IngredientesLa metilliberina (CAS RN 51168-26-4; O(2),1,7,9-tetrametilurato) es un alcaloide púrico del grupo de los ácidos metoxiúricos, con fórmula molecular C9H12N4O3 y peso molecular de 224.22 g/mol. Su nombre IUPAC es 2-metoxi-1,7,9-trimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purina-6,8-diona. El compuesto también se menciona en la literatura como un ácido metoxiúrico y, de forma menos precisa, como dimetilguanidina. Comercialmente, se encuentra casi exclusivamente bajo la marca registrada Dynamine®, propiedad de Compound Solutions, Inc. (Carlsbad, California, EE. UU.).
En general, los ácidos metoxiúricos son derivados metabólicos de las metilxantinas (por ejemplo, cafeína, teobromina). Específicamente, la metilliberina se encuentra en niveles bajos en plantas del género Coffea y es un metabolito de la cafeína, a través de un intermediario llamado teacrina, que probablemente se metaboliza posteriormente a liberina como producto final.
Estructuralmente relacionada con la teacrina y otras metilxantinas presentes en los géneros Coffea y Camellia, la metilliberina funciona como un intermediario clave en la biosíntesis de alcaloides púricos más complejos. Si bien comparte una estructura base de purina con la cafeína, su patrón de metilación distintivo sugiere interacciones diferenciales con los receptores de adenosina y otros objetivos neurológicos.
La metilliberina (CAS 51168-26-4), un ácido metoxiúrico, es un metabolito de la cafeína presente en niveles bajos en diversas plantas de Coffea. Es un alcaloide púrico de origen natural y un metabolito de la cafeína, presente en niveles bajos en varias especies del género Coffea, incluidas Coffea dewevrei y Coffea liberica, así como en el té kucha (Camellia assamica var. kucha).
También se ha reportado como metabolito de la cafeína en otros géneros como Theobroma (plantas de cacao) e Ilex (yerba mate). Las concentraciones de metilliberina en estas fuentes son típicamente muy bajas, a menudo inferiores al 0.1% del peso seco de la planta, lo que corresponde a bajos microgramos por gramo, y pueden variar según la especie, las condiciones de crecimiento y la etapa de desarrollo. Por ejemplo, en las hojas de C. liberica durante el desarrollo vegetativo, las concentraciones son inferiores al 0.1% del peso seco. En las hojas de Coffea, aparece de forma esporádica en estos niveles traza durante las fases vegetativa y madura.
La biosíntesis de metilliberina se cruza con el metabolismo de la cafeína en las especies de Coffea. La vía principal implica la desmetilación secuencial de la cafeína, que produce metilliberina como metabolito menor. En las especies de Camellia, la metilliberina se sintetiza a través de intermediarios de ácido metilúrico, una vía distinta de la basada en xantinas de la cafeína. Esta bifurcación pone de relieve la complejidad del metabolismo de los alcaloides púricos.
La metilliberina está disponible comercialmente como el ingrediente de marca Dynamine™ y se incorpora en suplementos dietéticos y alimentos funcionales por sus posibles propiedades estimulantes. La investigación toxicológica realizada por Murbach et al. (2019) se llevó a cabo sobre una forma pura y sintética de metilliberina, con el fin de evaluar sus posibles riesgos para la salud como ingrediente alimentario. El ingrediente fabricado comercialmente es, por lo tanto, un equivalente producido sintéticamente del compuesto de origen natural, no un extracto botánico. El artículo de prueba evaluado en el estudio toxicológico fundamental fue Dynamine® (Compound Solutions, Inc., Carlsbad, California, EE. UU.), con una pureza ≥98.0% de metilliberina.
En los productos de suplementos, la metilliberina suele presentarse en forma de cápsula o polvo, ya sea como ingrediente independiente o, con mucha más frecuencia, combinada con cafeína y/o teacrina (TeaCrine®). Siguiendo el éxito comercial de la teacrina en el ámbito de los suplementos dietéticos, la metilliberina ha recibido el estatus de nuevo ingrediente dietético (NDI, por sus siglas en inglés) tras completar un estudio de toxicidad oral de dosis repetida de 90 días, según lo exige la Dietary Supplement Health Education Act.
