IngredientesLa neohesperidina (hesperetina 7-O-neohesperidósido) es un flavanona glucósido bien conocido que se encuentra ampliamente en los cítricos. Desde el punto de vista estructural, la neohesperidina (NHP) presenta el descriptor sistemático 3′,5,7-trihidroxi-4′-metoxi flavanona y se clasifica como un flavonoide cítrico con propiedades farmacológicas potentes inherentes. La neohesperidina es el 7-O-neohesperidósido de la hesperetina, lo que significa que la aglicona hesperetina está glucosilada en la posición 7 con el disacárido neohesperidosa. En comparación con la hesperidina, que comparte la misma aglicona hesperetina pero está conjugada con rutinosa (α-L-ramnopiranosil-(1→6)-β-D-glucopiranósido) en la posición 7, la neohesperidina difiere en la configuración del disacárido, presentando el enlace α-1,2 en la neohesperidosa en lugar del enlace β-1,6 de la rutinosa. La neohesperidina exhibe una estereoquímica definida en 11 centros quirales, incluida la configuración (2S) en la posición C-2 de la flavanona, la cual contribuye a su actividad óptica y especificidad biológica.
La neohesperidina, la hesperidina y la hesperetina son flavonoides cítricos de la subclase de las flavanonas con potencial antiinflamatorio y antioxidante. Se sabe que algunas flavanonas confieren el característico sabor amargo de los cítricos, incluyendo la naringina, la neohesperidina, la neoeriocitrina y la poncirina.
La neohesperidina es una flavanona que se encuentra de forma natural en las naranjas amargas (Citrus aurantium) y se aísla mediante extracción alcohólica. Las plantas cítricas de la familia Rutaceae son una de las fuentes más ricas de flavonoides, incluyendo nobiletina, tangeretina, hesperidina, neohesperidina, rutina, narirutina, naringenina y quercetina, conocidos por sus beneficiosas actividades farmacológicas.
Las flavanonas constituyen la mayoría de los flavonoides en cítricos como la naranja dulce (Citrus sinensis) y la naranja amarga (C. aurantium) y sus parientes cercanos: mandarinas (C. reticulata), tangores y tangelos. La bibliografía analítica química pertinente ha examinado flavanonas cítricas como hesperidina, naringina, narirutina, eriocitrina, neohesperidina, didimina, neoeriocitrina y poncirina. Las naranjas amargas presentaron un perfil de flavanonas distintivo dominado por naringina y neohesperidina, y fueron las que registraron el mayor contenido total de flavanonas (media sumada de 48 mg/100 g de agliconas).
La neohesperidina también se ha encontrado en el jugo de bergamota (Citrus bergamia), donde su contenido se midió en 123.9 ± 1.7 mg/L entre las principales flavanonas, junto con naringina y neoeriocitrina. La cáscara de huyou (C. paradisi cv. Changshanhuyou) ha resultado ser la mejor fuente de naringina y neohesperidina, con un contenido de neohesperidina del 2.76%; C. aurantium, un ingrediente principal en varias preparaciones de la MTC relacionadas con cítricos, también es una fuente adecuada de naringina y neohesperidina.
La neohesperidina se obtiene comercialmente en varias formas. La neohesperidina se aísla de las naranjas amargas mediante extracción alcohólica. El compuesto existe principalmente como un extracto estandarizado o polvo purificado para uso en entornos alimentarios, nutracéuticos y de investigación. La neohesperidina es un compuesto de glucósido flavonoide natural con considerables actividades fisiológicas y farmacológicas; sin embargo, su biodisponibilidad es limitada debido a su baja solubilidad.
Un derivado estrechamente relacionado e industrialmente importante es la neohesperidina dihidrochalcona (NHDC). La neohesperidina dihidrochalcona es un flavonoide glucósido semisintético producido a partir de la neohesperidina presente en la cáscara de la naranja amarga (Citrus aurantium L.; Rutaceae), mediante hidrogenación catalítica en condiciones alcalinas. La neohesperidina dihidrochalcona (NHD) es un derivado de chalcona de la NHP utilizado como edulcorante artificial que también ha mostrado diversas propiedades farmacológicas, especialmente actividad antioxidante. El poder edulcorante de la NHDC es aproximadamente 1,500 veces mayor que el de la sacarosa, y su valor calórico no supera los 0.002 kcal/g.
