Metoxidienona (Metoxigonadieno): Un artículo de referencia completo
1. Identidad y caracterización química
Nombres y nomenclatura
La metoxidienona, también conocida como metoxigonadieno, así como 3-metoxi-17-dehidro-18-metil-19-nor-δ2,5(10)-testosterona o 13β-etil-3-metoxigona-2,5(10)-dien-17-ona, es un esteroide anabólico-androgénico (EAA) sintético y progestágeno del grupo de la 19-nortestosterona relacionado con el levonorgestrel, y nunca se comercializó. En la industria de los suplementos dietéticos y entre los culturistas, se ha vendido bajo el nombre comercial "Max LMG" y el identificador "Methadrol".
Su fórmula molecular es C20H28O2, con un peso molecular de aproximadamente 300.44 g/mol, y su número de registro CAS es 2322-77-2. El número EINECS es 219-034-4.
En su forma pura, es un compuesto cristalino con un punto de fusión de 150–160°C. Su apariencia es la de un polvo cristalino blanco, con una densidad de aproximadamente 1.09 g/cm³ y un punto de ebullición de 448°C.
Características estructurales
La metoxidienona no está 17α-alquilada; en su lugar, presenta una cetona en la posición C17. Es un esteroide derivado de progestina y no un esteroide 17-alfa alquilado. Está estructuralmente relacionada con la RU-486 y actúa como antiprogestágeno, disminuyendo los efectos similares a los estrogénicos. Su grupo metoxi característico se ubica en la posición C3, y presenta un sustituyente etilo en C13, lo que la ubica estructuralmente dentro de la familia de la 19-nortestosterona 18-metilada (o 13β-etilada).
La metoxidienona (metoxigonadieno) se clasifica junto con otros precursores androgénicos o prohormonas —incluyendo la dehidroepiandrosterona (DHEA), el androstenediol, la androstenediona y la dienediona— que son EAA relativamente débiles cuando se consideran como preparaciones orales debido a su carácter de prohormona.
Fuente natural
La metoxidienona es un compuesto completamente sintético. No tiene un origen botánico o natural establecido. Es un EAA y progestágeno sintético que nunca se comercializó, y fue sintetizado en las décadas de 1960 y 1970 por el químico Herchel Smith y sus colegas mientras desarrollaban progestinas para su uso en anticonceptivos orales. Las afirmaciones que circulan en algunas fuentes sobre un origen natural (por ejemplo, el jugo de tomate) no están corroboradas por la literatura científica revisada por pares y deben considerarse no verificadas.
Formas y preparaciones comunes
La metoxidienona se ha vendido en Internet como esteroide de diseño ("designer steroid"). Se ha identificado como ingrediente declarado en al menos diez productos comerciales bajo el nombre químico 13β-etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dien-17-ona. Se encuentra predominantemente en forma de cápsulas o comprimidos orales como parte de combinaciones de suplementos de "prohormonas" o "potenciadores de testosterona", comercializados típicamente para culturistas y atletas de fuerza.
2. Desarrollo histórico y contexto
Orígenes farmacéuticos
En las décadas de 1960 y 1970, el químico orgánico Herchel Smith y sus colegas presentaron una serie de patentes que llevaron al desarrollo de algunos de los primeros anticonceptivos orales sintéticos. Uno de estos primeros compuestos experimentales fue el metoxigonadieno (18-metil-19-nortestosterona).
Desarrollada originalmente en la década de 1960, la metoxidienona fue investigada por sus posibles efectos anabólicos. Aunque nunca fue ampliamente adoptada en la medicina convencional, su inclusión en diversos suplementos nutricionales y deportivos puso de relieve sus valoradas propiedades anabólicas.
Aparición como suplemento dietético
Coloquialmente denominados con diversos apelativos engañosos —"prohormonas", "esteroides naturales", "potenciadores de testosterona"—, los esteroides anabólicos de diseño han sido populares durante más de una década como una forma de lograr resultados similares a los de los esteroides anabólicos clásicos a partir de productos vendidos en el mercado legal.