La metilliberina, como compuesto aislado, no tiene antecedentes documentados de uso tradicional en ninguna cultura o sistema de sanación. Es un constituyente traza de plantas que sí han sido usadas tradicionalmente —principalmente plantas de té y especies de café—, pero no fue identificada como una entidad química distinta hasta que se aplicaron métodos modernos de química analítica al perfil metabólico de las especies de Coffea. La presencia del compuesto se documentó por primera vez en perfiles metabólicos de plantas de café a principios de la década de 1980, y su aislamiento se logró mediante métodos de extracción y cromatografía.
La planta de la que se obtiene de forma más confiable en contextos de suplementos, el té kucha (Camellia assamica var. kucha), se encuentra de forma natural en el té kucha, una variedad especial de té cultivada principalmente en el sur de China. El té kucha tiene uso tradicional regional en zonas de la provincia de Yunnan, China, pero cualquier efecto fisiológico atribuido históricamente al té kucha en contextos tradicionales sería atribuible a su complejo alcaloide en conjunto —no a la metilliberina específicamente, la cual no era conocida como entidad aislada por los practicantes tradicionales. Ningún monográfico tradicional, farmacopea o fuente etnobotánica autorizada atribuye un rol terapéutico o ritual histórico específico a la metilliberina como sustancia distinta.
La metilliberina es un alcaloide púrico —parte de la misma familia química que incluye a la cafeína, la teacrina (TeaCrine), la teobromina y la teofilina. Estructuralmente similar a otras metilxantinas como la cafeína y la teacrina, se plantea la hipótesis de que la metilliberina exhibe una vida media más corta y un inicio de acción más rápido en comparación con compuestos relacionados.
Con base en su similitud estructural con la cafeína y la teacrina, se cree ampliamente que la metilliberina es un antagonista del receptor de adenosina, aunque hasta 2023 no se habían realizado estudios científicos que confirmen esta acción. Esta es una salvedad importante: el mecanismo de bloqueo de adenosina atribuido a la metilliberina en gran parte del material de marketing y la literatura popular es una hipótesis basada en la analogía estructural con la cafeína, no en estudios directos de unión a receptores o estudios funcionales específicos de la metilliberina.
Con base en su similitud estructural con la cafeína y la teacrina, se cree ampliamente que la metilliberina es un antagonista del receptor de adenosina. El mecanismo propuesto sugiere que, al igual que la cafeína, la metilliberina podría ocupar los receptores de adenosina A1 y/o A2A sin activarlos, bloqueando así la señalización inhibitoria (pro-sedante) de la adenosina en el cerebro. Sin embargo, esto sigue siendo especulativo en el caso específico de la metilliberina.
No existe evidencia de que la metilliberina aumente los receptores de dopamina de una forma distinta a la cafeína, contrariamente a lo que afirma el fabricante. Algunas fuentes proponen que, al antagonizar potencialmente los receptores de adenosina A2A —que están co-localizados con los receptores de dopamina D2 en circuitos estriatales—, la metilliberina podría potenciar indirectamente la señalización del receptor de dopamina D2, pero este mecanismo no se ha demostrado experimentalmente para la metilliberina de manera específica. Los estudios han demostrado que la teacrina, similar a la cafeína, ejerce una acción psicoestimulante mediante la modulación de las vías adenosinérgica y dopaminérgica. Sin embargo, a diferencia de la cafeína, la teacrina no parece estar asociada con tolerancia, ni afecta negativamente al sistema cardiovascular. No se ha establecido si esto mismo aplica a la metilliberina mediante trabajo experimental directo.