Además de su amplia aplicabilidad en la industria alimentaria, esta flavanona también puede utilizarse como agente no nutritivo en varias otras aplicaciones. En la industria farmacéutica, la neohesperidina se puede utilizar en productos cosméticos y dentales, como pastas dentales y productos de cuidado bucal.
Los tejidos de cítricos enriquecidos en flavonoides, como la cáscara, el fruto inmaduro y la flor, se han consumido como condimentos culinarios e ingredientes de té en China durante siglos. La neohesperidina se encuentra entre los principales flavonoides presentes en varias plantas fuente importantes de la MTC. Citrus × aurantium L., conocida en chino como Fructus Aurantii (FA), se ha utilizado ampliamente como hierba tonificante del Qi en China durante siglos.
El chenpi (también escrito chen pi o chimpi) es cáscara de mandarina secada al sol utilizada como condimento tradicional en la cocina y la medicina tradicional china; se añeja almacenando las cáscaras en seco. El sabor es inicialmente ligeramente dulce, pero el regusto es picante y amargo. Según la herbología china, su atributo es cálido. El chenpi contiene aceites volátiles que incluyen neohesperidina entre sus constituyentes fitoquímicos. La medicina herbal tradicional china utiliza extractos alcohólicos de varias cáscaras de cítricos, incluyendo las extraídas de la naranja mandarina y la naranja amarga.
La cáscara y el fruto de las variedades de Citrus han sido materia prima para algunas fórmulas de la medicina tradicional china (MTC). Los flavonoides totales puros de Citrus maxima (Burm.) Merr., incluyendo naringina, hesperidina, narirutina y neohesperidina, han atraído creciente atención por sus múltiples eficacias clínicas. Con base en la investigación existente in vitro e in vivo, las revisiones sistemáticas han examinado las funciones biológicas de estos flavonoides y sus componentes en la prevención o el tratamiento de enfermedades metabólicas hepáticas, enfermedades cardiovasculares, disfunción de la barrera intestinal y neoplasias malignas.
En las recetas de la MTC, los ingredientes enriquecidos en flavonoides cítricos suelen contribuir como "auxiliares", protegiendo los componentes activos principales, mejorando la absorción de los fármacos principales y ejerciendo efectos sinérgicos en la prescripción global. Las preparaciones tradicionales eran predominantemente decocciones y polvos de cáscara seca de frutos maduros o inmaduros, consumidos como tés calientes, tinturas o incorporados en fórmulas multiherbales dirigidas a afecciones digestivas, respiratorias y circulatorias.
La neohesperidina es un producto de la vía de los fenilpropanoides en las plantas cítricas. Se han caracterizado las vías biosintéticas, las propiedades fisicoquímicas y el ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) de la NHP. La hidrólisis, la glucuronidación, la sulfatación, la glutamilación, la N-butiril glicilación y la lactilación son las principales reacciones involucradas en el metabolismo de la NHP.
El anillo B se considera el sitio activo principal de los flavonoides para las actividades antioxidantes y la captación de radicales; cuantas más sustituciones haya en posiciones adyacentes, mayor será la actividad antioxidante. Sustituyentes como los grupos metoxi aumentan la lipofilicidad de la molécula, así como su permeabilidad de membrana y su interacción con el colesterol, mejorando la protección cardiovascular.
Las reacciones metabólicas de fase I de hidrólisis y las reacciones de fase II de glucuronidación, sulfatación, glutamilación, N-butiril glicilación y lactilación son las principales reacciones metabólicas de la NHDC in vivo. En un estudio de perfilado de metabolitos se identificaron un total de 19 metabolitos —distribuidos en plasma, orina, heces, corazón, hígado, pulmón, riñones y cerebro—, de los cuales 18 fueron caracterizados por primera vez.