A pesar del amplio espectro de efectos adversos y consecuencias legales, los EAA se comercializan y distribuyen ilícitamente en muchos países. Para eludir las leyes vigentes, se modifica la estructura química de los EAA y estos esteroides de diseño se venden como suplementos nutricionales, principalmente a través de Internet.
El metoxigonadieno fue identificado por una búsqueda sistemática de 2015 como ingrediente declarado en diez productos. No existe una tradición documentada del uso de metoxidienona en ningún sistema médico indígena, popular o premoderno; su historia se limita completamente a la era farmacéutica posterior a la década de 1960 y a la posterior era de los suplementos deportivos.
3. Farmacología: compuesto activo y mecanismos de acción
Clasificación como esteroide anabólico-androgénico y progestágeno
La metoxidienona es un tipo de sustancia química conocida como esteroide anabólico. Se convierte en el cuerpo en testosterona y otras hormonas sexuales. Como miembro del grupo de la 19-nortestosterona, comparte parentesco estructural y farmacológico con compuestos como la nandrolona y el levonorgestrel.
Los esteroides de diseño comparten un mecanismo de acción común con la testosterona, actuando sobre el receptor androgénico. Sus efectos anabólicos (que promueven el crecimiento muscular) y androgénicos (que inducen características masculinas) resultan de la activación del receptor androgénico en los tejidos objetivo.
Relación anabólico:androgénico
Relacionado con la familia de progestinas del levonorgestrel, el metoxigonadieno es un potente anabólico por vía inyectable con una relación anabólico:androgénico de aproximadamente 54:27 frente al propionato de testosterona y 90:625 frente a la 19-nortestosterona (nandrolona), según datos preclínicos de Edgren et al., 1966. Estas cifras, derivadas de modelos animales, indican que los efectos anabólicos del compuesto superan sustancialmente a sus efectos androgénicos en relación con los compuestos comparadores en ciertos sistemas de ensayo.
Ausencia de datos de biodisponibilidad oral
La metoxidienona no está 17α-alquilada (presenta en su lugar una cetona en la posición C17) y no existen datos sobre su actividad oral en humanos. No existen datos sobre la actividad oral del metoxigonadieno en humanos. Se trata de un vacío críticamente importante: dado que el compuesto carece de 17α-alquilación —una modificación estructural que normalmente confiere biodisponibilidad oral a la mayoría de los EAA orales conocidos—, su comportamiento farmacocinético tras la ingesta oral en humanos está completamente sin caracterizar en la literatura revisada por pares.
Los derivados de testosterona no 17α-alquilados, como la propia testosterona, la DHT y la nandrolona, tienen todos una biodisponibilidad oral escasa debido al extenso metabolismo hepático de primer paso, por lo que no son activos por vía oral. La clasificación de la metoxidienona como prohormona se deriva de esta realidad estructural: puede requerir una conversión metabólica a un andrógeno activo para producir efectos biológicos.
Actividad progestágena
La metoxidienona es un esteroide derivado de progestina y no un esteroide 17-alfa alquilado. Está estructuralmente relacionada con la RU-486 y actúa como antiprogestágeno, disminuyendo los efectos similares a los estrogénicos.
La actividad progestágena de EAA como la metoxidienona sirve para aumentar su actividad antigonadotrópica. Esto se traduce en una mayor potencia y eficacia como agentes antiespermatogénicos y, en consecuencia, en una mayor potencia para producir azoospermia e infertilidad masculina reversible.
Degradación metabólica
Se observó que la metoxidienona se degrada lentamente por desmetilación del sustituyente metoxi en soluciones líquidas. Aunque no se identificaron intermediarios específicos del compuesto que permitieran diferenciarlo de otros esteroides 18-metilados, el metabolito 18-metil-19-nortestosterona resultó ser un marcador adecuado para su detección fiable en el análisis antidopaje.
Mecanismos generales de los EAA aplicables a la metoxidienona
Los esteroides anabólicos son derivados sintéticos de la testosterona caracterizados por su capacidad de provocar retención de nitrógeno y un metabolismo proteico positivo, lo que conduce a un aumento de la síntesis de proteínas y de la masa muscular. Estos mecanismos —que operan a través del receptor androgénico— son compartidos por la clase más amplia a la que pertenece la metoxidienona.