Un mecanismo de relevancia farmacocinética que sí se ha demostrado en investigación con humanos es la aparente inhibición de la enzima citocromo P450 1A2 (CYP1A2) por parte de la metilliberina. La metilliberina, un análogo metilurato de la cafeína, aumentó la exposición plasmática y la vida media de la cafeína tras su administración oral concomitante. El mecanismo subyacente a esta interacción farmacocinética probablemente se deba a la inhibición de la CYP1A2 por parte de la metilliberina, que es un determinante importante del aclaramiento intrínseco, y por lo tanto del aclaramiento hepático, de la cafeína. De los datos pueden inferirse varias consecuencias importantes en cuanto al potencial de interacción entre plantas y fármacos, siempre que se reproduzcan en poblaciones más grandes y diversas. La cafeína se utiliza comúnmente como fármaco sonda para examinar interacciones medicamentosas mediadas por CYP1A2. En consecuencia, estos datos demuestran que la metilliberina tiene el potencial de interactuar con otros fármacos cuya eliminación depende de la CYP1A2.
Los alcaloides púricos, incluidos la metilliberina, la cafeína y la teacrina, evolucionaron de forma independiente en distintos linajes de plantas mediante evolución convergente. Este proceso implicó la expansión y diversificación funcional de las familias de genes N-metiltransferasa (NMT), que catalizan la transferencia de grupos metilo a los precursores púricos. La metilliberina, conocida químicamente como ácido 2-metoxi-1,7,9-trimetilúrico, se biosintetiza en especies vegetales seleccionadas como un metabolito posterior en la vía de los alcaloides púricos, principalmente a través de modificaciones de la cafeína que implican reacciones de oxidación y metilación. Este proceso ocurre en un número limitado de plantas productoras de cafeína, como ciertas especies de Coffea, donde la metilliberina funciona como un intermediario en la conversión de cafeína a otros metilúratos como la liberina.
Los datos farmacocinéticos en humanos sobre la metilliberina provienen de un estudio dedicado realizado en la Universidad de Memphis y publicado en el Journal of Exercise and Nutrition (2022). Los investigadores realizaron un estudio farmacocinético doble ciego, controlado con placebo, en humanos a quienes se les administró metilliberina, teacrina y cafeína, con el fin de determinar el potencial de interacción farmacocinética de la metilliberina con la cafeína o la teacrina. Los sujetos recibieron una dosis oral de metilliberina, cafeína, metilliberina más cafeína, o metilliberina más teacrina, utilizando un diseño aleatorizado, doble ciego y cruzado. Las muestras de sangre se analizaron mediante UPLC-MS/MS.
La metilliberina se absorbió rápidamente tras la administración oral, alcanzando la Cmáx en promedio a las 0.6 y 0.9 horas tras dosis bajas (25 mg) y altas (100 mg) de metilliberina, respectivamente. Posteriormente, la metilliberina se eliminó con una vida media promedio de 1 a 1.4 horas. A modo de comparación, la metilliberina tiene una vida media corta de solo 1.5 horas, en comparación con la vida media de 5 a 7 horas de la cafeína.
La metilliberina mostró una farmacocinética lineal que no se vio afectada por la coadministración de cafeína o teacrina. Sin embargo, el mismo estudio encontró un efecto significativo en la dirección inversa: la coadministración de metilliberina resultó en una disminución del aclaramiento oral (41.9 ± 19.5 frente a 17.1 ± 7.80 L/h) y un aumento de la vida media (7.2 ± 5.6 frente a 15 ± 5.8 h) de la cafeína. La metilliberina no tuvo impacto en la concentración máxima de la cafeína (440 ± 140 frente a 458 ± 93.5 ng/mL) ni en el volumen oral de distribución (351 ± 148 frente a 316 ± 76.4 L).
En el contexto de combinaciones de suplementos que involucran los tres compuestos (cafeína, metilliberina y teacrina), sus tiempos de pico divergentes son farmacológicamente relevantes. Los datos farmacocinéticos de una combinación de 100 mg de metilliberina, 150 mg de cafeína y 50 mg de teacrina mostraron tiempos de concentración plasmática máxima de 0.8, 1.1 y 1.4 horas, con vidas medias de 1.5, 21 y 30 horas, respectivamente. Esto muestra el posible efecto sinérgico de la suplementación con estos compuestos, ya que los tiempos de pico diferenciales permiten maximizar las acciones estimulantes durante un periodo más prolongado.