Al igual que la forma natural de la neohesperidina, la NHDC es metabolizada en gran medida por la microflora intestinal y puede tener un efecto terapéutico beneficioso. La biodisponibilidad de la neohesperidina como glucósido intacto es limitada; las bacterias colónicas escinden los enlaces glucosídicos para liberar la aglicona hesperetina, que posteriormente se absorbe y conjuga. La biodisponibilidad es limitada debido a su baja solubilidad, y los investigadores han intentado mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de la NH mediante modificación estructural con una lipasa inmovilizada para mejorar la lipofilicidad.
La neohesperidina, un dihidroflavona detectado abundantemente entre los flavonoides cítricos, ha demostrado tener actividad de captación de ROS. El mecanismo antioxidante implica la captación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la regulación positiva de los sistemas enzimáticos antioxidantes endógenos. El tratamiento con NHDC alivia eficazmente la permeabilidad endotelial inducida por LPS y el daño orgánico al reducir la producción de especies reactivas de oxígeno y potenciar la respuesta antioxidante.
La neohesperidina suprime los niveles de citocinas inflamatorias séricas, marcadores de daño miocárdico y marcadores de estrés oxidativo, y aumenta los niveles de antioxidantes en ratas con isquemia/reperfusión miocárdica. También inhibe la apoptosis celular y la fosforilación de las quinasas c-Jun N-terminal (JNK) y del factor nuclear kappa B (NF-κB) p65. La NHDC ejerce efectos protectores al inhibir la liberación de IL-1β, IL-6 y TNF-α, y al disminuir la fosforilación de moléculas clave de señalización inflamatoria, incluyendo la quinasa 1 activada por el factor de crecimiento transformante β (TAK1), las quinasas reguladas por señales extracelulares 1/2 (ERK1/2) y el factor nuclear kappa B (NF-κB).
Los mecanismos probables por los cuales la neohesperidina ejerce sus efectos antirresortivos óseos y antiinflamatorios se deben tanto a la inhibición de la vía de señalización NF-κB como a la síntesis de citocinas inflamatorias, como IL-6 e IL-1β. En modelos de alergia, la NHDC y la NH reducen los síntomas relacionados con la alergia alimentaria inducida por OVA, y el mecanismo subyacente está estrechamente relacionado con la vía NOTCH/NF-κB, asociada a la diferenciación de células Th2.
La neohesperidina muestra un potente efecto hipolipemiante en células HepG2 cargadas con ácidos grasos libres y revierte los cambios patológicos lipídicos en modelos de ratón con dislipidemia aguda o crónica. La neohesperidina regula el metabolismo lipídico in vivo e in vitro a través del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) y el eje de señalización de la proteína quinasa activada por AMP/Sirtuina tipo 1/coactivador 1α del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (AMPK/SIRT1/PGC-1α).
El mecanismo anticancerígeno de la neohesperidina está regulado por una vía apoptótica mediada por mitocondrias (Bax y Bcl-2), dependiente de caspasas, y mediada por ROS, que aumenta la expresión de SMAC en un 21.2% junto con una disminución del nivel de XIAP del 36.5%. Los análisis de farmacología de redes revelaron que los objetivos de los metabolitos de la NHDC estaban involucrados en vías relacionadas con el cáncer, la esteroidogénesis ovárica, los proteoglicanos en el cáncer, la vía de señalización PI3K-Akt y la maduración del ovocito mediada por progesterona, lo que indica que estos cambios funcionales podrían dar lugar a posibles funciones novedosas u otros efectos secundarios, como un trastorno de las hormonas esteroideas.
Estudios previos han revelado que la neohesperidina exhibe efectos neuroprotectores contra la isquemia focal transitoria inducida por oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) en el modelo de rata, mediante la activación de la vía Akt/Nrf2/HO-1.
Nivel de evidencia: Predominantemente preclínico (estudios celulares y en animales). No se han publicado ensayos clínicos robustos en humanos específicos para los criterios de valoración de inflamación de la neohesperidina.