El estrés oxidativo, la apoptosis y la alteración de la síntesis de proteínas son mecanismos comunes implicados en los efectos relacionados con los EAA en todo el organismo. Las complicaciones celulares derivadas de los EAA surgen cuando la activación de proteínas de señalización como mTOR y Akt provoca alteraciones en las vías de síntesis de proteínas, la dinámica del ciclo celular, el estrés oxidativo y la apoptosis, contribuyendo al daño a nivel celular.
4. Evidencia científica por área de aplicación
4.1 Efectos anabólicos / de desarrollo muscular
El potencial anabólico de la metoxidienona se basa casi por completo en datos preclínicos (animales). Desarrollada originalmente en la década de 1960, la metoxidienona fue investigada por sus posibles efectos anabólicos, con estudios animales tempranos que sugerían propiedades significativas de desarrollo muscular y una relación de actividad anabólico:androgénico favorable.
Varios efectos secundarios están vinculados al abuso de EAA. Se sabe poco sobre los efectos farmacológicos y el metabolismo de los esteroides no aprobados debido a la ausencia de estudios clínicos. No existen ensayos clínicos controlados en humanos, revisados por pares, que evalúen específicamente la eficacia anabólica, la dosificación o la seguridad de la metoxidienona. Todas las relaciones preclínicas se derivan de ensayos miotróficos en animales que comparan el aumento de peso del tejido muscular con el aumento de peso de la próstata —una metodología estándar pero indirecta, no validada frente a resultados en humanos.
Solidez de la evidencia: Solo datos preliminares en animales/preclínicos. No existe evidencia de ensayos clínicos en humanos para los efectos de desarrollo muscular.
4.2 Mejora del rendimiento deportivo
La metoxidienona se utiliza para la pérdida de peso, para mejorar el rendimiento deportivo, para reducir problemas sexuales y para muchos otros usos, pero no existe buena evidencia científica que respalde su uso. Su presencia en suplementos deportivos se debe al agonismo teórico del receptor androgénico que comparte con otros EAA, no a resultados demostrados en el rendimiento humano.
Solidez de la evidencia: Sin evidencia en humanos. Las afirmaciones sobre la mejora del rendimiento deportivo no están respaldadas por ensayos controlados publicados.
4.3 Composición corporal (pérdida de peso)
La metoxidienona aparece en suplementos comercializados en parte para la reducción de la grasa corporal. Los esteroides anabólicos, como clase, pueden alterar la composición corporal mediante efectos sobre el metabolismo mediados por el receptor androgénico, pero no se han publicado en la literatura revisada por pares estudios que investiguen específicamente los efectos de la metoxidienona sobre la adiposidad o la composición corporal en humanos. Se sabe poco sobre los efectos farmacológicos y el metabolismo de los esteroides no aprobados debido a la ausencia de estudios clínicos.
Solidez de la evidencia: Ausente. No existen datos en humanos.
4.4 Efectos hormonales y reproductivos
En virtud de sus propiedades progestágenas y androgénicas, se espera que la metoxidienona interactúe con el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG). El eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG) es uno de los sistemas corporales que se ve principalmente influenciado por las hormonas esteroideas. Las fluctuaciones del entorno hormonal producen alteraciones de la función reproductiva, que se manifiestan a través de cambios en las neuronas hipotalámicas que expresan la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH).
Las dosis suprafisiológicas de EAA regulan a la baja la producción de testosterona, y la administración externa de andrógenos suprime el eje hipotálamo-hipófisis. Evidencia reciente sugiere que el uso de esteroides anabólicos puede ser la causa más común de hipogonadismo en hombres en edad reproductiva.
Solidez de la evidencia: No hay evidencia específica en humanos para la metoxidienona; se infiere de la farmacología de la clase de EAA a nivel general y de informes de eventos adversos que involucran a los esteroides de diseño como grupo.