El ensayo en humanos más directamente relevante que examinó la metilliberina como suplemento independiente se publicó en Nutrients en 2023 (Cintineo et al. / Raub et al., MDPI). Este estudio evaluó los efectos agudos de la suplementación oral con metilliberina (Dynamine™) sobre la función cognitiva y los índices de bienestar. Fue un ensayo cruzado, doble ciego, aleatorizado, dentro de sujetos. En total, 25 hombres y mujeres sanos (33.5 ± 10.7 años, 172.7 ± 8.6 cm, 73.3 ± 11.0 kg) se sometieron a pruebas previas antes de ingerir metilliberina (100 mg) o un placebo (PLA) durante 3 días. Al cuarto día, los participantes fueron evaluados antes de su cuarta dosis (línea base) y cada hora tras la ingestión durante 3 horas. Tras un periodo de lavado de una semana, los participantes repitieron las pruebas con el producto de investigación alterno. La batería de pruebas consistió en signos vitales, la prueba de Stroop, la prueba de conexión de números (Trail Making Test-B) y escalas visuales analógicas que evaluaron varios índices de bienestar.
Hubo interacciones significativas (p ≤ 0.050) en términos de concentración, motivación y estado de ánimo. Más específicamente, la metilliberina mejoró de forma significativa las sensaciones subjetivas de energía, concentración, motivación y estado de ánimo, pero no la función cognitiva. El placebo mejoró la motivación y el estado de ánimo en las horas 1 y 2, mientras que la metilliberina sostuvo estos beneficios durante más tiempo. La metilliberina también mejoró la concentración, el bienestar y la capacidad de tolerar el estrés en mayor medida que el placebo, sin efectos perjudiciales sobre los signos vitales. La metilliberina también pareció tener un impacto positivo en la energía sostenida en mujeres.
Solidez de la evidencia: Se trata de un único ensayo cruzado, relativamente pequeño (n=25). Los resultados subjetivos son significativos, pero susceptibles a efectos de expectativa incluso en diseños ciegos. No se detectó una mejora significativa en el rendimiento objetivo de las pruebas cognitivas en la prueba de Stroop ni en el Trail Making Test-B, lo que indica que los beneficios observados se limitaron al afecto subjetivo y no al desempeño mensurable en tareas neurocognitivas.
Algunos estudios han examinado el impacto de la combinación de cafeína, teacrina (como TeaCrine®) y metilliberina (CMT) sobre tareas cognitivas, pero las investigaciones que examinan la metilliberina de forma independiente son escasas. Hasta la fecha, solo dos investigaciones han analizado la ingesta independiente de metilliberina en humanos.
Ambos estudios en humanos sobre la metilliberina como suplemento independiente (Bloomer et al., 2020; VanDusseldorp et al., 2020) se centraron principalmente en la seguridad y no incluyeron medidas objetivas de resultado cognitivo como criterios de valoración primarios. Dentro de los dos estudios que han investigado la ingesta independiente de metilliberina, ninguno reportó influencia alguna sobre los signos vitales, la frecuencia respiratoria, la temperatura corporal o el estado de ánimo en hombres y mujeres, ni afectó negativamente a los marcadores de salud.
El ensayo cruzado de 2023, dirigido específicamente a criterios cognitivos, encontró que la metilliberina tuvo una influencia insignificante sobre la función cognitiva y los signos vitales (p > 0.050), y no se reportaron eventos adversos. Por lo tanto, a 100 mg de forma aguda, la metilliberina no parece producir mejoras mensurables en instrumentos estandarizados de evaluación cognitiva objetiva, como la prueba de Stroop o el Trail Making Test.
Solidez de la evidencia: Débil en cuanto a la mejora cognitiva objetiva con metilliberina independiente. La ausencia de efecto sobre las medidas objetivas es consistente en todos los ensayos en humanos disponibles.