La neohesperidina ha demostrado una amplia gama de actividades terapéuticas y biológicas en el tratamiento de una variedad de trastornos complejos, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, hepato-cardiacas, cáncer, diabetes, obesidad, enfermedades infecciosas, alérgicas e inflamatorias. En un estudio celular de 2024, la NHDC alivió eficazmente la permeabilidad endotelial inducida por LPS y el daño orgánico al reducir la producción de especies reactivas de oxígeno y potenciar la respuesta antioxidante. El mecanismo implicó la inhibición de la liberación de IL-1β, IL-6 y TNF-α, y la disminución de la fosforilación de TAK1, ERK1/2 y NF-κB. Esto sugiere que la NHDC podría brindar protección contra la disfunción vascular inducida por LPS al reducir el estrés oxidativo y la activación de las vías de señalización inflamatoria.
En un modelo murino de lesión pulmonar asociada a sepsis (SALI), se identificó que objetivos clave asociados con la SALI, incluyendo MAPK8, MAPK14, KDR, CASP3 y RHOA —fuertemente vinculados a la vía de señalización MAPK—, se veían afectados por la NHDC. Las pruebas in vivo revelaron que la NHDC reduce significativamente el estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias. In vivo, la NHDC revirtió los marcadores de estrés oxidativo (catalasa, superóxido dismutasa, glutatión, malondialdehído y especies reactivas de oxígeno), disminuyó los niveles de TNF-α e IL-6, y aminoró la lesión patológica pulmonar.
Nivel de evidencia: Solo estudios preclínicos en animales. No se han verificado ensayos clínicos publicados en humanos sobre la neohesperidina para resultados cardiovasculares.
La neohesperidina ejerce efectos antivirales, antioxidantes, antiinflamatorios y antitumorales. En un estudio que investigó el efecto y el mecanismo de la NEO sobre la lesión por isquemia-reperfusión (I/R) miocárdica, los resultados indicaron que la NEO suprimió los niveles de citocinas inflamatorias séricas, marcadores de daño miocárdico y marcadores de estrés oxidativo, y aumentó los niveles de antioxidantes en ratas con I/R miocárdica. Además, la NEO inhibió la fosforilación de JNK y NF-κB p65, lo que sugiere un mecanismo dual antiapoptótico y antiinflamatorio en el miocardio. Se trató de un estudio experimental en modelo de rata; sus hallazgos no se han replicado en ensayos clínicos en humanos.
Nivel de evidencia: Modelos animales (evidencia preclínica de calidad moderada). No se han verificado ensayos clínicos en humanos específicos sobre neohesperidina para el control glicémico.
En un estudio de 6 semanas con ratones diabéticos KK-A(y), se utilizaron ratones KK-A(y) como modelo experimental de diabetes. El tratamiento con NHP disminuyó significativamente la glucosa en ayunas, la glucosa sérica y la proteína sérica glucosilada (GSP). Elevó significativamente la tolerancia oral a la glucosa y la sensibilidad a la insulina, y disminuyó la resistencia a la insulina en los ratones diabéticos. Además, la NHP disminuyó significativamente los triglicéridos séricos (TG), el colesterol total (TCH), el nivel de leptina y el índice hepático en los ratones KK-A(y).
En un modelo de ratón con dieta alta en grasas, los ratones fueron alimentados con una dieta estándar o con HFD, con o sin administración por sonda oral de NHP durante 12 semanas. Se encontró que la NHP aumentaba la biogénesis mitocondrial, mejoraba la esteatosis hepática y reducía la resistencia a la insulina sistémica en los ratones alimentados con dieta alta en grasas (HFD). El tratamiento con NHP mejoró claramente los niveles de glucosa en sangre en ayunas (FBG), insulina sérica en ayunas (FINS) y HOMA-IR en los ratones alimentados con HFD. Los resultados de las pruebas de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) y de tolerancia a la insulina (ITT) mostraron que la NHP también mejoró notablemente la resistencia periférica a la insulina y la intolerancia a la glucosa en los ratones con HFD.
El mecanismo molecular demostró que la NHP eleva la biogénesis mitocondrial hepática y la oxidación de ácidos grasos al aumentar la expresión de PGC-1α, mediada por la activación de la vía AMPK.