5. Sistemas corporales y áreas de salud
5.1 Sistema musculoesquelético
El principal objetivo atribuido a la metoxidienona es el músculo esquelético, donde la activación del receptor androgénico promueve efectos miotróficos: retención de nitrógeno, mayor síntesis de proteínas y, en última instancia, un aumento del área de sección transversal de la fibra muscular. Estos mecanismos están documentados para la clase más amplia de EAA. Los esteroides anabólicos se caracterizan por su capacidad de provocar retención de nitrógeno y un metabolismo proteico positivo, lo que conduce a un aumento de la síntesis de proteínas y de la masa muscular. No hay datos específicos en humanos sobre la metoxidienona que confirmen clínicamente estos efectos.
5.2 Sistema endocrino y reproductivo
Los EAA tienen efectos secundarios que involucran a todos los órganos, tejidos y funciones corporales, especialmente toxicidad a largo plazo que afecta al sistema cardiovascular y al sistema reproductivo, y su abuso se considera un problema de salud pública.
El mal uso de los EAA provoca una infertilidad grave, observándose azoospermia en muchos usuarios. La recuperación de la espermatogénesis puede tardar de 18 a 36 meses, un período durante el cual los niveles de testosterona suelen ser muy bajos. Se han informado con frecuencia hipogonadismo persistente, atrofia testicular y espermatogénesis deteriorada, y no siempre se logra la recuperación completa de la función reproductiva. Los hallazgos histopatológicos y experimentales sugieren que las alteraciones gonadales estructurales y los cambios epigenéticos pueden contribuir a un deterioro prolongado de la fertilidad.
5.3 Sistema hepático
La hepatotoxicidad es una de las principales preocupaciones respecto al tratamiento y al abuso de EAA. Se ha demostrado con mayor frecuencia que la testosterona y sus derivados inducen una forma específica de colestasis, peliosis hepática y tumores hepáticos benignos y malignos.
La hepatotoxicidad puede ser grave, con manifestaciones reportadas que incluyen colestasis intrahepática y peliosis hepática, esta última de las cuales puede provocar, en casos raros, un hematoma subcapsular o una ruptura hepática espontánea. Estos riesgos se atribuyen a la clase de EAA en general y, dado que la metoxidienona carece de 17α-alquilación, el mecanismo clásico de hepatotoxicidad inducida por 17α-alquilación podría aplicarse de manera diferente, aunque su metabolismo oral en humanos sigue sin estudiarse.
5.4 Sistema cardiovascular
La exposición crónica a EAA a dosis suprafisiológicas se asocia con consecuencias cardiovasculares graves, que van desde la hipertensión y los trastornos lipídicos hasta la cardiomiopatía, la aterosclerosis y la muerte cardíaca súbita.
La administración a largo plazo de dosis altas de EAA puede provocar consecuencias graves como hipogonadismo, deterioro cardíaco, neurodegeneración, enfermedad arterial coronaria y muerte cardíaca súbita. Los efectos secundarios a largo plazo más reportados afectan al sistema cardiovascular, como la cardiomiopatía y la enfermedad aterosclerótica. No se han publicado estudios cardiovasculares específicos de la metoxidienona en humanos.
5.5 Sistema renal
El uso suprafisiológico y prolongado de EAA afecta a todos los órganos, provocando trastornos cardiovasculares, neurológicos, endocrinos, gastrointestinales, renales y hematológicos. El consumo de esteroides de diseño, incluido el metoxigonadieno, se ha relacionado con daño hepático como hepatotoxicidad grave, colestasis y carcinoma, así como con otros efectos adversos, incluida la insuficiencia renal aguda.
5.6 Efectos neuropsiquiátricos
Los efectos secundarios de la metoxidienona incluyen infertilidad, cambios de comportamiento, pérdida de cabello y desarrollo mamario (en hombres). Varios estudios experimentales se han centrado en los mecanismos implicados en los efectos neuropsiquiátricos de los EAA. Estos incluyen alteraciones del estado de ánimo, agresividad y posibles fenómenos de dependencia —efectos reportados para la clase de EAA en general y que se infiere que se aplican a la metoxidienona dado su mecanismo de acción.
6. Dosificación: formas y cantidades reportadas
Formas de dosificación disponibles
La metoxidienona circula principalmente en forma de cápsulas y comprimidos orales en el mercado de suplementos deportivos, aunque proveedores de productos químicos venden el polvo bruto para fines de investigación. Los usos identificados en el comercio de productos químicos son únicamente para investigación y desarrollo, no para uso medicinal, doméstico ni de otro tipo.