Existe un cuerpo de evidencia más robusto para la combinación de cafeína, metilliberina y teacrina (CMT). Un estudio preprint de La Monica et al. (2021), publicado en el Journal of Exercise and Nutrition, utilizó un diseño cruzado controlado con placebo. Mediante este diseño, nueve hombres sanos (23.4 ± 5.7 años, 178.9 ± 5.8 cm, 86.0 ± 17.1 kg) completaron cuatro sesiones de videojuegos de 20 minutos diseñadas para evaluar habilidades cognitivas, motoras y perceptivas a través de una batería de tareas impulsada por inteligencia artificial (Aim Lab). Los participantes ingirieron un placebo (PL), cafeína (CAFF), o cafeína + metilliberina (Dynamine™) + teacrina (TeaCrine®) (CMT).
Al comparar el placebo (PLA), la cafeína y el CMT en el rendimiento de videojuegos en un shooter en primera persona, el estudio mostró que fue el CMT, y no la cafeína sola, el que mejoró el tiempo que tomaba eliminar un objetivo frente al PLA. Simultáneamente, la cafeína aumentó la sensación de nerviosismo respecto a la línea base y no logró mantener el control cognitivo frente al CMT y al PLA. La conclusión general fue que la suplementación aguda con CMT mejoró las habilidades cognitivas y motoras en jugadores recreativos, y que la adición de teacrina y metilliberina a la cafeína podría reducir algunos efectos indeseables de la ingesta aislada de cafeína sobre el control cognitivo y el nerviosismo.
Un ensayo controlado aleatorizado más amplio de Cintineo et al., publicado en el Journal of the International Society of Sports Nutrition (2022), investigó el CMT en personal táctico. Se utilizó un diseño entre sujetos, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar los efectos del placebo (PLA), 300 mg de cafeína (CAF) y una combinación de 150 mg de cafeína, 100 mg de metilliberina y 50 mg de teacrina (CMT) sobre el tiempo de reacción y la puntería, junto con medidas hemodinámicas y de activación tras una tarea de vigilancia sostenida en personal táctico (n = 48). Tras el consumo del suplemento, los participantes se sometieron a un protocolo de 150 minutos que constaba de dos rondas.
Estos hallazgos sugieren beneficios similares en el tiempo de reacción durante una tarea de vigilancia entre CAF (que contenía 300 mg de cafeína) y CMT, en comparación con PLA, aunque CAF produjo cambios hemodinámicos ligeramente menos favorables. Este estudio fue el primero en proporcionar datos que muestran una eficacia similar de la combinación de cafeína, metilliberina y teacrina en comparación con el doble de dosis de cafeína consumida sola en cuanto al tiempo de reacción durante la vigilancia, pero sin un aumento significativo de la presión arterial diastólica por encima del PLA en personal táctico.
Cabe destacar que Cintineo et al. (2022) compararon el CMT, la cafeína y el PLA en cuanto al tiempo de reacción y la puntería en atletas tácticos, y encontraron que tanto la cafeína como el CMT (a diferencia del PLA) fueron capaces de mejorar el tiempo de reacción en una tarea de vigilancia; sin embargo, no hubo diferencias en precisión ni en tiempo de reacción entre los tratamientos dentro de una tarea de puntería.
Solidez de la evidencia: Moderada para las combinaciones de CMT como clase. Una limitación crítica de todos los estudios de CMT es que no se puede aislar a la metilliberina como el factor determinante de los efectos observados; la combinación siempre incluye cafeína, un estimulante cognitivo bien documentado y establecido. La contribución de la metilliberina en sí misma a los efectos de la combinación CMT sobre el rendimiento no puede determinarse a partir de estos diseños.
Uno de los hallazgos más consistentes en la literatura disponible en humanos es la aparente falta de efecto de la metilliberina sobre los parámetros cardiovasculares cuando se administra sin cafeína. Los estudios de potencial de eventos adversos en humanos que utilizaron metilliberina sola, y en combinación con teacrina, no encontraron efecto de la metilliberina sobre el ritmo cardíaco (electrocardiograma; ECG), la frecuencia cardíaca en reposo o la presión arterial.