Nota de limitación importante: El compuesto relacionado, la hesperidina, que comparte el mismo núcleo de aglicona, ha sido objeto de una revisión sistemática en humanos. Un metaanálisis mostró que la suplementación con hesperidina no afectó significativamente los niveles séricos de glucosa en ayunas, insulina, HbA1c, HOMA-IR ni los niveles de QUICKI, y los efectos generales fueron estables en el análisis de sensibilidad. Se desconoce si estos hallazgos se extienden a la neohesperidina en humanos, ya que no se han realizado ensayos clínicos.
Nivel de evidencia: Solo estudios en animales y a base de células. No se han verificado datos clínicos en humanos.
Los estudios sugieren que la neohesperidina dihidrochalcona (HDN) podría proteger contra la lesión por isquemia/reperfusión (I/R) hepática mediante la activación de la vía Akt, mejorando el estrés oxidativo hepático, suprimiendo la inflamación y previniendo la apoptosis de los hepatocitos. El tratamiento con el inhibidor de Akt LY294002 en ratones de tipo salvaje bloqueó los efectos hepatoprotectores, confirmando el mecanismo. La HDN podría ser un factor útil para la protección frente a la lesión hepática y un tratamiento terapéutico potencial para la lesión hepática por I/R.
Se ha realizado un extenso trabajo evaluando las actividades antiinflamatorias, hepatoprotectoras y neuroprotectoras de la neohesperidina y la neohesperidina dihidrochalcona en varios modelos in vitro de enfermedades. Sin embargo, los datos clínicos en humanos para estos efectos hepatoprotectores están ausentes en la literatura publicada.
Nivel de evidencia: Estudios in vitro y en animales. No se identificaron ensayos clínicos en humanos.
La neohesperidina es abundante entre los flavonoides cítricos y posee actividad de captación de especies reactivas de oxígeno y efectos neuroprotectores in vitro. En un estudio que utilizó un modelo de rata con oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) para investigar efectos neuroprotectores, la NH mejoró significativamente las funciones neurológicas y atenuó el volumen de infarto, los cambios patológicos y la pérdida neuronal inducidos por MCAO. El mecanismo operativo se identificó como la activación de la vía Akt/Nrf2/HO-1.
La neohesperidina también ha mostrado efectos neuroprotectores contra la citotoxicidad causada por H₂O₂ e inducida por Aβ in vitro. Los estudios también han investigado la inhibición de la agregación de β-amiloide por la neohesperidina y su efecto neuroprotector en células hipocampales primarias frente a la toxicidad inducida por β-amiloide. Estos hallazgos se limitan a modelos preclínicos.
Nivel de evidencia: Exclusivamente estudios in vitro y en animales. No hay evidencia clínica en humanos.
La neohesperidina, un compuesto flavonoide glucósido natural clave derivado de la naranja amarga (Citrus aurantium), se ha encontrado que posee potentes actividades fisiológicas y farmacológicas, incluyendo una fuerte actividad antiinflamatoria y neuroprotectora, la capacidad de inhibir la diferenciación de osteocitos adultos, y un efecto antiproliferativo sobre células de cáncer hepático humano.
En un estudio con líneas celulares de osteosarcoma, la neohesperidina posee propiedades antioxidantes y antiinflamatorias y ejerce amplios efectos terapéuticos sobre diversos cánceres. Las líneas celulares de osteosarcoma se expusieron a diferentes concentraciones de neohesperidina, y esta pudo inhibir la proliferación e inducir apoptosis en células SJSA y HOS mediante la activación de la vía de señalización ROS/JNK.
En un estudio con líneas celulares de cáncer de pulmón (A549 y LLC-1), el mecanismo implicó una vía apoptótica mediada por mitocondrias (Bax y Bcl-2), dependiente de caspasas y mediada por ROS.
En un modelo de tumorigénesis colorrectal in vivo, la NHP inhibió la tumorigénesis colorrectal en el modelo de ratón transgénico APC min/+, además de inducir apoptosis y bloquear la angiogénesis in vivo. El estudio celular sugirió que este efecto preventivo de la tumorigénesis por parte de la NHP no se debe a un impacto directo sobre las células tumorales. Mediante secuenciación de la microbiota basada en el gen ARNr 16S, la abundancia relativa de Bacteroidetes disminuyó, mientras que la de Firmicutes y Proteobacteria aumentó en presencia de NHP. Estos hallazgos indican un posible mecanismo antitumoral indirecto, mediado por la microbiota, aunque esto sigue siendo preliminar y no se ha estudiado en humanos.
