cánceres.
Sistema tegumentario (piel): Estudiado para la queratosis actínica, la dermatitis atópica y la inhibición de la promoción de tumores cutáneos.
Sistema cardiovascular: Se ha demostrado que el NDGA tiene aplicaciones prometedoras en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Los modelos animales han demostrado una reducción de la presión arterial y efectos antiaterogénicos mediante la inhibición de la LOX.
Sistema inmunológico: La actividad antioxidante del NDGA disminuye considerablemente la secreción de citocinas por parte de las células dendríticas.
Sistema nervioso: Neuroprotección mediante la activación de NRF2/HO-1 y la inhibición de la LOX, estudiada en modelos de isquemia-reperfusión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y ELA.
Metabólico/endocrino: Reducción de la glucosa sanguínea, sensibilización a la insulina y reducción de triglicéridos en modelos de roedores, mediada en parte a través del agonismo de PPARα.
Sistema renal: Estudiado en modelos de prevención de nefrotoxicidad, aunque el uso crónico de extractos de chaparral se asocia con toxicidad renal en humanos.
Microbiología/enfermedades infecciosas: Efectos antibiofilm contra E. coli uropatógena y una actividad antiviral más amplia estudiada en entornos preclínicos.

El NDGA se ha utilizado en la medicina tradicional para el tratamiento de numerosas enfermedades, como el cáncer, y trastornos renales, cardiovasculares, inmunológicos y neurológicos, e incluso el envejecimiento.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Dosificación Oral (Ensayos Clínicos en Humanos)

En el ensayo de fase II sobre cáncer de próstata de la UCSF, los primeros seis pacientes inscritos fueron tratados con una dosis única de 750 mg de NDGA oral en el día −7, con medición de parámetros farmacocinéticos durante ocho horas después de la dosis; luego comenzaron el tratamiento con 2000 mg de NDGA oral diariamente. Cada cuatro semanas se realizaba la medición de parámetros farmacocinéticos en estado estable. Esto representa los únicos datos publicados de búsqueda de dosis para el NDGA oral en sujetos humanos.

Dosis en Animales/Preclínicas

En experimentos de longevidad, se alimentó a ratones B6C3F1 con una dieta AIN-93M suplementada con 1.5, 2.5, 3.5 o 4.5 g de NDGA/kg de dieta (1.59, 2.65, 3.71 y 4.77 mg/kg de peso corporal/día) a partir de los 12 meses de edad.

En estudios metabólicos, la alimentación de ratones ob/ob con una dieta suplementada con NDGA en dosis baja (0.83 g/kg de dieta) o alta (2.5 g/kg de dieta) durante 16 semanas mejoró significativamente los niveles de triglicéridos plasmáticos, los niveles de quimiocinas inflamatorias, la hiperinsulinemia, la sensibilidad a la insulina y la intolerancia a la glucosa.

En experimentos con cultivos de monocitos humanos, el NDGA a 20 μM atenuó la muerte celular causada por agentes de estrés oxidativo.

Formulación Tópica (Farmacéutica Histórica)

El producto de masoprocol aprobado por la FDA, Actinex, era una formulación de crema tópica aplicada a las lesiones de queratosis actínica. El ensayo clínico doble ciego controlado con vehículo que respaldó su aprobación se realizó con una formulación estándar de crema tópica aplicada en la cabeza y el cuello (Olsen et al., JAAD 1991;24:738–743), aunque los detalles específicos de concentración del expediente de aprobación no se reproducen en las fuentes de literatura abierta consultadas.

Se ha informado que el chaparral (extracto del arbusto de creosota) es hepatotóxico en dosis de hierba cruda de entre 1.5 y 3.5 g/día. El té de chaparral se ha preparado tradicionalmente con 1 cucharadita de hojas o flores de chaparral en infusión en 1 pinta de agua durante 15 minutos.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

Hepatotoxicidad

El chaparral y los productos que lo contienen se han asociado con hepatotoxicidad grave, y algunos casos han requerido trasplante de hígado. El consumo humano de extractos de hojas y tallos de creosota como suplementos dietéticos ha llevado a casos de hepatitis, cirrosis e insuficiencia hepática fulminante. El NDGA puede contribuir a la hepatotoxicidad de L. tridentata. La glucuronidación se ha identificado como un posible mecanismo de detoxificación para el NDGA. Se forman conjugados tanto de monoglucurónido como de diglucurónido del NDGA después de la administración intravenosa. El monoglucurónido también se forma tras la incubación del NDGA con microsomas hepáticos humanos, lo que sugiere que la conjugación con glucurónido es importante en el metabolismo del NDGA en humanos.