El ensayo de seguridad de cuatro semanas de VanDusseldorp et al. (2020) incluyó a 125 participantes. Ciento veinticinco hombres y mujeres (edad promedio 23.0 años, altura 169.7 cm, masa corporal 72.1 kg; n = 25/grupo) fueron asignados aleatoriamente a uno de cinco grupos: DYM en dosis baja (100 mg), DYM en dosis alta (150 mg), DYM en dosis baja con TCR (100 mg + 50 mg), DYM en dosis alta con TCR (150 mg + 25 mg), y placebo. Esta investigación corroboró hallazgos previos que mostraban ningún efecto sobre la hemodinámica con la ingesta de metilliberina (Bloomer et al., 2020; VanDusseldorp et al., 2020). Del mismo modo, TeaCrine® no afectó la hemodinámica durante 8 semanas ni en combinación con metilliberina en condiciones agudas o crónicas.
Cuando se añade cafeína a la combinación, se vuelven detectables efectos sobre la presión arterial atribuibles a la cafeína. Una investigación que evaluó metilliberina, TeaCrine®, cafeína y diversas combinaciones de los tres observó una presión arterial más alta solo cuando la cafeína estaba incluida en el tratamiento. Sin embargo, cabe señalar que los aumentos observados fueron pequeños, transitorios y dentro de los límites clínicos normales.
En el ensayo CMT de Cintineo et al. (2022), los efectos principales de grupo para la presión arterial sistólica (PAS; P = 0.001) y la presión arterial diastólica (PAD; P = 0.028) indicaron una PAS más alta en CAF (P = 0.003, d = 0.84) y CMT (P = 0.007, d = 0.79) en comparación con PLA, pero solo una PAD más alta en CAF (P = 0.025, d = 0.74). Este patrón sugiere que el aumento de PAS en el grupo CMT se debe a su contenido de cafeína, mientras que la PAD no se vio afectada por el CMT.
Solidez de la evidencia: Moderada. Consistente en múltiples ensayos controlados en cuanto a que la metilliberina independiente y la metilliberina combinada con teacrina (sin cafeína) no elevan la frecuencia cardíaca ni la presión arterial.
El principal ámbito de investigación de la metilliberina es el sistema nervioso central, específicamente en relación con el estado de alerta, la percepción de energía y el estado de ánimo. La metilliberina (nombre comercial Dynamine™) es un alcaloide púrico metabolito de la cafeína que podría ofrecer mejoras cognitivas similares a las de la cafeína, sin ninguno de los efectos hemodinámicos (es decir, presión arterial elevada y nerviosismo). Esta comparación con la cafeína es una hipótesis que sigue siendo parcialmente validada: los datos en humanos sí respaldan mejoras en el estado de ánimo y la energía subjetiva, pero aún no confirman una mejora equivalente en el rendimiento de tareas cognitivas.
Múltiples ensayos en humanos reportan ausencia de efecto significativo e independiente sobre la frecuencia cardíaca, la presión arterial o los parámetros del ECG. Un estudio de cuatro semanas que evaluó la ingesta diaria de 100 mg de metilliberina y 50 mg de teacrina no encontró efectos clínicamente relevantes sobre parámetros clave de salud como la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica, las lipoproteínas de alta densidad, la hemoglobina corpuscular media, los basófilos, los eosinófilos absolutos, la creatinina o la tasa de filtración glomerular estimada.
Como se señaló en la sección de farmacocinética, la metilliberina parece inhibir la actividad de la CYP1A2, una enzima hepática responsable del metabolismo de la cafeína y de numerosos fármacos. Esto posiciona al metabolismo hepático de fármacos como un sistema corporal relevante cuando la metilliberina se utiliza de forma concurrente con compuestos dependientes de la CYP1A2.
Las siguientes dosis son aquellas que aparecen en la literatura clínica revisada por pares y en preprints. No se debe inferir ninguna recomendación de dosificación a partir de estas cifras.