Nivel de evidencia: Modelos in vitro y animales. No hay datos de ensayos clínicos en humanos específicos sobre neohesperidina.
La neohesperidina, la hesperidina y la hesperetina son flavonoides cítricos de la subclase de las flavanonas con potencial antiinflamatorio y antioxidante. La neohesperidina, en forma de neohesperidina dihidrochalcona (NHDC), también tiene propiedades dietéticas como edulcorante. En general, estas flavanonas se han investigado como estrategia para controlar enfermedades óseas, como la osteoporosis y la osteoartritis.
Los estudios in vitro mostraron que estas flavanonas ejercían efectos antiosteoclásticos y antiinflamatorios, inhibiendo la expresión de marcadores osteoclásticos y reduciendo los niveles de especies reactivas de oxígeno. En el hueso, los flavonoides ejercen un efecto anticatabólico, reduciendo el proceso de resorción y favoreciendo la formación ósea. En el tejido dental, los flavonoides tienen actividad anticolagenolítica sobre la matriz dentinaria, inhibiendo la actividad proteolítica de las MMP y actuando como estabilizadores naturales del colágeno. Además, los flavonoides pueden ejercer un efecto antimicrobiano, inhibiendo la proliferación de cepas bacterianas orales.
Nivel de evidencia: Solo estudios en animales. Preliminares y mecanísticos.
La neohesperidina (NHP), un flavanona glucósido de origen natural presente en los cítricos, tiene propiedades antiinflamatorias. La eficacia y el mecanismo de la NHP para contrarrestar la inflamación prolongada inducida por una dieta alta en grasas se estudiaron en ratas a las que se administró NHP por vía intragástrica durante 12 semanas consecutivas. Se descubrió que la NHP era eficaz para reducir la inflamación colorrectal a dosis de 40–80 mg/kg de peso corporal por administración intragástrica, con disminuciones significativas en marcadores de inflamación como los niveles de TNF-α e IL-1β. También mejoró la integridad del tejido de la mucosa intestinal y redujo la inflamación colorrectal estimulada por la HFD a través de la vía JAK2/STAT3. Además, los resultados de la secuenciación de la microbiota intestinal mostraron que la intervención con NHP reguló significativamente a la baja la proporción Firmicutes/Bacteroidetes.
La administración de NHP resultó en un aumento significativo de Bacteroidetes y una reducción de las proporciones de Firmicutes de manera dosis-dependiente. Lactobacillus, que produce ácido láctico y desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la barrera mucosa intestinal, la regulación del sistema inmunitario y la promoción de la digestión y la absorción, mostró un aumento significativo en abundancia en el grupo de NHP 80 mg/kg.
No se ha establecido una dosis humana estandarizada de neohesperidina como suplemento terapéutico mediante ensayos clínicos. Las dosis que se presentan a continuación son las reportadas únicamente en investigación preclínica y se presentan solo como referencia científica, no como recomendaciones.
Se requieren más estudios in vivo e in vitro sobre el potencial mecanístico antes de que se realicen ensayos clínicos que confirmen los perfiles de seguridad, biodisponibilidad y toxicidad de la neohesperidina.
La neohesperidina dihidrochalcona no solo es altamente dulce, sino que también tiene propiedades potenciadoras del sabor, y en consecuencia tiene una amplia gama de usos en alimentos y bebidas en los países de la Unión Europea, donde es un edulcorante autorizado. El precursor, la neohesperidina en sí misma, tiene estatus GRAS en los Estados Unidos como extracto natural de cítricos.