Dosis
La dosis adecuada de metoxidienona depende de varios factores, como la edad del usuario, su estado de salud y otras condiciones. En este momento no existe suficiente información científica para determinar un rango de dosis adecuado para la metoxidienona.
No se han realizado ensayos clínicos controlados que hayan establecido rangos de dosificación seguros o eficaces para la metoxidienona en humanos. La caracterización anabólico:androgénico se llevó a cabo utilizando preparaciones inyectadas en modelos animales, y no se han publicado en la literatura revisada por pares estudios farmacocinéticos de dosis-respuesta en humanos.
7. Estado legal y regulatorio
Estados Unidos
En los EE. UU., es ilegal incluir esteroides anabólicos en productos de suplementos. Estos fármacos se consideran actualmente sustancias controladas en los Estados Unidos (listas 2 y 3), y muchos EAA han sido retirados del mercado estadounidense. La Ley de Control de Esteroides Anabólicos de Diseño de 2014 (Ley Pública n.º 113-260) amplió aún más el marco de clasificación para cubrir específicamente los esteroides de diseño no enumerados en la Ley original de Control de Esteroides Anabólicos.
A pesar de los esfuerzos regulatorios recientes que han prohibido compuestos específicos, muchos esteroides anabólico-androgénicos siguen estando disponibles en suplementos dietéticos de venta libre que se venden legalmente en los Estados Unidos, situación que las agencias regulatorias continúan abordando. La FDA ha tenido dificultades para seguir el ritmo de las tácticas de la industria de suplementos, que lanza un derivado de EAA estructuralmente ligeramente modificado pero eficaz tras otro.
Agencia Mundial Antidopaje (AMA)
La metoxidienona y sustancias químicas relacionadas están prohibidas por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA, por sus siglas en inglés, WADA). Todos los agentes anabólicos, incluidos los esteroides anabólico-androgénicos, están prohibidos de forma permanente debido a sus efectos sobre el crecimiento muscular y la fuerza. Esto también abarca a todas las prohormonas, incluso si los fármacos no figuran específicamente en la lista de sustancias prohibidas.
Las sustancias prohibidas por la WADA se dividen en categorías que incluyen, entre otras, los agentes anabólicos S1. El metoxigonadieno/metoxidienona se encuadra dentro de la categoría S1 de agentes anabólicos en la Lista de Sustancias Prohibidas de la WADA.
8. Consideraciones de seguridad y efectos adversos conocidos
Perfil general de seguridad
Cuando se toma por vía oral, la metoxidienona es posiblemente insegura para la mayoría de las personas. Los efectos secundarios incluyen infertilidad, cambios de comportamiento, pérdida de cabello y desarrollo mamario (en hombres). La metoxidienona también puede provocar daño hepático y enfermedades cardíacas.
Efectos adversos a nivel de clase documentados para esteroides de diseño, incluido el metoxigonadieno
La revisión sistemática de 2015 publicada en Andrology por Rahnema et al. identificó los siguientes efectos adversos atribuidos a la clase de esteroides de diseño vendidos en suplementos —incluido específicamente el metoxigonadieno— basándose en los informes de casos y los datos farmacológicos disponibles:
- Se han reportado efectos secundarios graves, entre ellos hepatotoxicidad, colestasis, insuficiencia renal, hipogonadismo, ginecomastia e infertilidad, como consecuencia del uso de estos productos.
- Aunque algunos de estos efectos secundarios pueden ser reversibles, un uso más agresivo puede provocar daño más permanente en órganos diana.
- Evidencia reciente sugiere que el uso de esteroides anabólicos puede ser la causa más común de hipogonadismo en hombres en edad reproductiva.
Hepatotoxicidad
La hepatotoxicidad puede ser grave, con manifestaciones reportadas que incluyen colestasis intrahepática y peliosis hepática, esta última de las cuales puede provocar, en casos raros, un hematoma subcapsular o una ruptura hepática espontánea. En el caso específico de la metoxidienona, la ausencia de 17α-alquilación podría, en teoría, reducir (aunque no eliminar) el riesgo hepático, ya que la hepatotoxicidad asociada a los EAA es un fenómeno de múltiples vías no exclusivamente vinculado al estado de alquilación. Su mecanismo hepatotóxico preciso en humanos sigue sin describirse en la literatura clínica.