En todos los ensayos en humanos, 100 mg de metilliberina ha sido la dosis aguda independiente más comúnmente estudiada. En las fórmulas combinadas de CMT, 100 mg de metilliberina codosificada con cantidades variables de cafeína (150 mg) y teacrina (50 mg) es la combinación reportada de forma más consistente.
El trabajo fundamental de seguridad sobre la metilliberina fue realizado por Murbach et al. (2019), publicado en el Journal of Toxicology. Se llevaron a cabo una prueba de mutación reversa bacteriana, una prueba de aberración cromosómica en mamíferos in vitro, una prueba de micronúcleos en mamíferos in vivo, y un estudio de toxicidad oral de dosis repetida de 90 días en ratas con un periodo de recuperación de 28 días.
Genotoxicidad: Con base en los resultados inequívocamente negativos, se concluye que la metilliberina no es mutagénica ni clastogénica bajo las condiciones de los estudios in vitro realizados, y no causa toxicidad genética in vivo en la médula ósea de ratones bajo las condiciones aplicadas. No se observó genotoxicidad en el estudio de micronúcleos en mamíferos hasta la dosis más alta evaluada, de 700 mg/kg de peso corporal.
Toxicidad subcrónica de 90 días: En el estudio de 90 días, se administró metilliberina a ratas Han:WIST en dosis de 0, 75, 112, 150, 187 y 225 mg/kg de peso corporal/día. No se observó mortalidad ni morbilidad, y no se observaron efectos clínicos toxicológicamente relevantes ni efectos sobre los parámetros de patología clínica. En los animales macho, se observaron efectos relacionados con el artículo de prueba sobre el peso corporal y los órganos sexuales, que no fueron reversibles tras un periodo de recuperación de 28 días sin tratamiento, en el grupo de dosis alta.
Más específicamente, en el estudio de 90 días en ratas, el desarrollo del peso corporal se vio reducido a 187 y 225 mg/kg de peso corporal/día, y se observó atrofia testicular e inhibición de la espermatogénesis a 225 mg/kg de peso corporal/día en los animales macho (los pesos testiculares también se redujeron en comparación con los controles a 187 mg/kg de peso corporal/día, pero sin atrofia manifiesta). Estos efectos no se recuperaron en los animales de dosis alta 28 días después del tratamiento final. En los animales hembra, no se observaron efectos adversos tras la administración repetida del artículo de prueba durante 91 días consecutivos. Así, el NOAEL de Dynamine se determinó en 150 y 225 mg/kg de peso corporal/día, respectivamente, en ratas Han:WIST macho y hembra.
La señal de toxicidad reproductiva masculina observada a dosis altas en ratas es un hallazgo específico y notable. No se ha investigado ni replicado en estudios en humanos, y no existen datos en humanos sobre la seguridad reproductiva de la suplementación con metilliberina.
Hasta la fecha, solo dos investigaciones han analizado la ingesta independiente de metilliberina en humanos. Estas investigaciones realizaron un perfil de seguridad (es decir, función cardiovascular y panel hematológico integral) de la suplementación con metilliberina sola y en conjunto con TeaCrine® y/o cafeína, durante un periodo agudo de 48 horas y durante un periodo de cuatro semanas en hombres y mujeres jóvenes y sanos. Previo a los ensayos en humanos, se demostró que la metilliberina era segura en ratas tras una dosificación crónica (90 días) y tras un seguimiento de 28 días.
Independientemente del grupo y del sexo, se observaron efectos principales significativos del tiempo para la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica y el QTc (p < 0.001), las lipoproteínas de alta densidad (p = 0.002), la hemoglobina corpuscular media (p = 0.018), los basófilos (p = 0.006), los eosinófilos absolutos (p = 0.010), la creatinina (p = 0.004), la tasa de filtración glomerular estimada (p = 0.037), el cloruro (p = 0.030), el dióxido de carbono (p = 0.023), la bilirrubina (p = 0.027) y la alanina aminotransferasa (p = 0.043), entre otros. Cabe destacar que estos se reportaron como efectos del tiempo en todos los grupos, incluido el placebo, y no como señales adversas específicas del grupo atribuibles únicamente a la metilliberina.