La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria realizó una reevaluación formal de la neohesperidina dihidrochalcona (E 959) en 2022. El conjunto de datos de toxicidad consistió en estudios de toxicidad subcrónica y de desarrollo prenatal en roedores. No se dispuso de estudios en humanos, ni recuperados en la literatura ni presentados por los operadores comerciales interesados. El panel consideró que los datos disponibles eran suficientes para establecer una nueva IDA. En general, no se identificaron efectos adversos para la salud atribuibles a la neohesperidina dihidrochalcona a partir de los tres estudios toxicológicos considerados. Con base en el análisis del peso de la evidencia, el panel consideró improbable que la neohesperidina dihidrochalcona provocara efectos adversos para la salud en animales dentro de los rangos de dosis probados. El panel también consideró que la falta de datos en humanos no afecta la confianza general en el conjunto de evidencia, y que no se justificaba realizar un estudio de carcinogenicidad.
El panel de la EFSA derivó una IDA de 20 mg/kg de peso corporal al día, basada en un NOAEL de 4,000 mg/kg de peso corporal al día proveniente de un estudio de 13 semanas en ratas, aplicando los factores estándar predeterminados de 100 para las diferencias inter- e intraespecies y de 2 para la extrapolación de exposición subcrónica a crónica.
Las evaluaciones de toxicidad crónica, incluyendo estudios subcrónicos de 90 días en roedores, establecen un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) de 750 mg/kg de peso corporal al día en machos y 850 mg/kg de peso corporal al día en hembras para la NHDC. Un estudio de 13 semanas reportó un NOAEL más alto, de aproximadamente 4,000 mg/kg de peso corporal al día.
En el estudio de 90 días, el grupo de dosis más alta mostró una menor ganancia de peso corporal en los machos durante todo el estudio y en las hembras durante las primeras dos semanas. El examen microscópico no reveló cambios relacionados con el tratamiento en el ciego ni en otros órganos o tejidos. El panel señaló que los cambios de peso corporal en ratas y ratones en dos de los tres estudios evaluados estuvieron dentro del 10% de los valores de control y se consideraron no adversos.
Considerando el beneficio potencial de la NHDC para la salud, se han realizado estudios in vitro y en modelos animales para evaluar el posible potencial mutagénico. La evaluación de la EFSA no identificó señales genotóxicas o mutagénicas en los estudios revisados, y se consideró que no se justificaba un estudio de carcinogenicidad. La toxicidad para el desarrollo prenatal se evaluó como parte del paquete de datos, y no se detectaron hallazgos preocupantes a dosis toxicológicamente relevantes.
Una preocupación notable sobre interacción farmacocinética identificada en la investigación de perfilado de metabolitos es relevante: los análisis de farmacología de redes revelaron que los objetivos de los metabolitos de la NHDC estaban involucrados en vías que incluyen la biosíntesis de hormonas esteroideas y la maduración del ovocito mediada por progesterona, lo que indica que estos cambios funcionales podrían dar lugar a posibles funciones novedosas u otros efectos secundarios, como un trastorno de las hormonas esteroideas. Este hallazgo se basa en modelos de farmacología de redes en ratas y justifica una mayor investigación; su relevancia clínica en humanos no está establecida.
La neohesperidina es un compuesto flavonoide glucósido natural con considerables actividades fisiológicas y farmacológicas; sin embargo, su biodisponibilidad es limitada debido a su baja solubilidad. Esta limitación significa que los efectos biológicos observados en modelos preclínicos podrían no traducirse directamente en efectos equivalentes en humanos a dosis nominales comparables. Las diferencias interindividuales en la composición de la microbiota intestinal afectarán aún más el grado de conversión del glucósido en la aglicona bioactiva.
Se requieren más estudios in vivo e in vitro sobre el potencial mecanístico antes de que se realicen ensayos clínicos que confirmen los perfiles de seguridad, biodisponibilidad y toxicidad de la neohesperidina. No se dispuso de estudios en humanos, ni recuperados en la literatura ni presentados por los operadores comerciales interesados, al momento de la reevaluación de la EFSA de 2022 para el derivado NHDC. Esto se aplica con mayor razón a la neohesperidina misma en contextos suplementarios o terapéuticos.
Condiciones de salud que Neohesperidina puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Neohesperidina puede ayudar a apoyar.
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