Toxicidad Renal

La toxicidad renal asociada con el NDGA, que conduce a nefropatía quística, se reportó inicialmente en ratas. Posteriormente, un informe de caso en humanos asoció además el alto consumo de té de chaparral con enfermedad renal quística y adenocarcinoma quístico del riñón.

Aunque el consumo de dosis bajas de productos de chaparral parece ser inofensivo, las dosis altas se han asociado con dermatitis, nefrotoxicidad, toxicidad biliar y hepatotoxicidad en humanos, lo que incluye insuficiencia hepática fulminante y carcinoma de células renales.

Reactividad con ADN y Proteínas

La oxidación de los catecoles a las quinonas correspondientes puede provocar alteraciones en proteínas y ADN que generan preocupaciones de seguridad. Esta formación de quinonas, que ocurre cuando los grupos catecol del NDGA se oxidan, representa una base mecanicista para el riesgo genotóxico potencial del NDGA.

Acciones Regulatorias de la FDA

La FDA retiró al NDGA, anteriormente utilizado como aditivo alimentario en concentraciones bajas, de su lista de sustancias "Generalmente Reconocidas como Seguras" (GRAS). El retiro de la designación GRAS, combinado con el retiro del producto tópico de masoprocol, significa que el NDGA no tiene actualmente ningún uso aprobado o reconocido como GRAS en Estados Unidos, aunque los suplementos que contienen chaparral siguen estando disponibles.

Inhibición de la Agregación Plaquetaria e Interacciones Farmacológicas

Debido a que el NDGA inhibe la agregación plaquetaria, existe un riesgo potencial aumentado de sangrado en personas que toman anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios o suplementos con estas propiedades. El NDGA bloquea la actividad del citocromo P450 (la familia de enzimas que metaboliza muchos medicamentos) y, por lo tanto, puede aumentar el riesgo de toxicidad por fármacos coadministrados. Se espera un riesgo aumentado de toxicidad en personas que toman medicamentos renales o hepatotóxicos.

Seguridad en el Contexto de Ensayos Clínicos

En el ensayo de fase II sobre cáncer de próstata, el NDGA fue bien tolerado. La diarrea y la elevación de las transaminasas hepáticas fueron los efectos secundarios más comunes; sin embargo, fueron leves (grado 2 o menos según el CTC) en la mayoría de los pacientes. La diarrea, en todos los casos, respondió al tratamiento de soporte, y en todos los casos excepto uno, las anomalías en las pruebas de función hepática se resolvieron espontáneamente sin necesidad de interrumpir el fármaco del estudio. Este contexto clínico implicó una dosis controlada de 2000 mg/día con monitoreo activo de la seguridad y no es directamente comparable con el uso no controlado de suplementos herbales.

A pesar de la evidencia preclínica convincente sobre los posibles beneficios del tratamiento con NDGA en diversas patologías, el principal obstáculo para su desarrollo clínico posterior está relacionado con sus importantes efectos secundarios. La mayor parte de la información disponible sobre problemas de seguridad en humanos se ha obtenido a partir del consumo de la infusión de chaparral, que es una mezcla no estandarizada de compuestos.

Panorama General de la Evidencia

A pesar de la existencia de muchos estudios preclínicos que resaltan el potencial terapéutico del NDGA, el hecho es que la mayoría de sus efectos beneficiosos no están respaldados por estudios clínicos. Varias propiedades medicinales se han respaldado en cultivos celulares y estudios en animales, así como en informes históricos. Sin embargo, la seguridad y la posible toxicidad de su aplicación aún deben determinarse mediante estudios clínicos. Aunque los estudios de laboratorio sugieren que un compuesto activo del chaparral, el NDGA, tiene propiedades antivirales, anticancerígenas y antiparasitarias, un ensayo clínico encontró que el chaparral era ineficaz como agente anticancerígeno.

Referencias

Condiciones de Salud

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No hay condiciones disponibles.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que Ácido nordihidrocapsaicinguaiarético puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.