Riesgos cardiovasculares
El abuso de EAA se ha asociado de forma recurrente con un mayor riesgo de trombosis y es perjudicial para la salud cardiovascular; sin embargo, la asociación se ha basado principalmente en informes de casos. La suplementación con testosterona o compuestos relacionados puede causar efectos adversos graves, incluidas alteraciones del perfil lipídico sanguíneo, hipertensión y afecciones cardiovasculares.
Daños reproductivos y endocrinos
La actividad progestágena de fármacos como la metoxidienona sirve para aumentar su actividad antigonadotrópica. Esto se traduce en una mayor potencia y eficacia como agentes antiespermatogénicos, aumentando la potencia para producir azoospermia e infertilidad masculina reversible.
Se han informado con frecuencia hipogonadismo persistente, atrofia testicular y espermatogénesis deteriorada, y no siempre se logra la recuperación completa de la función reproductiva. Los hallazgos histopatológicos y experimentales sugieren que las alteraciones gonadales estructurales y los cambios epigenéticos pueden contribuir a un deterioro prolongado de la fertilidad.
Toxicidad multisistémica
La toxicidad de los esteroides anabólico-androgénicos representa un trastorno endocrino-metabólico difuso más que una patología aislada de un órgano específico. La interacción recurrente entre el estrés oxidativo, la activación inflamatoria y la señalización celular alterada proporciona un marco mecanístico unificador que vincula las disfunciones renales, musculoesqueléticas, cutáneas, inmunológicas, respiratorias, gastrointestinales y reproductivas con las ya descritas en los tejidos cardiovascular, hepático y gonadal.
Detección en pruebas antidopaje
Se observó que la metoxidienona se degrada lentamente por desmetilación del sustituyente metoxi en soluciones líquidas. Aunque no se identificaron intermediarios específicos del compuesto que permitieran diferenciarlo de otros esteroides 18-metilados, el metabolito 18-metil-19-nortestosterona resultó ser un marcador adecuado para su detección fiable en el análisis antidopaje. Esto indica que la metoxidienona puede detectarse en el análisis de orina antidopaje a través de sus productos de degradación metabólica.
Riesgo de contaminación
Los productos del mercado negro aumentan aún más el riesgo de infección por hepatitis B, hepatitis C y VIH debido a contaminación, exposición a metales pesados, sustitución con formulaciones veterinarias, dosificación inexacta y prácticas de inyección no estériles. El elevado número de hallazgos de esteroides de diseño en suplementos dietéticos y la detección de nuevos compuestos, combinados con vacíos legales para su distribución en muchos países, demuestran que se necesitan regulaciones más estrictas y mejores políticas de información.
9. Estado de la evidencia: evaluación resumida
El conjunto de la evidencia disponible revisada por pares sobre la metoxidienona puede resumirse de la siguiente manera:
- Evidencia animal/preclínica: Actividad anabólica establecida mediante ensayos tempranos en animales (década de 1960) que muestran una relación anabólico:androgénico de aproximadamente 54:27 con respecto al propionato de testosterona y de 90:625 con respecto a la nandrolona, por vía inyectable.
- Evidencia clínica en humanos: Ausente. No se han realizado ensayos clínicos controlados en humanos sobre la eficacia, la dosificación, la farmacocinética o la seguridad de la metoxidienona.
- Biodisponibilidad oral: Desconocida y no estudiada. Su estructura no 17α-alquilada plantea dudas significativas sobre su actividad oral.
- Seguridad: Se sabe poco sobre los efectos farmacológicos y el metabolismo de los esteroides no aprobados debido a la ausencia de estudios clínicos. Los riesgos conocidos se infieren de la clase de EAA y de los informes de eventos adversos relacionados con productos de esteroides de diseño que incluían metoxigonadieno.
- Regulatorio: Clasificada como sustancia controlada y/o sustancia prohibida según la legislación estadounidense y las normas de la WADA.
Referencias
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