Se recomienda que futuros estudios corroboren la seguridad y evalúen la eficacia de la metilliberina en humanos. Esta recomendación de los investigadores del estudio toxicológico fundamental refleja la limitación reconocida en el conjunto de datos de seguridad en humanos disponible.
La consideración de seguridad documentada más importante es la interacción farmacocinética con la cafeína y, por extensión, con otras sustancias metabolizadas por la CYP1A2. Un estudio de interacción mostró que la administración concomitante de cafeína y metilliberina aumenta la vida media de la cafeína en aproximadamente el doble. Esto probablemente se deba a la inhibición de la enzima CYP1A2.
El hallazgo de que la metilliberina alteró la farmacocinética de la cafeína sin una interacción recíproca sugiere que la cafeína podría interactuar de forma única con diferentes metilúratos. Los fármacos cuyo aclaramiento depende sustancialmente de la CYP1A2 incluyen (entre otros) ciertos antipsicóticos (por ejemplo, clozapina, olanzapina), antidepresivos, teofilina y warfarina. De los datos pueden inferirse varias consecuencias importantes en cuanto al potencial de interacción entre plantas y fármacos, siempre que se reproduzcan en poblaciones más grandes y diversas. Estas posibles interacciones no se han estudiado directamente en ensayos en humanos que involucren la coadministración de metilliberina con sustratos farmacéuticos de la CYP1A2.
El conjunto de datos de seguridad en humanos para la metilliberina es limitado en su alcance. Al momento de la publicación del estudio toxicológico fundamental (2019), había escasez de información publicada, incluidos datos toxicológicos, relacionada con la metilliberina. Desde entonces, se ha completado un pequeño número de ensayos en humanos de corta duración, pero todos se llevaron a cabo en adultos jóvenes sanos durante periodos de cuatro semanas o menos. No existen datos de seguridad en humanos a largo plazo, ni datos de seguridad reproductiva en humanos, ni datos en poblaciones especiales (personas embarazadas o en periodo de lactancia, poblaciones pediátricas, personas mayores, o personas con enfermedades crónicas), y no existe una base de datos de farmacovigilancia sistemática para la metilliberina como ingrediente independiente. La señal de toxicidad reproductiva (atrofia testicular e inhibición de la espermatogénesis) observada en ratas macho a dosis de 187–225 mg/kg de peso corporal/día no ha sido objeto de seguimiento mediante estudios de seguridad reproductiva en humanos.
La metilliberina ha recibido el estatus de nuevo ingrediente dietético (NDI) tras completar un estudio de toxicidad oral de dosis repetida de 90 días, según lo exige la Dietary Supplement Health Education Act. La notificación NDI a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) es obligatoria para ingredientes dietéticos que no se comercializaban en Estados Unidos antes del 15 de octubre de 1994, pero no constituye una aprobación previa a la comercialización por parte de la FDA. El ingrediente es comercializado por Compound Solutions, Inc. bajo la marca Dynamine®. No se ha publicado ninguna opinión de seguridad de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), monografía de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), monografía de Medicina Tradicional de la OMS, o monografía farmacopeica que aborde específicamente la metilliberina.
Condiciones de salud que Metiliberina puede ayudar a apoyar.
La metilliberina (Dynamine™) es un alcaloide púrico presente en el té kucha que promueve la energía mental, la concentración y el estado de ánimo con un inicio de acción rápido. Los ensayos clínicos muestran mejoras en la energía, la energía sostenida, la concentración y la motivación dentro de las 1 a 3 horas posteriores a la dosis.
La metilliberina (Dynamine) es un alcaloide púrico presente en el té kucha (Camellia assamica), estructuralmente relacionado con la teacrina y la cafeína, con propiedades estimulantes y potencialmente termogénicas. Modula la señalización de adenosina y dopamina, y se comercializa en suplementos termogénicos por ofrecer efectos estimulantes de inicio más rápido que la teacrina. Estudios farmacocinéticos en humanos confirman su actividad.
Sistemas corporales que Metiliberina puede ayudar a apoyar.
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